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국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)에 따르면 췌장암 환자의 5년 상대생존율은10.8%신뢰할 수 있는 출처, 생존율이 낮은 암 중 하나입니다 .
이러한 낮은 생존율의 주된 이유는 췌장암이면역 요법신뢰할 수 있는 출처.
일부 연구에서는 장내 세균의 다양성이 췌장암의 생존율과 상관관계가 있다고 제안합니다. 예를 들어, 하나공부하다신뢰할 수 있는 출처췌장암의 장기 생존자로부터 분변 미생물총 이식(FMT) 이 생쥐의 종양 크기를 감소시킨다는 것을 발견했습니다 . 그러나 단기 생존자의 FMT는 다른 마우스에서 종양 크기를 증가시켰습니다.
미생물군집이 췌장 종양 크기에 어떻게 영향을 미치는지 이해하면 췌장암에 대한 새로운 치료법을 개발할 수 있습니다.
최근 연구에서 캐나다 토론토 대학의 연구원들이 이끄는 팀은 장내 세균이 췌장암에 미치는 영향을 조사했습니다.
그들은 락토바실러스( Lactobacillus )라고 불리는 장내 세균이 대식세포(macrophage)라고 불리는 면역 세포와 상호작용한다는 것을 발견했습니다. 대식세포는 종양 성장에 중요한 역할을 하며 이들의 존재는 종양 성장으로 이어질 수 있는 일련의 효과를 유발할 수 있습니다.
"대부분의 연구는 미생물군집과 암 결과 사이의 긍정적인 상관관계에 초점을 맞추고 있습니다."라고 토론토 대학 의 면역학 교수이자 연구의 주저자인 트레이시 맥가하( Tracy McGaha )는 말합니다. "이 연구는 마이크로바이옴과 암의 음의 상관관계에 초점을 맞추었으며 일부 조건에서는 마이크로바이옴의 구성 요소가 부정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다."
연구는 면역 에 나타납니다 .
면역억제
이전의연구신뢰할 수 있는 출처아미노산 트립토판이 인돌로 알려진 화합물로 대사된다는 것을 보여줍니다. 그런 다음 인돌 은 T 세포, 수지상 세포 및 대식세포를 포함한 면역 세포 를 조절 하는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 활성화 합니다.
특히 대식세포의 AhR 활성화는 면역억제,화학 요법신뢰할 수 있는 출처, 그리고 증가종양 성장신뢰할 수 있는 출처.
이러한 발견을 바탕으로 연구자들은 장내 세균이 종양 관련 대식세포에서 AhR 활성을 유도하여 췌장 종양에서 종양 성장을 유도하는지 여부를 조사했습니다.
McGaha 박사는 Medical News Today 에 "우리는 대식세포 기능에 영향을 미치는 췌장 종양 미세 환경의 요인을 확인/조사하는 데 관심이 있었습니다."라고 말했습니다 .
“대식세포는 종종 췌장암의 두드러진 특징이며, 대식세포의 존재는 일반적으로 생존 및 치료 반응과 부정적인 상관관계가 있습니다. 우리는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)가 대식세포 표현형 과 억제 기능 에 중요한 요소이기 때문에 특히 관심을 갖고 있다 ”고 덧붙였다.
연구자들은 먼저 약리학적 AhR 억제제로 췌장암 마우스 모델을 치료했습니다. 치료 14일째에 마우스는 치료를 받지 않은 한배 새끼에 비해 종양 무게가 50% 감소했습니다.
추가 분석은 약물이 대식세포에서 AhR을 표적으로 하는 것으로 나타났습니다.
AhR이 있는 것처럼연결신뢰할 수 있는 출처연구자 들은 시험관 내와 생체 내에서 CRISPR 유전자 편집 기술 을 사용하여 AhR 결실의 영향을 추가로 테스트했습니다 .
AhR의 CRISPR 결실은 시험관 내에서 종양 성장을 감소시키는 징후를 나타내었지만 생체 내에서는 효과를 나타내지 않았습니다.
유산균
그런 다음 연구자들은 AhR 활동을 유도할 수 있는 대체 메커니즘을 찾았습니다.
이전의연구신뢰할 수 있는 출처Lactobacillus 속의 박테리아가 트립토판 대사에서 인돌을 생산 한다고 제안했습니다 . 이 박테리아는 또한 다음 중 AhR 활성의 중요한 동인입니다.골수 세포신뢰할 수 있는 출처염증성 질환에서. 골수 세포는 골수에서 유래한 면역 세포입니다.
연구자들은 항생제 암피실린을 통해 유산균 을 제거 하면 종양 크기가 감소할 것이라는 가설을 세웠습니다 . 그들의 이론을 테스트하기 위해 그들은 췌장암 마우스 모델을 암피실린으로 치료하고 반응을 모니터링했습니다.
그들은 암피실린으로 처리된 쥐가 종양 무게를 줄이고 AhR 반응 유전자의 발현을 감소시켰음을 발견했습니다. 그들은 이것이 암피실린 치료가 종양 관련 대식세포 전사 활성을 감소시킨다는 것을 나타내었다고 썼습니다.
추가 테스트에서 암피실린으로 치료하면 특정 박테리아의 분변 미생물 다양성이 증가하고 락토바실러스 수준이 감소하는 것으로 나타났습니다 . 유산균 이 대조군 미생물군집의 10%를 차지한 반면 , 박테리아 수준은 항생제 치료를 받은 사람들에서 3.7%로 떨어졌습니다.
그런 다음 연구자들은 식단에서 트립토판을 제거하는 것이 쥐의 종양 성장에 영향을 미치는지 알아보기 위한 실험을 수행했습니다. 10일 후, 트립토판이 없는 식단을 먹인 쥐의 종양은 일반 식단을 먹인 쥐보다 2배 더 작았습니다.
연구자들은 인간에서 이러한 결과를 재현할 수 있는지 확인하기 위해 인간 실험의 데이터와 함께 인간 췌장암 조직 샘플을 평가했습니다.
McGaha 박사는 " 인간 데이터 세트를 조사했을 때 AHR 발현이 감소된 전체 생존 기간과 상관관계가 있고 AHR 발현이 인간 췌장 종양 대식세포에서 풍부하다는 것을 발견했습니다."라고 말했습니다. "마지막으로 외과적 절제술 후 생존율이 감소한 환자의 종양 미생물군집을 조사했을 때 인돌을 생산할 수 있는 박테리아 분류군이 풍부함을 발견했습니다."
McGaha 박사는 이러한 발견이 다른 암에도 관련이 있는지 묻는 질문에 다음과 같이 말했습니다. “AhR은 많은 암 유형에서 면역 억제의 동인일 수 있습니다. 그것은 교모세포종 과 두경부암 의 부정적인 요인으로 보고되었습니다 . AhR은 다양한 리간드와 상호작용할 수 있기 때문에 다중 신호가 AhR에 영향을 주어 면역 억제와 종양 성장을 촉진할 가능성이 있습니다."
연구자들은 AhR 기능을 억제하면 쥐의 췌장 종양 성장이 감소하고 이것은 AhR 억제제, 트립토판이 없는 식단 또는 암피실린 과정을 통해 약리학적으로 달성될 수 있다고 결론지었습니다.
연구 제한 사항
연구자들은 그들의 연구가 제한이 없는 것은 아니라는 점에 주목합니다. 그들은 왜 미생물군집이 연구에서 AhR을 활성화하는 데 그렇게 지배적인 역할을 하는지, 왜 트립토판 기반 경로가 AhR 기능을 조절하는 데 비교적 작은 역할을 하는지 알지 못한다고 강조합니다.
McGaha 박사는 추가 제한 사항이 다음과 같다고 덧붙였습니다. "일부 박테리아는 췌장암의 결과와 긍정적으로 관련되어 있으므로 미생물군집을 조작하려는 방법을 염두에 두어야 하며 박테리아가 췌장암에서 AhR 활성화의 유일한 메커니즘이 아닐 가능성이 높습니다. "
"우리 모델에서 그 효과가 미생물군집에 의존한다는 것을 결론적으로 보여주었지만 인간 질병은 복잡하며 트립토판 소비의 내인성 경로가 인간 질병에서 AhR 활성에 기여할 가능성이 있습니다."라고 그는 말했습니다.
연구자들은 또한 논문에서 인간과 생쥐는 AhR 리간드 결합 친화력이 다르기 때문에 생쥐의 결과가 사람에게 전달되지 않을 수 있다고 언급했습니다.
인간 실험 진행 중
그럼에도 불구하고 연구자들은 현재 PASS-01 이라는 임상 시험에서 임상 과학자와 협력하고 있습니다. 이 시험은 락토바실러스 수치가 치료 반응, 환자 생존 및 종양 환경과 어떻게 관련되는지 알아보기 위해 화학요법 전후에 췌장암 환자의 대변 샘플을 평가하는 것을 포함 합니다.
연구자들은 또한 면역 세포가 약물 마이크로바이옴과 상호 작용하여 궁극적으로 FMT와 같은 치료법을 수정하는 방법을 이해하기 위한 연구를 계속하기를 희망합니다.
McGaha 박사는 "미생물 대사 산물에 대한 면역 반응의 정확한 표적화를 통해 미생물군유전체를 조작할 필요성을 우회하는 것이 가능할 수 있습니다."라고 말합니다. "그것은 우리가 탐구하고 싶은 멋진 새로운 방향입니다."
"이것은 우수한 그룹의 매혹적인 연구입니다." 라고 피츠버그 대학의 조교수 인 Dr. Diwakar Davar 가 MNT 에 말했습니다 . 연구에 참여하지 않은 Davar 박사는 다음과 같이 덧붙였습니다. “핵심적으로 췌장암에서 중요한 몇 가지 핵심 문제에 대한 답을 찾으려는 시도입니다.”
“장내 세균이 흑색종 및 기타 암에서 체크포인트 억제제의 효과를 매개한다는 것은 잘 알려져 있지만, 이들이 다른 종양 및 기타 종류의 약물에 어떻게 작용하는지는 덜 분명합니다. 이 연구는 AhR 경로와 결과적으로 [췌장암 마우스 모델에서 종양 관련 대식세포]를 조절하는 장내 세균의 역할에 대한 우아한 기계론적 통찰력을 제공합니다."
– 다바 박사
"저자들은 [데이터의The Cancer Genome Atlas(TGCA)신뢰할 수 있는 출처] 인간 환자에서 이 가설을 테스트하기 위해 AhR 발현과 T 세포 및 대식세포 밀도를 평가합니다. TCGA 데이터는 낮은 AhR 발현이 개선된 [전체 생존]과 유리하게 연관되어 있고 AHR 서명이 T 세포 및 대식세포 밀도와 음의 상관관계가 있음을 시사했지만, 식이 중재를 통해 AhR 기능을 직접 조절하는 것이 췌장암 결과에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 불분명합니다." Davar 박사는 결론을 내렸습니다.
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