그 연결고리가 **신경성 신경염증(neurogenic neuroinflammation)**이라는 주장입니다.
한 줄로
둘 다 주 엔진은
뇌·척수의 중추감작입니다.
다만
C섬유가 말초로 거꾸로 신호를 보내 substance P, CGRP 같은 신경펩티드를 뿌리면,
붓기·피부 발적·이질통이 생깁니다.
이 말초 반응이
FM에서는 약하고 들쭉날쭉하고,
CRPS에서는 초기 수개월에 뚜렷합니다.
C섬유가 척수로 통증을 올리면서, 동시에 말초로 신경펩티드를 뿜어 혈관과 면역세포를 깨우는 회로를 한 장에 그린 것입니다.
왼쪽: 중추로 가는 길 붉은 선이 C섬유입니다. 말초에서 시작해 후근신경절(dorsal root ganglion)을 지나 척수 뒤뿔 바깥층으로 들어갑니다. 여기서 2차 신경세포와 만납니다.
뇌에서 아래로 내려오는 화살표가 cortical influences입니다. 뇌와 뇌간이 이 척수 시냅스를 조절한다는 뜻입니다. 섬
유근육통과 CRPS에서는 이 하행 조절이 약해져, 같은 자극도 더 크게 통증으로 전달됩니다. 그림의 작은 붉은 점은 이 접점에서 신경전달물질·신경펩티드가 나온다는 표시입니다. 왼쪽에서 오른쪽으로 가는 괄호와 화살표는, 이 회로가 말초 분비와 분리된 게 아니라는 연결입니다.
오른쪽 위: 혈관
C섬유 말단이 substance P, CGRP 같은 신경펩티드(주황 점)를 방출합니다.
위 화살표는 혈관확장(vasodilation)입니다. 주로 CGRP가 세동맥 평활근과 내피세포에 작용합니다.
옆 화살표는 부종(oedema)입니다. substance P와 neurokinin A가 혈관 투과성을 높여 혈장이 조직으로 새는 현상입니다.
피부의 발적, 홍조, 붓기가 여기서 나옵니다. CRPS에서 더 뚜렷하고, 섬유근육통에서는 피부묘기증과 부종감으로 나타납니다. 오른쪽 아래: 면역세포 같은 신경펩티드가 주변 세포를 자극합니다.
각질세포(keratinocyte): 표피의 주세포. endothelin-1 등을 내 통각섬유를 더 예민하게 할 수 있습니다.
비만세포(mast cell): 감각신경과 혈관 옆에 붙어 있습니다. 터지면 히스타민이 나오고, 이게 다시 이웃 통각 말단을 감작시킵니다.
같은 C섬유가 글루타메이트, substance P, CGRP, BDNF, fractalkine, ATP를 분비합니다.
미세아교세포와 성상교세포가 이를 받아 TLR4 등이 올라가고, 중추 신경염증이 감작을 유지합니다.
즉 말초 펩티드 염증과 척수 교세포 염증이 한 회로입니다.
뇌 쪽에서는
하행 억제가 약해집니다.
FM에서 오피오이드 경로는 비교적 정상이고,
세로토닌–노르아드레날린 억제가 떨어진다는 근거를 인용합니다.
뇌척수액·후측 섬엽의 글루타메이트가 높고,
프레가발린·메만틴이 섬엽 글루타메이트와 통증을 함께 낮춘다는 점도 중추 우세를 뒷받침합니다.
임상에서 보이는 모습
FM에서 이 기전과 연결하는 소견은
피부묘기증(dermatographia),
그물모양 피부 변색(livedo, 일부 연구에서 최대 64%),
말초 부종감(한 연구에서 73%),
피부 이상감각,
이질통입니다.
기계 자극이나 캡사이신으로 유발한 홍조가 대조군보다 크고, 홍조 정도와 이질통이 같이 갑니다.
서파수면 박탈, 피로, 통각 역치 저하와도 연관됩니다.
피부 비만세포 증가, 표피 신경섬유 밀도 감소, C통각수용기 과흥분 같은 소섬유 소견도 인용합니다.
뇌척수액 substance P, 신경성장인자 상승도 언급됩니다.
CRPS는
같은 현상이 더 국소적이고 강합니다.
부종, 혈관운동 변화, 뼈·모발·손톱·피부 영양 변화, 심한 이질통이 특징이고,
염증 양상은 특히 첫 6개월에 뚜렷합니다.
단백 유출은 환측에 한정됩니다. 초
기에는 골재형성 표지인 osteoprotegerin도 올라갑니다.
다만 이질통이 환부 밖으로, 심지어 반신으로 퍼지는 경우가 있어 순수 국소 병이 아니라고 봅니다.
치료적 함의
저자의 결론은 균형적입니다.
신경성 염증 성분은 부종, 이상감각, 국소 통증의 표적이 될 수 있습니다.
그러나
증상 전체를 움직이는 것은 중추 구동 회로이므로,
말초만 막아서는 근본 효과가 제한적이라고 봅니다.
2015년 시점의 리뷰라 특정 약의 우열을 확정하지는 않습니다.
부종 — Chiu et al. (2012). C섬유에서 나온 substance P와 neurokinin A가 혈관 투과성을 높입니다. 혈장이 조직으로 새어 붓습니다. 섬유근육통의 말초 부종감, CRPS의 뚜렷한 국소 부종이 이 칸에 해당합니다.
혈관운동 변화, 피부묘기증, 그물모양 변색, 피부색·온도 변화 — Chiu 2012, Birklein & Schmelz 2008. 확장은 주로 CGRP입니다. 수축은 교감·염증 쪽 인자로 설명합니다. 각주는 확장 근거를 Chiu, 수축 근거를 Birklein & Schmelz에 둡니다. 그래서 같은 환자에서 붉어짐과 창백·냉감이 번갈아 나타날 수 있습니다. 섬유근육통의 피부묘기증과 livedo, CRPS의 환부 색·온도 변화가 여기 들어갑니다.
이질통 — Birklein & Schmelz 2008, Herbert & Holzer 2002. 신경펩티드와 그에 따라 나온 히스타민·TNF 등이 통각수용기를 감작시킵니다. 역치가 내려가 가벼운 접촉·움직임이 통증이 됩니다. 표는 말초 감작으로 적었지만, 본문에서는 척수 중추감작이 이질통의 더 큰 축이라고 봅니다.
피부 이상감각, 저림, 바늘로 찌르는 느낌 — Üçeyler et al. (2007). 기전 칸이 분비 효과가 아니라 C섬유의 구조적 변화입니다. 소섬유 병리, 즉 표피 신경섬유 밀도 감소와 연결한 줄입니다. 펩티드가 일시적으로 나오는 현상과 달리, 신경 자체 병변을 시사합니다. 이 논문은 섬유근육통의 소섬유 이상을 다룬 초기 근거입니다.
모발 또는 손톱 성장 증가, CRPS만 — Birklein & Schmelz 2008. 국소 신경펩티드, 특히 CGRP가 높으면 땀샘 활성화와 모발 성장이 촉진됩니다. CRPS 환부의 털이 굵어지거나 손톱이 빨리 자라는 소견을 이 기전에 붙입니다.
스트레스 체계 활성화 — 교육, 운동, 심리 전략. 핵심 관리로 적혀 있고 별표가 없습니다. 통증 교육을 통해 위협 평가를 낮추고, 운동과 심리 개입으로 뇌·뇌간의 하행 조절을 되돌리자는 뜻입니다. 신경펩티드를 직접 막는 치료가 아닙니다.
교감신경 활성화 — α-아드레날린 차단제. 국소 염증에서 올라간 α-수용체 입력을 줄이자는 제안입니다. 예전 CRPS의 교감 차단 개념의 잔여입니다. 별표가 붙어 있고, 본문도 교감 기여를 과거보다 낮게 봅니다.
뇌 통각 경로 — 가바펜티노이드, 메만틴. 프레가발린·가바펜틴은 칼슘 채널을 통해 신경펩티드·글루타메이트 방출을 줄이고, 메만틴은 NMDA 길항으로 글루타메이트 신호를 낮춥니다. 본문은 섬유근육통에서 이 약들이 섬엽 글루타메이트와 통증을 함께 낮춘 연구를 인용합니다. 그래도 표는 근거가 약하다고 표시합니다.
척수 하행 통증 조절 — 세로토닌–노르아드레날린 재흡수 억제제. 둘록세틴, 밀나시프란류입니다. 섬유근육통에서 약해진 5-HT–노르아드레날린 하행 억제를 보강해 척수 뒤뿔 감작을 낮추자는 줄입니다. 오피오이드 경로가 아니라 이 경로를 고른 점이 본문과 맞습니다.
중추 염증 — 저용량 날트렉손. 활성화된 미세아교세포를 낮추자는 제안입니다. 오피오이드 길항이 목적이 아니라 교세포 조절이 주석의 요지입니다. 근거는 약합니다.
말초 또는 중추 염증 — 글루코코르티코이드, 정맥 면역글로불린, 사이토카인 억제제. 신경펩티드 이후의 면역·사이토카인 단계를 누르자는 줄입니다. CRPS 초기 염증 창에서 스테로이드가 논의되는 위치입니다. 역시 별표입니다.
Seo 등이 2021년 PLOS One에 낸 서울대병원 연구입니다.
섬유근육통(FM)과 CRPS 환자의 뇌에서
교세포 활성,
즉 신경염증이 어디에 있는지를 [11C]-(R)-PK11195 PET로 직접 본 논문입니다.
FM은
일차 운동·감각 피질에서 결합이 높고,
CRPS는
시상·기저핵·섬엽 쪽에서 더 높습니다.
둘 다 건강한 뇌와 다르지만,
염증이 앉는 자리가 다릅니다.
무엇을 찍었나
[11C]-(R)-PK11195는 18 kDa 전좌단백(TSPO)에 붙는 PET 리간드입니다.
TSPO는 활성화된 미세아교세포와 성상교세포에서 올라갑니다.
결합이 높은 곳을 신경염증이 있는 부위로 해석합니다.
정량은 분포용적비(DVR)입니다.
소뇌를 참조 영역으로 잡아, 그곳 대비 각 부위의 결합을 계산했습니다.
60분 동적 PET/MRI입니다.
대상은 FM 12명(ACR 기준), CRPS 11명(부다페스트 기준, 이전 CRPS 연구의 재분석), 건강 대조 15명입니다.
고감도 CRP나 백혈구 증가가 있으면 제외해, 전신 염증이 있는 사람은 뺐습니다.
나이·성별·교육 연한은 세 군이 비슷했습니다.
다만 환자들은 항경련제, 항우울제, 오피오이드를 복용 중이었습니다.
FM과 건강인
FM에서 결합이 높았던 곳은 왼쪽 중심전회(일차 운동피질)와 중심후회(일차 체성감각피질), 오른쪽 중심후회, 왼쪽 상두정회·상전두회·쐐기앞소엽·내측 전두회입니다. 운동과 감각을 처리하는 피질과 그 주변입니다.
반대로 낮았던 곳은 연수, 왼쪽 상측두회, 왼쪽 편도입니다. 뇌 전체가 균일하게 염증이 있는 패턴이 아닙니다.
CRPS와 건강인
유병 기간을 보정하면 CRPS는 좌우 전두엽, 왼쪽 두정엽과 쐐기앞소엽, 미상핵, 피각에서 높았습니다. 관심영역 분석에서는 오른쪽 섬엽, 왼쪽 시상, 중심전·후회, 미상핵, 측좌핵, 피각, 담창구까지 올라갔습니다. 감각 피질뿐 아니라 시상과 기저핵, 정서·보상 회로가 같이 잡힙니다.
FM과 CRPS를 직접 비교
FM이 더 높은 곳은 왼쪽 중심전회와 중심후회입니다. CRPS가 더 높은 곳은 연수, 왼쪽 섬엽, 왼쪽 시상, 왼쪽 상측두회, 양측 피각, 양측 내측 안와회입니다. 관심영역에서도 CRPS의 시상, 피각, 미상핵, 담창구 결합이 FM보다 높았습니다.
앞서 본 Littlejohn 리뷰의 그림과 맞물립니다. 그 논문은 말초 C섬유 신경펩티드와 척수 교세포를 이야기했습니다. 이 PET는 그 회로의 뇌 쪽을 찍은 것입니다. FM은 감각·운동 피질, CRPS는 시상–기저핵–섬엽 쪽으로 무게가 다릅니다.
증상과의 관계, FM만
결합이 높을수록 정서적 통증(McGill 정서 항목)이 컸습니다. 왼쪽 내측 전두, 상두정, 편도입니다. 스트레스 점수(SRI)도 왼쪽 내측·상 전두와 편도 결합과 양의 상관이었습니다. 편도 결합은 PTSD 점수와도 연관됐습니다(r = 0.695). 편도 결합은 건강인보다 평균적으로 낮았지만, FM 안에서는 스트레스·외상 점수가 높을수록 높았습니다.
읽는 법
각 칸 위 숫자는 MNI z좌표(mm)입니다. −80이 가장 아래(뇌간), +76이 가장 위(두정 피질)입니다. 영상은 방사선학적 관례라 화면 왼쪽이 뇌의 오른쪽인 경우가 많습니다.
오른쪽 색막대의 T_FM−HC는 FM에서 대조군 결합을 뺀 t값입니다.
빨강·노랑: FM이 더 높음. 교세포 TSPO 결합이 많다는 뜻입니다.
하늘색·파랑: FM이 더 낮음.
색이 없는 곳: 이 역치에서 차이 없음.
표시된 세 곳
연수(Medulla), z ≈ −44 ~ −40, 하늘색. FM에서 결합이 낮습니다. 논문의 p < 0.005, 관심영역 분석에서도 p = 0.001입니다. 하행 통증 조절이 지나가는 뇌간 아래쪽에서 신호가 줄었다는 소견입니다. 다만 뇌간은 부분용적 효과가 커서 해석에 주의가 필요합니다.
상측두회(Sup Temp Gyrus), z ≈ +8, 하늘색. 왼쪽 상측두회에서 FM 결합이 낮습니다(p < 0.005). 청각·언어 연합 피질 쪽입니다. 통증 기전의 중심 소견은 아닙니다.
중심전회·중심후회(Pre- & Post-central Gyrus), z ≈ +64 ~ +76, 빨강. 그림에서 가장 뚜렷한 증가입니다. 일차 운동피질과 일차 체성감각피질이며, 주로 왼쪽에서 p < 0.001, 오른쪽 중심후회도 p < 0.005입니다. 전신 통증·이질통을 처리하는 피질에 교세포 활성이 몰려 있다는 이 논문의 핵심 결과입니다.
읽는 법
칸 위 숫자는 MNI z좌표입니다. −80이 뇌간, +76이 두정 상부입니다. 색막대 T_CRPS−HC는 CRPS 결합에서 대조군 결합을 뺀 t값입니다. 빨강은 CRPS가 더 높고, 파랑은 더 낮습니다. 이 지도에는 파란 덩어리가 거의 없고 빨간 점만 보입니다. FM 지도와 달리 감소 부위가 두드러지지 않습니다.
표시된 곳
미상핵(Caudate), z ≈ +16. 측뇌실 앞가쪽의 기저핵입니다. 논문에서는 왼쪽 미상핵 p < 0.01이고, 관심영역 분석에서는 양측 미상핵과 미상핵 머리까지 높았습니다. 통증의 정서·동기 처리와 연결되는 부위입니다.
피각(Putamen), z ≈ +8. 렌즈핵 바깥쪽입니다. 복셀 지도에서는 오른쪽 피각 p < 0.01, 관심영역에서는 왼쪽 피각도 높았습니다. 감각-운동과 통증 조절에 관여합니다.
상전두회(Superior Frontal), z ≈ +20~+28. 전두엽 위쪽, 양쪽에 빨간 띠가 있습니다. 왼쪽은 p < 0.01, 오른쪽은 p < 0.005입니다. 주의와 하행 통증 조절에 관여하는 피질입니다.
중전두회(Middle Frontal), z ≈ +40. 전두엽 가쪽면입니다. 왼쪽 p < 0.01, 오른쪽 p < 0.005입니다.
내측 전두회(Medial Frontal), z ≈ +44. 정중선 안쪽 전두엽입니다. 왼쪽이 p < 0.001로 이 비교에서 가장 강한 피질 신호입니다. 정서적 통증과 자기 참조 처리에 관여합니다.
위쪽 절편(z +48~+56)의 작은 빨간 점은 논문이 함께 보고한 왼쪽 두정엽·쐐기앞소엽 증가에 해당합니다. 라벨은 붙어 있지 않습니다.
읽는 법
색막대는 T_CRPS−FM입니다. 건강인이 아니라 두 환자군끼리의 차이입니다.
빨강: CRPS가 FM보다 결합이 높음.
하늘색·파랑: FM이 CRPS보다 결합이 높음.
z좌표는 아래 −80에서 위 +76으로 올라갑니다.
빨강, CRPS가 더 높은 곳
연수(Medulla), z ≈ −44. 정중선 뇌간에 작은 빨간 점이 있습니다. FM은 건강인보다 연수 결합이 낮았으므로, 여기서의 빨강은 CRPS가 높다기보다 FM이 낮아서 생긴 차이에 가깝습니다. 논문 p < 0.01입니다.
피각(Putamen), z ≈ +4. 양쪽 기저핵에 빨간 점이 있습니다. 관심영역 분석에서도 양측 피각, 미상핵, 담창구가 CRPS에서 높았습니다(피각 p = 0.008, 0.046). 통증의 감각-운동·동기 처리 쪽입니다.
상측두회 또는 섬엽(Sup Temp Gyrus or Insula), z ≈ +8. 라벨이 둘을 같이 적은 이유는 이 높이에서 섬엽과 상측두회가 붙어 보이기 때문입니다. 본문은 왼쪽 섬엽과 왼쪽 상측두회를 따로 CRPS 우세 부위로 보고합니다. 시상도 같은 비교에서 CRPS가 높았으나 이 지도 라벨에는 없습니다.
z −32~−20의 양측 빨간 점은 논문이 함께 적은 내측 안와회 쪽에 해당합니다.
파랑, FM이 더 높은 곳
중심전회·중심후회, z ≈ +72~+76. 꼭대기 절편 양쪽에 하늘색이 있습니다. 일차 운동·체성감각 피질이며, 왼쪽 중심전회 p < 0.001, 중심후회 p < 0.005로 FM이 더 높습니다. FM 대 건강인 지도의 핵심 증가가, CRPS와 비교해도 남았다는 뜻입니다.
연수 옆 z −48~−40의 하늘색은 소뇌 가쪽이나 측두 하부 쪽의 산발 신호로, 라벨은 붙어 있지 않습니다.
공통으로 읽는 법
세로축은 신경염증으로 해석한 PK11195 DVR입니다. 소뇌 대비 결합이라 1 근처가 참조 영역과 비슷하다는 뜻이지, 절대 염증량 1은 아닙니다. 선은 단순 회귀이고, r은 피어슨 상관입니다. 별표는 보정하지 않은 p < 0.05입니다. 점이 12개 안팎이라 한두 명이 기울기를 당길 수 있습니다.
약어는 왼쪽 내측 전두회(LMF), 왼쪽 상두정소엽(LSP), 왼쪽 편도(LA), 왼쪽 상전두회(LSF)입니다.
편도 점이 가장 위에 있습니다. 결합 절대값이 전두·두정보다 높다는 뜻이지, 상관이 가장 강하다는 뜻은 아닙니다. 가장 가파른 상관은 상두정입니다.
B. 스트레스
가로축은 스트레스 반응 척도(SRI)입니다. 피로, 긴장, 좌절, 분노, 우울, 신체화, 공격성 39항목이고, 여기서는 약 20에서 150까지 퍼져 있습니다.
편도 r = 0.808, p = 0.001. 이 그림에서 가장 강합니다.
내측 전두 r = 0.699, p = 0.011
상전두 r = 0.641, p = 0.025
A와 달리 상두정 대신 상전두가 들어갔습니다. 스트레스는 전두–편도 축과 더 같이 움직입니다.
C. PTSD
가로축은 PTSD 점검표(PCL)이고, 세로축은 편도만 그렸습니다. r = 0.695, p = 0.012입니다. 점수는 대략 10에서 75입니다. 외상 관련 증상이 높은 환자에서 편도 TSPO 결합이 높습니다.
이 도표는 Seo 2021 PET 결과를 네 칸으로 압축한 것입니다. 기준은 건강인이고, 아래 칸만 FM과 CRPS를 직접 비교합니다. PK11195 결합을 신경염증으로 읽은 요약입니다.
위, 공통으로 증가한 곳
양쪽 중심후회, 왼쪽 중심전회, 왼쪽 내측 전두회, 왼쪽 상전두회, 왼쪽 상두정회, 왼쪽 쐐기앞소엽입니다. 감각·운동 피질과 전두·두정 연합 영역입니다. 두 질환 모두 건강인보다 이 피질대에서 TSPO 결합이 높았습니다. 전신 통증과 국소 통증이 같은 체성감각 피질을 건드린다는 공통점입니다.
왼쪽, FM에서 감소
연수, 왼쪽 상측두회, 왼쪽 편도입니다. FM은 증가만 있는 병이 아닙니다. 뇌간 아래와 측두·편도는 건강인보다 낮았습니다. 편도는 군 평균은 낮아도, 앞 산점도에서 보듯 환자 안에서는 스트레스·PTSD가 높을수록 결합이 높았습니다.
오른쪽, CRPS에서 더 늘어난 곳
오른쪽 섬엽, 왼쪽 시상, 양측 중전두·내측·상전두, 왼쪽 외측 안와전두, 왼쪽 하두정, 미상핵과 미상핵 머리, 양측 측좌핵, 양측 피각, 왼쪽 담창구, 오른쪽 연상회입니다. 피질 공통 부위에 더해 시상, 섬엽, 기저핵, 보상 회로가 CRPS에 붙습니다. 국소 통증의 감각 중계와 정서·동기 처리가 같이 잡힌 패턴입니다.
아래, 둘을 직접 비교
FM이 더 높은 곳은 왼쪽 중심전회와 중심후회뿐입니다. 감각·운동 피질 우세가 건강인 비교를 넘어 CRPS와 비교해도 남습니다.
CRPS가 더 높은 곳은 연수, 왼쪽 상측두회, 왼쪽 섬엽, 양측 시상, 양측 피각, 양측 내측 안와회, 양측 미상핵과 미상핵 머리, 오른쪽 담창구입니다. 연수와 상측두회는 FM이 건강인보다 낮았던 부위라, 차이 일부가 FM의 저하에서 옵니다. 시상·기저핵·섬엽은 CRPS 자체의 증가입니다.
한 줄로 보면, 공통은 감각·운동과 전두두정 피질이고, FM은 그 피질이 상대적으로 더 높으며 뇌간·편도는 평균적으로 낮고, CRPS는 시상–기저핵–섬엽이 더 높습니다. 표본이 작고 보정되지 않은 역치의 요약이라, 진단 지도로 쓰기에는 이릅니다.