Re: 오십견, 미스테리한 질환.. 인슐린 저항성, 만성염증이 주요 원인!!

[문형철]

Front Med (Lausanne). 2021; 8: 663703.

Published online 2021 May 11. doi: 10.3389/fmed.2021.663703

PMCID: PMC8144309

PMID: 34046418

A Comprehensive View of Frozen Shoulder: A Mystery Syndrome

Daniel de la Serna,1 Santiago Navarro-Ledesma,2,* Fany Alayón,1 Elena López,1 and Leo Pruimboom1,3

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Abstract

Frozen shoulder is a common epidemiological affliction. Data acquired from people who suffer from this type of damage in other joints such as the hip, wrist and ankle also exist; although these syndromes are less common. Treatment for frozen shoulder is primarily physical (physiotherapy, manual therapy), secondary medical (corticosteroid injections) and finally surgical but with limited success. The difficulty in treating this type of condition successfully lies in the lack of knowledge about the risk factors involved and the pathophysiology underlying this mysterious syndrome. This review gives an overview of the current scientific position of frozen shoulder in terms of evolutionary factors, etiology, the different mechanisms of action involved, current treatment options and other possible interventions based on recent discoveries of pathophysiological mechanisms. The overall objective is to clarify several unknown aspects of a syndrome that affects up to 5% of the world's population.

오십견은 흔한 역학 질환입니다. 엉덩이, 손목, 발목과 같은 다른 관절에서도 오십견이 발생할 수 있지만, 이러한 증후군은 흔하지는 않습니다. 오십견 치료는 주로 물리 치료(물리 치료, 도수 치료), 2차 의료 치료(코르티코스테로이드 주사), 마지막으로 수술적 치료로 이루어지지만 성공률은 제한적입니다.

오십견을 성공적으로 치료하기 어려운 이유는

관련된 위험 요인과

이 신비한 증후군의 근본이 되는

병리 생리학에 대한 지식이 부족하기 때문입니다.

이 리뷰에서는

오십견의 진화적 요인,

병인,

관련된 다양한 작용 메커니즘,

현재 치료 옵션 및

최근 발견한 병리 생리학적 메커니즘에 기반한

기타 가능한 개입의 측면에서

오십견의 현재 과학적 위치에 대한 개요를 제공합니다.

current scientific position of frozen shoulder in terms of

evolutionary factors,

etiology,

the different mechanisms of action involved, current treatment options and

other possible interventions based on recent discoveries of pathophysiological mechanisms

전반적인 목표는

전 세계 인구의 최대 5%에 영향을 미치는 이 증후군의

알려지지 않은 여러 측면을 밝히는 것입니다.

Keywords: frozen shoulder, shoulder pain, low grade inflammation, microbiome, chronic hypoxia, fibrosis, insuline resistance, sedentary life style

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Introduction

Sometimes the shoulder joint becomes stiff, inextensible, and painful in a mysterious way, which is how frozen shoulder (FS) presents itself. Its etiology can be both primary or secondary to other conditions. Although frozen wrist (1), frozen hip (2) and frozen ankle (3) syndromes also exist, FS is the most common “frozen” syndrome (4). It is a difficult condition to define and diagnose precisely, as well as to treat effectively.

Some known risk factors for its development are diabetes, Dupuytren's syndrome, thyroid disease (especially hypothyroidism), nephrolithiasis, cancer, Parkinson's disease, shoulder injury, smoking, heart and neck surgery or chronic regional pain syndrome (5). Comorbidities occur in 85% of patients with FS and 37.5% have more than three comorbidities (6).

FS can be very disabling, and, against the current opinion of many health professionals, FS does not resolve spontaneously in a large number of patients (7). Understanding the shared pathways between FS and the aforementioned comorbidities opens the possibility to develop new interventions based on common pathophysiological mechanisms such as insulin resistance and low-grade inflammation (LGI).

때때로 어깨 관절이 뻣뻣해지고, 펴지지 않으며,

신비한 방식으로 통증이 나타나는 것이

오십견(FS)의 증상입니다.

오십견의 원인은

일차적일 수도 있고

다른 질환으로 인한 이차적일 수도 있습니다.

오십견(1), 고관절(2), 발목(3) 증후군도 존재하지만,

오십견은 가장 흔한 “동결” 증후군입니다(4).

오십견은

정확하게 정의하고 진단하기 어려울 뿐만 아니라

효과적으로 치료하기도 어려운 질환입니다.

당뇨병,

듀이트렌 증후군,

갑상선 질환(특히 갑상선 기능 저하증),

신결석증,

암,

파킨슨병,

어깨 부상,

심장 및 목 수술 또는 만성 국소 통증 증후군(5) 등이

발병의 위험 요인으로 알려져 있습니다.

diabetes,

Dupuytren's syndrome,

thyroid disease (especially hypothyroidism),

nephrolithiasis,

cancer,

Parkinson's disease,

shoulder injury,

heart and neck surgery or chronic regional pain syndrome

동반 질환은

오십견 환자의 85%에서 발생하며

37.5%는 3개 이상의 동반 질환을 가지고 있습니다(6).

오십견은

심한 장애가 될 수 있으며,

현재 많은 의료 전문가들의 의견과 달리

많은 환자에서 자연적으로 해결되지 않습니다(7).

오십견과

앞서 언급한 동반 질환 사이의 공유 경로를 이해하면

인슐린 저항성 및 저등급 염증(LGI)과 같은

일반적인 병태생리학적 메커니즘에 기반한

새로운 중재법을 개발할 수 있는 가능성이 열립니다.

Epidemiology

The literature indicates that the incidence of FS is 2 to 5% worldwide (8). The preval‎ence among the diabetic population and those suffering from pathologies of the thyroid gland, especially hypothyroidism may increase as high as 10 to 38% (9). Most people who develop FS do so between 40 and 60 years of age (10), being unusual in patients over 70 with the exception of secondary traumatic FS (11). The incidence among women is 1.6 (12) to 4-fold higher than in men (4). Black/African Americans and Hispanic/Latinos also show a higher preval‎ence (10). Type 1 diabetes is the greatest risk factor for the development of FS, where the incidence can reach 59% in patients over 45 years of age with a lifetime preval‎ence of 76%. This group of patients has greater associated disability, along with a greater reduction in their range of mobility (13). The accumulated level of glycated hemoglobin A1c (HbA1c) is a determining factor, hence those patients with poorer blood glycemia control accumulate an increased risk for the development of FS (14).

Finally, incidence is also expressed with significant contralateral differences p < 0.01: the non-dominant arm is affected more than the dominant arm (58.9–41.1%) and the left arm more than the right (53.4–46.6%) (15). Interestingly, a hypothesis to explain FS is proposed by the authors of the aforementioned study which states that the pathology could be more related to an asymmetric control of the brain rather than to some traumatic factor. The prognosis of FS is highly variable. In contradiction to the common assumption that FS completely resolves over time, a meta-analysis found this to be scientifically invalid and that if left untreated, FS may persist for the more than 3 years or even never resolve (7).

역학

문헌에 따르면 FS의 발병률은

전 세계적으로 2~5%입니다(8).

당뇨병 환자와 갑상선 병리,

특히 갑상선 기능 저하증을 앓고 있는 환자의 유병률은

10~38%까지 높아질 수 있습니다(9).

제 1형 당뇨병은

FS 발병의 가장 큰 위험 요인으로,

45세 이상의 환자에서 발병률이 59%에 달하며

평생 유병률은 76%에 이릅니다

누적된 당화혈색소 A1c(HbA1c) 수치가

결정적인 요인이므로

혈당 조절이 불량한 환자는 FS 발병 위험이 증가합니다

대부분 40~60세 사이에 발병하며(10),

70세 이상의 환자에서는 이차성 외상성 FS(11)를 제외하고는 드물게 발생합니다.

여성의 발병률은

남성보다 1.6배(12)~4배 더 높습니다(4).

흑인/아프리카계 미국인과 히스패닉/라티노도 더 높은 유병률을 보입니다(10).

제 1형 당뇨병은

FS 발병의 가장 큰 위험 요인으로,

45세 이상의 환자에서 발병률이 59%에 달하며

평생 유병률은 76%에 이릅니다.

이 환자 그룹은 이동 범위의 감소와 함께 장애와 관련된 장애가 더 큽니다(13).

누적된 당화혈색소 A1c(HbA1c) 수치가

결정적인 요인이므로

혈당 조절이 불량한 환자는 FS 발병 위험이 증가합니다(14).

마지막으로,

비우세군(58.9-41.1%)이 우세군(53.4-46.6%)보다,

좌측 팔이 우측 팔(15)보다

더 많이 영향을 받는 것으로 나타났습니다( p <0.01).

흥미롭게도 앞서 언급한 연구의 저자들은

이 병리가 외상 요인보다는 뇌의 비대칭적 제어와 더 관련이 있을 수 있다는 가설을 제시했습니다.

FS의 예후는

매우 다양합니다.

시간이 지나면 오십견이 완전히 해결된다는 일반적인 가정과는 달리,

메타 분석에 따르면 이는 과학적으로 유효하지 않으며

치료하지 않고 방치하면 3년 이상 지속되거나 심지어 해결되지 않을 수도 있다고 합니다(7).

Pathogenesis of Frozen Shoulder

Mechanisms that may be key to the development of FS, such as the accumulation of advanced glycation end products (AGE) in the shoulder (16) associated with insulin resistance with compensatory hyperinsulinemia (17), chronic hypoxia (18), chronic LGI (19), and endotoxemia, also exist.

FS is characterized by the spontaneous onset of symptoms such as pain, stiffness and progressive loss of mobility (20). It presents in some cases, but not all, as a fibrotic state with capsular and ligament involvement and an inflammatory-based contracture that restricts the rotational interval of the affected shoulder.

Although agreement on the development of FS is not unified, it seems that it is proliferative, fibroblastic and inflammatory in nature (21). Data from recent studies, using synovial biopsies of patients with FS, have shown a chronic presence of immune cells (mast cells, macrophages, T and B lymphocytes), as well as inflammatory mediators including cytokines, such as interleukins (IL)-1β, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) (22), and matrix metalloproteinases (MMPs) (23) in the affected shoulder. These pathological mechanisms appear to be responsible for the activation of fibroblast and deregulation in collagen synthesis in people suffering from FS.

Another study showed the presence of S100 in 77% of the research patient group suffering from FS (n = 22, 17 of 22). S100 is a biomarker for the presence of neuronal tissue and the increased presence of this nerve tissue could give a partial explanation for the pain associated with FS (24).

The eval‎uation of cadavers and the use of open arthroscopic surgery have shown synovial hyperplasia with increased vascularization during the initial period (25). It ends with an incipient fibrosis located mainly in the rotator cuff interval (formed by the tendons of the subscapular, biceps and supraspinatus muscles, and coracohumeral and superior glenohumeral ligaments), together with the base of the coracoid process (26) and in the subscapular recess (27).

The thickening of the coracohumeral ligament, which is the roof of the rotator cuff interval, is indicated as one of the specific manifestations of FS and the main limiting factor for external rotation, although given its relationship with the subscapular and supraspinatus tendons it also contributes to restricting internal rotation (28). In more advanced stages of FS, the thickening and contraction of the glenohumeral capsule culminates in limiting the range of movement in all directions (25).

Recently, two studies in a subgroup of patients diagnosed with FS have shown that there is no significant capsule restriction (29, 30). In a sample of five patients with an indication for capsulotomy (loss of active and passive mobility >40% in at least two planes of movement in the affected shoulder relative to the healthy one), it was found that under general anesthesia, the movement of the affected shoulder was less restricted. All patients showed a significant increase in their passive range of motion (ROM), especially in abduction while under general anesthesia conditions, compared to their ROM while awake. The subject with the smallest improvement achieved an increase of 44° in abduction under anesthesia (94° awake and 138° under general anesthesia), while the subject with the greatest improvement increased abduction by 83° under general anesthesia (55° awake and 138° under general anesthesia) (29).

In a more recent study (30), the above research group confirmed the results of their study carried out in 2015 with five more patients suffering from FS and presenting with significant loss of shoulder range of motion in abduction and external rotation. Hollman L et al. again found that under general anesthesia the range of motion improved in both abduction, 55° (from 55° awake to 110° under general anesthesia) in all patients, and in external rotation, 25° (from 15° awake to 40° under general anesthesia) in three patients (30). This finding supports the hypotheses of the existence of a fear-based brain induced movement limitation, although more research is needed to determine the number of patients suffering from this type of FS.

The cited data help to better understand the development of FS and show that progression has been made in regard to the knowledge of the possible risk factors and the underlying pathophysiological mechanisms causing FS. Although this advance is clear, FS is still not completely understood and epidemiological data show the need for further investigation (4). The purpose of the review is to increase knowledge about less known risk factors and pathophysiological mechanisms which lead to the development of FS and also to propose new interventions based on those factors and mechanisms.

오십견의 발병 기전

보상성 고인슐린혈증(17),

만성 저산소증(18),

만성 염증(19) 및 내독소혈증과 관련된 인슐린 저항성(16)과 같은

어깨에 축적된 고급 당화 최종산물(AGE)과 같은

메커니즘도 오십견 발병의 핵심이 될 수 있는 메커니즘이 존재합니다.

accumulation of advanced glycation end products (AGE) in the shoulder (16) associated with insulin resistance with compensatory hyperinsulinemia (17), chronic hypoxia (18), chronic LGI (19), and endotoxemia, also exist.

FS는 통증,

경직 및 점진적인 운동성 상실과 같은 증상이

자발적으로 시작되는 것이 특징입니다(20).

전부는 아니지만

일부에서는 피막과 인대를 침범하는 섬유화 상태와

영향을 받은 어깨의 회전 간격을 제한하는 염증 기반 구축으로 나타납니다.

FS의 발병에 대한 합의는 통일되지 않았지만

본질적으로 증식성, 섬유 아세포 성 및 염증성 인 것으로 보입니다 (21).

최근 연구에서 FS 환자의 활액 생검을 사용한 데이터에 따르면

면역 세포(비만 세포, 대식세포, T 및 B 림프구)는

물론 인터루킨(IL)-1β, IL-6, IL-8, 종양 괴사인자 알파(TNF-α)와 같은

사이토카인을 포함한 염증 매개체(22), 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)가

통증 어깨에 만성적으로 존재한다는 것이 밝혀졌습니다(23).

이러한

병리학적인 메커니즘은

섬유아세포의 활성화와 섬유근육통 환자의

콜라겐 합성 조절 저하를 담당하는 것으로 보입니다.

또 다른 연구에서는 연구 대상 환자 그룹의 77%(n = 22, 22명 중 17명)에서 S100이 존재하는 것으로 나타났습니다. S100은 신경 조직의 존재를 나타내는 바이오마커이며, 이 신경 조직의 증가는 FS와 관련된 통증에 대한 부분적인 설명을 제공할 수 있습니다(24).

사체를 평가하고 개방 관절경 수술을 사용한 결과, 초기 기간 동안 혈관이 증가된 활액 증식이 관찰되었습니다(25).

그것은 주로 회전근 개 간격 (견갑 하, 이두근 및 극상근의 힘줄, 견갑골 및 상완골 상완 인대의 힘줄에 의해 형성됨)과 함께

코라 코이드 과정의 기저부 (26) 및 견갑골 하 홈 (27)에 위치한 초기 섬유증으로 끝납니다.

회전근 개 간격의 지붕 인 상완골 인대의 비후는

FS의 특정 증상 중 하나이며

외부 회전을 위한 주요 제한 요소로 표시되지만

견갑골 및 극상근 힘줄과의 관계를 고려할 때

내부 회전을 제한하는 데에도 기여합니다 (28).

FS의 더 진행된 단계에서는

상완골두 캡슐의 비후와 수축으로 인해

모든 방향의 운동 범위가 제한됩니다(25).

최근 FS 진단을 받은 환자 하위 그룹을 대상으로 한 두 건의 연구에 따르면 캡슐에 큰 제한이 없는 것으로 나타났습니다(29, 30). 캡슐 절개술 적응증(건강한 어깨에 비해 영향을 받은 어깨의 최소 두 가지 운동 평면에서 능동적 및 수동적 이동성 손실이 40% 이상)이 있는 5명의 환자 표본에서 전신 마취 하에서 영향을 받은 어깨의 움직임이 덜 제한되는 것으로 나타났습니다.

모든 환자의 수동 운동 범위(ROM)가 유의미하게 증가했으며, 특히 전신 마취 상태에서는 각성 상태의 ROM과 비교했을 때 외전 운동 범위가 크게 증가했습니다. 가장 작은 개선을 보인 피험자는 마취 상태에서 외전이 44°(각성 상태 94°, 전신 마취 상태 138°) 증가한 반면, 가장 큰 개선을 보인 피험자는 전신 마취 상태에서 외전이 83°(각성 상태 55°, 전신 마취 상태 138°) 증가했습니다(29).

보다 최근의 연구(30)에서 위의 연구 그룹은 2015년에 FS를 앓고 있으며 외전 및 외회전에서 어깨 운동 범위가 현저히 감소한 환자 5명을 대상으로 수행한 연구 결과를 확인했습니다. Hollman L 등은 다시 전신 마취 하에서 모든 환자에서 외전 운동 범위가 55°(각성 시 55°에서 전신 마취 시 110°로), 외회전 운동 범위가 25°(각성 시 15°에서 전신 마취 시 40°로) 모두 개선되었음을 발견했습니다(30). 이 발견은 공포에 기반한 뇌 유발 운동 제한의 존재에 대한 가설을 뒷받침하지만, 이러한 유형의 FS로 고통받는 환자의 수를 파악하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

인용된 데이터는 FS의 발병을 더 잘 이해하는 데 도움이 되며, 가능한 위험 요소와 FS를 유발하는 근본적인 병리 생리학적 메커니즘에 대한 지식에 대한 진전이 이루어졌음을 보여줍니다. 이러한 진전은 분명하지만, FS는 여전히 완전히 이해되지 않았으며 역학 데이터는 추가 조사의 필요성을 보여줍니다(4).

이 검토의 목적은

오십견을 유발하는 잘 알려지지 않은 위험 요인과

병리 생리학적 메커니즘에 대한 지식을 높이고

이러한 요인과 메커니즘에 기반한 새로운 중재법을 제안하는 것입니다.

Frozen Shoulder and Its Possible Evolutionary Origin

Bipedalism liberated the hands which made it easier for humans to throw projectiles. The human shoulder evolved by optimizing the storage and generation of elastic energy, especially in the maximum range of external rotational movement, which facilitated the launching of projectiles at high speed (31). From an evolutionary perspective, manual work and the use of the upper limbs, especially among women, used to be much higher than today (32). Today's lifestyle has dramatically decreased the use of the upper limbs, in contrast to its evolutionary design, most likely leading to atrophy of parts of the complex ligament capsule of the shoulder (19).

The non-use of a body part can result in neuroanatomical reorganization in different parts of the brain, such as occurs with phantom pain (33) or in the production of pain or neglect syndrome of that same part (34). The fear of pain or the fact that little used tissue can be more easily damaged can produce a fear-based brain reaction and generate a muscle defense response that could lead to FS (30, 34).

The shoulder, the joint in the body with the greatest range of motion, would have its movement further limited by this possible muscle protection response (35). Lack of movement may be responsible for chronic hypoxia in a joint that already has low partial oxygen pressure (pO2) (36), providing a suitable environment for the establishment of an inflammatory process mediated by the activation of transcription factors such as hypoxia- inducible factor 1 (HIF-1), nuclear factor Kappa B (NF-kB) as well as the activation of several vascular and endothelial growth factors (VEGF) and MMP 1, 3 and 13 (36) which are associated with inflammation, angiogenesis and tissue destruction (37).

A sedentary lifestyle is a risk factor which does not depend on the physical activity performed; it is also associated with an increase in inflammatory activity and the development of insulin resistance (38).

Similarly, oxidative stress associated with the presence of inflammatory cytokines affecting different parts of the shoulder ligament capsule complex may lead to an increased accumulation of free radicals, advanced glycation end products and, probably, subclinical alterations in both the connective tissue and the extracellular matrix (19). The fact that the most affected shoulder is the non-dominant one, commonly the left one (15) may be indirect evidence that part of the pathophysiology of FS is associated with a lack of movement and weakening of the different joint tissues (ligaments, capsule, synovial sheath and rotator cuff) as a result of “cerebral” joint immobilization and associated muscle defense. Further proof that FS could be caused by a lack of mobility associated with a neglect and/or muscular defense is the fact that people who have suffered from hemiplegia have a higher risk of suffering FS (39). A neglect syndrome may also be significant evidence of having had hemiplegia and could be the explanation for the risk of presenting FS after a stroke (40). In short, it seems that the underuse of the full range of motion in modern sedentary humans could cause a predisposition for the development of FS. Other more recent risk factors would then exacerbate the actual syndrome called FS.

오십견과 그 진화적 기원 가능성

이족 보행은

손을 자유롭게 하여

인간이 발사체를 더 쉽게 던질 수 있게 했습니다.

인간의 어깨는

탄성 에너지의 저장과 생성을 최적화하여 진화했으며,

특히 외부 회전 운동의 최대 범위에서 빠른 속도로 발사체를 발사할 수 있게 되었습니다(31).

진화론적 관점에서 볼 때

수작업과 특히 여성의 상지 사용률은

오늘날보다 훨씬 높았습니다(32).

오늘날의 생활 방식은

진화적 설계와 달리 상지의 사용을 극적으로 감소시켜

어깨의 복잡한 인대 캡슐의 일부가 위축되었을 가능성이 높습니다 (19).

신체 부위를 사용하지 않으면

뇌의 다른 부위에서 신경 해부학적 재구성이 일어날 수 있는데,

이는 환상통(33) 또는 같은 부위의 통증 또는 neglect syndrome (34)의 발생과

같은 결과를 초래할 수 있습니다.

통증에 대한 두려움이나

거의 사용하지 않는 조직이 더 쉽게 손상될 수 있다는 사실은

두려움에 기반한 뇌 반응을 일으키고

근육 방어 반응을 일으켜 FS로 이어질 수 있습니다 (30, 34).

fear based brain reaction

신체에서 운동 범위가 가장 큰 관절인 어깨는

이러한 근육 보호 반응으로 인해 움직임이 더욱 제한될 수 있습니다(35).

운동 부족은

이미 부분 산소 압력(pO2)이 낮은 관절에서

만성 저산소증의 원인이 될 수 있으며(36),

염증, 혈관 신생 및 조직 파괴와 관련된 여러 혈관 및 내피 성장 인자(VEGF) 및 MMP 1, 3, 13(36)과 같은

전사인자의 활성화뿐만 아니라

저산소증 유도 인자 1(HIF-1),

핵 인자 카파 B(NF-kB)의 활성화로 매개되는

염증 과정을 확립하기에 적합한 환경을 제공합니다(37).

좌식 생활 방식은

수행되는 신체 활동에 의존하지 않는 위험 요소이며,

염증 활동의 증가 및 인슐린 저항성의 발생과도 관련이 있습니다(38).

마찬가지로,

어깨 인대 캡슐 복합체의 다른 부분에 영향을 미치는

염증성 사이토카인의 존재와 관련된 산화 스트레스는

자유 라디칼 축적 증가, 당화 최종 생성물 진행 및 아마도 결합 조직과 세포 외 기질 모두에서

무증상 변화를 초래할 수 있습니다 (19).

가장 많이 영향을 받는 어깨가

비우세 어깨, 일반적으로 왼쪽 어깨라는 사실(15)은

FS의 병리 생리의 일부가

“대뇌” 관절 고정 및 관련 근육 방어의 결과로

다른 관절 조직(인대, 캡슐, 활액막 및 회전근개)의 움직임 부족 및 약화와 관련이 있다는

간접적인 증거가 될 수 있습니다.

FS가 방치 및/또는 근육 방어와 관련된 이동성 부족으로 인해 발생할 수 있다는 추가 증거는

편마비를 앓은 적이 있는 사람들이

FS를 겪을 위험이 더 높다는 사실입니다(39).

neglect 증후군은

편마비가 있었다는 중요한 증거일 수 있으며

뇌졸중 후 FS가 나타날 위험에 대한 설명이 될 수 있습니다(40).

요컨대,

현대의 앉아서 생활하는 사람들이 전체 운동 범위를 제대로 사용하지 않는 것이

FS 발병의 소인이 될 수 있는 것으로 보입니다.

그런 다음

다른 최근의 다른 위험 요인이

실제 FS라는 증후군을 악화시킬 수 있습니다.

Chronic LGI, the Role of Alarmins, Mechanical Stress, the Matrix Metalloproteinases/Tissue Inhibitor of Metalloproteases Ratio and Infection as Postulated Mechanisms

Molecular biological studies suggest that angiogenesis, infiltration of inflammatory cells, and increased expressions of inflammatory cytokines such us cyclooxygenase (COX)-1, COX-2, IL-1, IL-6, and TNF- α, are present in FS. The inflammation might be the first manifestation of FS at the molecular level, and COX-1, COX-2, IL-1, IL-6, TNF-α, might play an important role in triggering, regulating, and the remission of inflammation in FS (41). A chronic state of low-grade infection/inflammation might predispose a person to develop FS (42). Inflammatory lipoproteins such as low-density lipoproteins (LDL) and non-high density lipoproteins (non-HDL), associated with vascular inflammation and immune reactions have been identified as independent risk factors for FS (23, 43). Vascular endothelial cell activation is accompanied by an increased expression‎ of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), which has been shown to present elevated levels in the joint capsule and synovial fluid of FS patients compared to controls. Furthermore, the maintenance of chronic LGI has been shown to produce phenotypic alterations in fibroblasts and therefore lead to FS (21). This persistent fibroblast activation may play a role in the pathology of frozen shoulder and could explain the cellular mechanisms behind capsular fibrosis and persistent inflammation (21). Additionally, chronic inflammatory cells including mast cells, T and B cells and macrophages have been identified in shoulder capsule biopsies from patients with FS (44) while diseased capsule showed dysregulated cytokines such as IL-1β, IL-6 and TNF-α, which are known to drive inflammatory and matrix interactions including fibroblast activation and dysregulated collagen synthesis (45). In this context, the role of alarmins, endogenous molecules that are released into the extracellular milieu after infection or tissue injury and that signal cell and tissue damage, may play a key role, and could explain the cellular mechanisms behind capsular fibrosis and nerve growth. Alarmins high mobility group box 1 (HMGB1), IL-33, S100A8, and S100A9 have been shown to be elevated in the shoulder capsule of patients with frozen shoulder when compared to controls, as well as to be associated with significantly increased neoinnervation linked to patient-reported pain (46).

HMGB1 has been shown to be induced by damage-associated molecular patterns (DAMPs), cytokines, and certain states of cellular stress, is considered crucial to the onset and perpetuation of FS. The release of HMGB1 upon stress perpetuates the inflammatory tissue response seen in patients. The significant pain associated with frozen shoulder is linked to an increased peripheral nerve ingrowth (47).

The involvement of IL-33 has been shown to be part of the key pathologic features of angiogenesis and capsular tissue fibrosis since elevated nuclear expression‎ of IL-33 in FS stromal cells has been found. Moreover, IL-33, when released from the resident tenocyte, has the ability to modulate inflammatory/matrix crosstalk and thus, it is likely to be important in the balance between reparation and degeneration in tissue repair.

It appears that in FS the S100 proteins are upregulated in macrophages and are therefore likely to be involved in macrophage differentiation and recruitment, which supports the concept that FS has a strong inflammatory and immunological origin (46). Under such circumstances, the extracellular matrix (ECM) that the fibroblasts produce is altered and an imbalance in ECM turnover appears, as well as an altered ratio between MMPs and tissue inhibitor of metalloproteases (TIMPs), which has been shown to be almost ten times lower in FS patients vs. healthy controls (48). The synthesis and activity of MMPs are controlled by TIMPs, cytokines, and growth factors (49). In addition, studies have concluded that mechanical stress may transduce cell signaling of mitogen-activated protein (MAP) kinase by β1-integrin to change cytokines and MMPs in the fibroblasts of FS (25).

Recently, another possible cause for the development of FS has been described: an infectious one, related to several bacteria that usually inhabit human skin. The most often identified is Propionibacterium acnes (P. acnes), an anaerobic but aerotolerant Gram-positive symbiont when it inhabits the skin (50). Although several studies have found P. acnes in people with FS (50, 51) a recent study is in favor of discarding this theory (52). However, the infectious cause likely remains valid, based on data from a study of 10 people with FS when they were compared to 10 patients with shoulder instability. The authors found multiple alarmins (HMGB1, IL-33, S100A8, and S100A9) in the joint capsule of the FS patient group in amounts consistent with an infection, while in the control group they found no significant increase of infection related markers (46).

P. acnes is an infectious bacterium probably underestimated because, being anaerobic, it requires some adapted transport system and a long incubation period (53). Its late growth in favorable environments is often misinterpreted as contamination (54). The systemic infectious potential of P. acnes together with Streptococcus epidermis (S. epidermis) and Corynebacterium propinquum (C. propinquum) is further supported by several findings of P. acnes being responsible for disc herniation (55).

P. acnes is associated with the highest number of low-grade infections after surgical procedures (56). Its access to the interior of the body occurs through the mouth and teeth, mainly during dental procedures and more importantly, on a daily basis during tooth brushing (57). Recent studies show how an oral dysbiosis contains microbial communities that can mediate inflammatory pathologies both locally and remotely (58).

Another bacterial infiltration route in non-operated people has been identified, namely the migration of bacteria in a dormant stage into various cells including epithelials, erythrocytes and adipocytes (59). The infiltration of these bacteria into certain tissues depends on the level of oxygen present. P. acnes is only able to proliferate in tissues with low pO2, such as the intervertebral disc and perhaps a shoulder that lacks movement. Currently, a clinical trial with 40 patients diagnosed with FS is underway comparing the effect of using an antibiotic with the application of prednisone (Clinical Trials.gov Identifier: NCT03479502). In our opinion, based on the data, the risk of endotoxemia as a mechanism of action linked to FS should not be dismissed.

만성 LGI, 알라닌의 역할, 기계적 스트레스, 매트릭스 메탈로프로테아제/조직 억제제 비율 및 감염이 가정된 기전으로 작용합니다.

LGI(low graded inflammation)

분자생물학적 연구에 따르면

혈관 신생, 염증 세포의 침윤, 사이클로옥시게나제(COX)-1, COX-2, IL-1, IL-6, TNF-α와 같은

염증성 사이토카인의 발현 증가가 FS에 존재한다고 합니다.

염증은 분자 수준에서 FS의 첫 번째 증상일 수 있으며

COX-1, COX-2, IL-1, IL-6, TNF-α는

FS에서 염증을 유발, 조절 및 완화하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다(41).

만성적인 저급 감염/염증 상태가 지속되면

섬유화 지방간이 발생할 수 있습니다(42).

혈관 염증 및 면역 반응과 관련된 저밀도 지단백질(LDL) 및 비고밀도 지단백질(non-HDL)과 같은 염증성 지단백질은 FS의 독립적인 위험 요인으로 확인되었습니다(23, 43).

혈관 내피 세포 활성화는 세포 간 접착 분자-1(ICAM-1)의 발현 증가를 동반하며, 이는 대조군에 비해 FS 환자의 관절낭과 활액에서 높은 수치를 보이는 것으로 나타났습니다. 또한 만성 LGI가 유지되면 섬유아세포의 표현형 변화가 발생하여 FS로 이어지는 것으로 나타났습니다(21). 이러한 지속적인 섬유아세포 활성화는 오십견의 병리에서 중요한 역할을 할 수 있으며 피막 섬유증과 지속적인 염증의 세포 메커니즘을 설명할 수 있습니다(21). 또한, 오십견 환자의 어깨 관절낭 생검에서 비만 세포, T 및 B 세포, 대식세포를 포함한 만성 염증 세포가 확인되었으며(44), 병든 관절낭에서는 섬유아세포 활성화 및 콜라겐 합성 장애를 포함한 염증 및 매트릭스 상호작용을 유도하는 것으로 알려진 IL-1β, IL-6 및 TNF-α와 같은 사이토카인의 조절 장애가 나타났습니다(45). 이러한 맥락에서 감염이나 조직 손상 후 세포 외 환경으로 방출되어 세포 및 조직 손상을 알리는 내인성 분자인 알람린의 역할이 중요한 역할을 할 수 있으며, 캡슐 섬유증과 신경 성장의 세포 메커니즘을 설명할 수 있습니다. 오십견 환자의 어깨 관절낭에서는 대조군에 비해 알라닌 고운동성 그룹 박스 1(HMGB1), IL-33, S100A8 및 S100A9가 증가되어 있으며, 환자가 보고한 통증과 관련된 신경 신경의 유의한 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(46).

HMGB1은 손상 관련 분자 패턴(DAMP), 사이토카인 및 특정 세포 스트레스 상태에 의해 유도되는 것으로 나타났으며, 이는 오십견의 발병과 지속에 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다. 스트레스를 받으면 HMGB1이 방출되면 환자에서 나타나는 염증성 조직 반응이 지속됩니다. 오십견과 관련된 심각한 통증은 말초 신경의 성장 증가와 관련이 있습니다(47).

FS 기질 세포에서 IL-33의 핵 발현 증가가 발견되면서 IL-33의 관여는 혈관 신생 및 캡슐 조직 섬유화의 주요 병리학적 특징의 일부인 것으로 밝혀졌습니다. 또한, IL-33은 상주 간엽세포에서 방출될 때 염증/기질 혼선을 조절하는 능력이 있으므로 조직 회복에서 회복과 퇴화 사이의 균형에 중요할 것으로 보입니다.

FS에서 S100 단백질은 대식세포에서 상향 조절되므로 대식세포 분화 및 모집에 관여할 가능성이 높으며, 이는 FS가 강력한 염증 및 면역학적 기원을 가지고 있다는 개념을 뒷받침합니다(46). 이러한 상황에서 섬유아세포가 생성하는 세포 외 기질(ECM)이 변경되고 ECM 회전율의 불균형이 나타나며, 건강한 대조군에 비해 FS 환자에서 거의 10배 낮은 것으로 나타난 MMP와 조직 금속 단백질 억제제(TIMP) 사이의 비율도 변경됩니다(48). MMP의 합성과 활성은 TIMP, 사이토카인 및 성장 인자에 의해 제어됩니다(49). 또한 기계적 스트레스가 β1-인테그린에 의해 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나아제의 세포 신호를 전달하여 FS의 섬유아세포에서 사이토카인과 MMP를 변화시킬 수 있다는 연구 결과도 있습니다(25).

최근에는 일반적으로 사람의 피부에 서식하는 여러 박테리아와 관련된 감염성 질환이 FS 발병의 또 다른 가능한 원인으로 설명되고 있습니다. 가장 자주 확인되는 것은 피부에 서식할 때 혐기성이지만 호기성 그람 양성 공생균인 프로피오니박테리움 아크네스 (P. acnes)입니다(50). 여러 연구에서 FS 환자에게서 P. 아크네스가 발견되었지만(50, 51) 최근 연구에서는 이 이론을 폐기하는 데 찬성하고 있습니다(52). 그러나 어깨 불안정성 환자 10명과 비교했을 때 FS 환자 10명을 대상으로 한 연구 데이터에 따르면 감염성 원인은 여전히 유효할 가능성이 높습니다. 저자들은 FS 환자 그룹의 관절낭에서 감염과 일치하는 양의 여러 알라닌(HMGB1, IL-33, S100A8 및 S100A9)을 발견한 반면 대조군에서는 감염 관련 마커의 유의미한 증가를 발견하지 못했습니다(46).

P. acnes는 혐기성 박테리아이기 때문에 일부 적응된 수송 시스템과 긴 잠복기가 필요하기 때문에 과소평가된 감염성 박테리아입니다(53). 유리한 환경에서의 늦은 성장은 종종 오염으로 잘못 해석되기도 합니다(54). 스트렙토코커스 표피 (S. epidermis) 및 코리네박테리움 프로핀쿰 (C. propinquum)과 함께 P. acnes의 전신 감염 가능성은 디스크 탈출증의 원인이라는 여러 연구 결과에 의해 더욱 뒷받침됩니다 (55).

P. acnes는 외과 수술 후 가장 많은 수의 저급 감염과 관련이 있습니다 (56). 신체 내부로의 접근은 주로 치과 시술 중, 그리고 더 중요한 것은 매일 양치질하는 동안 입과 치아를 통해 발생합니다(57). 최근 연구에 따르면 구강 내 미생물 군집은 국소적으로나 원격으로 염증 병리를 매개할 수 있는 미생물 군집을 포함하고 있습니다(58).

수술을 받지 않은 사람의 또 다른 박테리아 침투 경로, 즉 휴면기에 있는 박테리아가 상피, 적혈구 및 지방세포를 포함한 다양한 세포로 이동하는 경로가 확인되었습니다(59). 이러한 박테리아의 특정 조직으로의 침투는 존재하는 산소 수준에 따라 달라집니다. P. 아크네스는 추간판이나 움직임이 부족한 어깨와 같이 산소 농도가 낮은 조직에서만 증식할 수 있습니다. 현재 FS 진단을 받은 환자 40명을 대상으로 항생제 사용과 프레드니손 적용의 효과를 비교하는 임상시험이 진행 중입니다(Clinical Trials.gov 식별자: NCT03479502). 이러한 데이터를 바탕으로 볼 때, FS와 관련된 작용 기전으로서 내독소혈증의 위험성을 무시해서는 안 된다고 생각합니다.

Current Therapies

Even though there is not a well-defined model for the medical management of FS, there is a wide spectrum of local treatments available, both surgical and non-surgical (60). Frequently, the therapeutic management of FS varies considerably among specialists based on personal experience instead of published evidence (61).

It should be noted that none of the current therapeutic options are universally accepted as the most effective in restoring symptoms in patients with FS (62).

Common nonsurgical treatments include medication, physical therapy, exercise, manipulation under anesthesia, steroid injection or nerve blockers which can provide temporary relief of symptoms (63). Most drug treatments target COX-1, COX-2 and glucocorticoid receptors with a marginal effect on inflammation and no impact on the accumulation of fibrotic collagenous tissue (64). Surgical methods include open or arthroscopic capsular release and hydrodilation, which improve the shoulder range of motion and alleviate pain but leave other complications (63).

Persistent pain and limited motion despite 3 to 6 months of conservative treatment should be taken into account in the choice of surgical treatment (65).

The treatment of frozen shoulder evolves according to the stage of the syndrome (66, 67). Thus, during the freezing phase (duration 10–36 weeks) pain is the most prominent symptom, and steroid injections are the first choice of treatment (67). In the frozen phase (4–12 months) restriction of joint movement prevails; in this case, mobilization techniques and joint distension are usually selected despite the limited evidence found (66). Finally, in the thawing phase (12–42 months) there is a reduction of pain and a progressive improvement of joint mobility. A recent systematic review and meta-analysis shows how intra-articular corticosteroid infiltrations are the preval‎ent intervention in the non-surgical management of FS, especially for pain control and joint function. The combination of corticosteroid infiltrations and physiotherapy may offer some improvement in the pain and freezing phase, with physiotherapy and manual mobilization offering the most benefit in the adhesive phase of the injury (68).

In Figure 1 we propose an outline of the pathophysiology of FS, both at the diagnostic and therapeutic levels. In blue, we show the process associated with the “idiopathic” development of FS. In green, the process related with the development of traumatic FS, for instance by repeated throwing in sports such as baseball or handball. In yellow, we indicate the interventions aimed at the risk factors and mechanisms of action responsible for this mysterious pathology. In white, we highlight the pathologies associated with a greater risk of developing FS. The mechanisms of action discussed in this review provide a reasonable explanation for these associations. We must make clear that Dupuytren's syndrome is not the cause of frozen shoulder, but a comorbid pathology connected to the same pathophysiology behind both FS and Dupuytren, including insulin resistance, LGI and low-grade infection (46). The interventions mentioned in Figure 1 aim to offer a solution with the least number of side effects.

현재 치료법

FS의 의학적 관리를 위한 잘 정의된 모델은 없지만, 수술적 및 비수술적 국소 치료법이 광범위하게 사용되고 있습니다(60). 종종 FS의 치료적 관리는 발표된 증거가 아닌 개인적인 경험에 따라 전문가마다 상당한 차이가 있습니다(61).

현재의 치료 옵션 중

어느 것도 FS 환자의 증상 회복에 가장 효과적인 것으로

보편적으로 인정되는 것은 없다는 점에 유의해야 합니다(62).

일반적인 비수술적 치료법으로는

약물, 물리 치료, 운동, 마취하 조작, 스테로이드 주사 또는

일시적인 증상 완화를 제공할 수 있는 신경 차단제 등이 있습니다(63).

대부분의 약물 치료는

염증에는 미미한 영향을 미치고

섬유성 콜라겐 조직의 축적에는 영향을 미치지 않는

COX-1, COX-2 및 글루코코르티코이드 수용체를 표적으로 합니다(64).

수술적 방법으로는

어깨 운동 범위를 개선하고 통증을 완화하지만

다른 합병증을 남기는 개방적 또는 관절경적 캡슐 방출 및 수압 확장술이 있습니다(63).

3~6개월의 보존적 치료에도 불구하고 지속적인 통증과 제한된 움직임은 수술적 치료의 선택에 고려되어야 합니다(65).

오십견의 치료는 증후군의 단계에 따라 발전합니다 (66, 67).

따라서

freezing phase  (기간 10-36 주) 동안 통증이 가장 두드러진 증상이며

스테로이드 주사가 치료의 첫 번째 선택입니다 (67).

frozen phase(4-12개월)에는 관절 운동의 제한이 우선적으로 나타나며,

이 경우 제한된 증거에도 불구하고 일반적으로 동원 기술과 관절 팽창이 선택됩니다(66).

마지막으로 해동기 thawing phase (12-42개월)에는

통증이 감소하고 관절의 이동성이 점진적으로 개선됩니다.

최근의 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 관절 내 코르티코스테로이드 침윤이 특히 통증 조절 및 관절 기능을 위한 비수술적 FS 관리에서 널리 사용되는 중재 방법입니다. 코르티코스테로이드 주입과 물리 치료의 조합은 통증과 동결 단계에서 어느 정도 개선을 제공할 수 있으며, 물리 치료와 수동 거동은 부상의 유착 단계에서 가장 큰 이점을 제공합니다(68).

그림 1에서는 진단 및 치료 수준 모두에서 FS의 병리 생리학에 대한 개요를 제시합니다. 파란색은 FS의 '특발성' 발병과 관련된 과정을 보여줍니다. 녹색은 야구나 핸드볼과 같은 스포츠에서 반복적인 던지기로 인한 외상성 FS의 발달과 관련된 과정을 나타냅니다. 노란색은 이 신비한 병리를 일으키는 위험 요소와 작용 메커니즘을 겨냥한 개입을 나타냅니다. 흰색은 FS 발병 위험이 더 높은 병리를 강조합니다. 이 리뷰에서 논의된 작용 메커니즘은 이러한 연관성에 대한 합리적인 설명을 제공합니다.

우리는 듀푸이트렌 증후군이 오십견의 원인이 아니라 인슐린 저항성, LGI 및 저급 감염(46)을 포함하여 FS와 듀푸이트렌의 동일한 병태 생리와 관련된 동반 병리라는 점을 분명히 해야 합니다. 그림 1에 언급된 치료법은 부작용이 가장 적은 솔루션을 제공하는 것을 목표로 합니다.

Figure 1

Current and proposed pathways leading to the Frozen Shoulder Syndrome; from the photo to the film.

Frozen shoulder can be primary (idiopathic) or secondary (traumatic). Baseball and handball players often suffer complete ruptures of the rotator cuff muscles leading to surgical operations and long-term immobilization. The inability to resolve the inflammatory process promotes the establishment of a chronic LGI process in an environment of chronic hypoxia. The consequence of this state is an increased production of free radicals and the formation of fibrosis. The idiopathic route is associated with a neglect syndrome and a sedentary lifestyle. Sedentary living is the main risk factor for the development of insulin resistance and the accumulation of advanced glycation end products in the ligamentary and capsule areas of the non-dominant shoulder. The lack of voluntary movement generates chronic hypoxia and an environment which is suitable for the infiltration of a dormancy microbiome, especially anaerobic bacteria such as P. acnes. The low-grade infection induces the infiltration of immune cells, inflammatory cytokines, free radicals and finally the frozen shoulder.

오십견으로 이어지는 현재 및 제안된 경로; 사진에서 영화까지.

오십견은 일차성(특발성) 또는 이차성(외상성)일 수 있습니다. 야구와 핸드볼 선수들은 종종 회전근개 근육의 완전 파열로 인해 외과적 수술과 장기적인 고정이 필요한 경우가 많습니다. 염증 과정을 해결할 수 없으면 만성 저산소증 환경에서 만성 LGI 프로세스의 확립을 촉진합니다. 이 상태의 결과는 자유 라디칼의 생산 증가와 섬유증의 형성입니다. 

특발성 경로는 방치 증후군 및 앉아있는 생활 방식과 관련이 있습니다. 앉아서 생활하는 것은 인슐린 저항성 발병의 주요 위험 요소이며 비 우세한 어깨의 인대 및 캡슐 부위에 고급 당화 최종 생성물이 축적되는 주요 위험 요소입니다. 자발적인 움직임이 부족하면 만성 저산소증이 발생하고 휴면성 미생물군, 특히 P. 아크네스와 같은 혐기성 박테리아의 침투에 적합한 환경이 조성됩니다. 저급 감염은 면역 세포, 염증성 사이토카인, 활성 산소의 침윤을 유도하고 결국 오십견을 유발합니다.

Proposed Interventions Based on Postulated Mechanisms

Based on the systemic nature of the postulated pathogenic mechanisms and given the limitation of publications with this approach, we propose a series of interventions aimed at the mechanisms of action described and perfectly complementary to current treatments which, in our opinion, deserve to be investigated in the field of FS.

Endotoxemia and Infection 

Today's lifestyle is conducive to many health risks factors (69). Hormonal factors such as those associated with long-term stress, or dietary factors, either through increased consumption of foods with a high density of food additives or through the high consumption of gliadin-rich cereals pose threats to the integrity of cell-binding complexes (70). Increased permeability of body barriers is associated with a high risk of endotoxemia, chronic inflammation and insulin resistance (71). In a recent systematic review, most of the included studies showed a higher concentration of lipopolysaccharides (LPS) in diabetic patients than in healthy subjects (72).

Endotoxemia and P. acnes infection have been proposed as a possible mechanism linked to FS. Even though it has not been tested with patients suffering from FS, there are several in vitro and in vivo studies demonstrating lactoferrin's ability to protect against microbial infections. Lactoferrin plays an important role in several physiological processes including antimicrobial, antioxidant, anticarcinogenic, and anti-inflammatory properties (73). It exhibits inhibitory effects against several Gram-positive and Gram-negative species, including some strains that are antibiotic resistant (74). The nature of lactoferrin's mechanism of action is both, bacteriostatic and bactericidal. In a recent paper, the presence of an anti-inflammatory effect of lactoferrin on P. acnes-induced inflammation, both in vitro and in vivo was noticed (75). The beneficial effects of oral administration of lactoferrin have been proven in two randomized, double-blind, placebo-controlled trials (n = 164, n = 36) (76) as well as in a systematic review and meta-analysis (77).

Another intervention to be tested in order to improve endotoxemia is glutamine supplementation which may improve tissue integrity, especially in the gut, by facilitating enterocyte proliferation and the expression‎ of tight junctions (78). In a randomized controlled study, Benjamin et al. showed how glutamine supplementation in patients with Crohn's disease in remission reduced the permeability of the gut (79). Although the results in animal models are very encouraging, human studies are still predominantly observational, unclear, and need to be standardized.

The use of prebiotics can modify the microbiota by selectively stimulating the growth and/or activity of beneficial bacteria in the gut (80). Some of the most common prebiotics are fructo-oligosaccharides (FOS) (81), which can be obtained naturally from daily consumption of vegetables, fruits and some cereals. The fiber present in these foods is specifically fermented by certain bacteria, such as bifidobacterial, among others (82). Prebiotics not only provide a source of energy for our bacteria, but also have some health benefits, such as providing both acute and chronic inflammatory relief (83).

Probiotics regulate the immune response by activating specific genes in host cells (82). Specific strains such as Lactobacillus reuteri (L. reuteri) or Enterococcus faecium (E. faecium) can increase the production of IL-10 (84). IL-10 inhibits both cytokine and inflammatory chemokine production (85). In vitro studies have shown that lipoteichoic acid isolated from Lactobacillus plantarum (L. plantarum) improves the inflammatory response by inhibiting the production of TNF- α and IL-6 (86). In a recent double-blind randomized placebo-controlled study, Toshimitsu T et al. demonstrated in 130 participants how the ingestion of a yogurt rich in L. plantarum for 12 weeks significantly improved glucose metabolism in pre-diabetic adults. They found that HbA1c values were significantly lower than in the control group. The authors stress the importance of improving this parameter since the study did not consider any other lifestyle-based intervention such as caloric restriction or increased physical activity. They suggest that using these types of probiotics optimizes HbA1c through the improvement produced in the chronic inflammatory process and insulin resistance (87).

가정된 메커니즘에 기반한 개입 제안

가정된 병원성 메커니즘의 체계적 특성과 이러한 접근 방식에 대한 출판물의 한계를 고려하여, 저희는 FS 분야에서 조사할 가치가 있다고 생각되는 현재 치료법을 완벽하게 보완하는 작용 메커니즘을 목표로 하는 일련의 개입을 제안합니다.

내독소혈증과 감염

오늘날의 생활 방식은 많은 건강 위험 요인에 도움이 됩니다(69). 장기적인 스트레스와 관련된 호르몬 요인이나 식품 첨가물 밀도가 높은 식품의 섭취 증가 또는 글리아딘이 풍부한 곡물의 과다 섭취를 통한 식이 요인은 세포 결합 복합체의 완전성에 위협을 가합니다(70). 체내 장벽의 투과성 증가는 내독소혈증, 만성 염증 및 인슐린 저항성의 높은 위험과 관련이 있습니다(71). 최근의 체계적 문헌고찰에 따르면, 포함된 대부분의 연구에서 건강한 피험자보다 당뇨병 환자에서 지질 다당류(LPS)의 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다(72).

내독소혈증과 P. 아크네스 감염이 FS와 관련된 가능한 메커니즘으로 제안되었습니다. FS를 앓고 있는 환자를 대상으로 한 연구는 없지만, 락토페린이 미생물 감염으로부터 보호하는 능력을 입증하는 여러 시험관 및 생체 내 연구가 있습니다. 락토페린은 항균, 항산화, 항암, 항염증 등 여러 생리적 과정에서 중요한 역할을 합니다(73). 락토페린은 항생제 내성이 있는 일부 균주를 포함하여 여러 그람 양성 및 그람 음성 종에 대한 억제 효과를 나타냅니다(74). 락토페린의 작용 메커니즘은 정균 작용과 살균 작용을 모두 가지고 있습니다. 최근 논문에서 락토페린의 항염증 효과가 시험관 내 및 생체 내에서 모두 여드름균에 의해 유발된 염증에 미치는 영향이 밝혀졌습니다(75). 락토페린 경구 투여의 유익한 효과는 두 건의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(n = 164, n = 36)과 체계적 검토 및 메타 분석(77)에서 입증되었습니다(76).

장내 독소 혈증을 개선하기 위해 시도되는 또 다른 중재는 글루타민 보충제로, 장내 세포 증식과 긴밀한 접합부의 발현을 촉진하여 특히 장의 조직 완전성을 개선할 수 있습니다(78). 무작위 대조 연구에서 Benjamin 등은 관해 상태의 크론병 환자에게 글루타민을 보충하면 장의 투과성이 어떻게 감소하는지 보여주었습니다(79). 동물 모델에서의 결과는 매우 고무적이지만, 인간 대상 연구는 아직 대부분 관찰 연구이고 불분명하며 표준화가 필요합니다.

프리바이오틱스를 사용하면 장내 유익균의 성장 및/또는 활동을 선택적으로 자극하여 장내 미생물을 변화시킬 수 있습니다(80). 가장 일반적인 프리바이오틱스 중 일부는 과당-올리고당(FOS)(81)으로, 매일 채소, 과일 및 일부 곡물을 섭취할 때 자연적으로 얻을 수 있습니다. 이러한 식품에 존재하는 식이섬유는 비피더스균과 같은 특정 박테리아에 의해 특별히 발효됩니다(82). 프리바이오틱스는 박테리아에 에너지원을 제공할 뿐만 아니라 급성 및 만성 염증 완화와 같은 건강상의 이점도 있습니다(83).

프로바이오틱스는 숙주 세포의 특정 유전자를 활성화하여 면역 반응을 조절합니다(82). 락토바실러스 루테리(L. 루테리) 또는 엔테로코커스 페시움(E. 페시움)과 같은 특정 균주는 IL-10의 생성을 증가시킬 수 있습니다(84). IL-10은 사이토카인과 염증성 케모카인 생성을 모두 억제합니다(85). 시험관 내 연구에 따르면 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum)에서 분리한 리포테이코산이 TNF-α와 IL-6의 생성을 억제하여 염증 반응을 개선하는 것으로 나타났습니다(86). 최근의 이중 맹검 무작위 위약 대조 연구에서 토시미츠 T 등은 130명의 참가자를 대상으로 12주 동안 L. 플랜타럼이 풍부한 요거트를 섭취했을 때 당뇨병 전단계 성인의 포도당 대사가 어떻게 크게 개선되는지 입증했습니다. 그 결과 당화혈색소(HbA1c) 수치가 대조군보다 현저히 낮아진 것으로 나타났습니다. 저자들은 이 연구에서 칼로리 제한이나 신체 활동 증가와 같은 다른 생활 습관 기반 개입을 고려하지 않았기 때문에 이 매개 변수를 개선하는 것이 중요하다고 강조합니다. 그들은 이러한 유형의 프로바이오틱스를 사용하면 만성 염증 과정과 인슐린 저항성이 개선되어 HbA1c를 최적화할 수 있다고 제안합니다(87).

Chronic Low-Grade Inflammation 

We speculate that multiple signaling pathways, postulated as mechanisms belonging to FS, could be positively influenced by different compounds found in plants.

One of the alarmins considered crucial for the perpetuation of frozen shoulder is HMGB1 (46) which is released by activated macrophages/monocytes functioning as a late inflammatory mediator (88). It binds to Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) which activates Mitogen-activated protein Kinases and NF-kB. Recently, several herbal medicines have been tested as HMGB1 inhibitors (89). Epigallocatechin, and epicatechin, polyphenolic compounds found in green tea (Camellia sinensis), have been measured in vivo to completely inhibit HMGB1 at a dose as low as 10μl/ml (equivalent to 75 ml/person, assuming a total body weight of 75 Kg, and blood volume of 7,500 ml) and with no measured toxicity in macrophage cultures (90). Other plants rich in polyphenolic compounds, frequently used in Chinese medicine, and with HMGB1 inhibitor properties are Panax ginseng (91), Angelica sinensis and Salvia miltiorrhiza (92). Further interesting polyphenolic compounds are those found in Ecklonia cava, a brown algae recognized as a food ingredient, and also found in the form of a supplement in Japan and Korea. Phlorotannin rich extracts found in E. cava attenuated serum levels of nitric oxide (NO), prostaglandins E2 (PGE2) and HMGB1in murine models (89).

The alteration of the MMPs/TIMPs ratio, which has been shown to be ten times lower in FS patients vs. healthy controls (48), might be influenced by natural substances. Three major groups of natural substances derived from plants have grown in interest because they have been shown to interfere with MMPs expression‎: flavonoids, green tea polyphenols and curcumin. Due to their use as food components, the risk for major toxicity and side effects seems to be very small, and epidemiologic data suggest a satisfying level of bioavailability (93).

In vitro studies have demonstrated that flavonoids such as genistein and nobiletin downregulate MMP-2 synthesis by inhibiting tyrosine kinases (94). Epigallo-catechin gallate (EGCG) from green tea reduces the activation of MMP-2, downregulates the MMP-2/9 expression‎ and induces apoptosis (95). Finally, the following effects of curcumin have been shown: antiproliferative effect, induction of apoptosis by downregulation of antiapoptotic proteins, such as Bcl-2, suppression of NF-kB, inhibition of activating protein-1 (AP-1) signaling pathway, inhibition of MAPK pathway and the serine protein kinase pathway (96).

Dominiak K.et al. examined whether consumption of a formulation based on curcumin, resveratrol, EGCG and soy isoflavones could protect human lymphocytes against oxidative stress induced by ex vivo exposure of lymphocytes to TNF-α. This pilot study supports the use of certain natural agents in supplemental form as they may protect humans against oxidative damage and inflammation (97).

만성 저등급 염증

우리는 오십견에 속하는 메커니즘으로 가정된 여러 신호 경로가 식물에서 발견되는 다양한 화합물에 의해 긍정적인 영향을 받을 수 있다고 추측합니다.

오십견의 지속에 중요한 것으로 여겨지는 알라닌 중 하나는 후기 염증 매개체 역할을 하는 활성화된 대식세포/단핵구에 의해 방출되는 HMGB1(46)입니다(88). 이는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 및 NF-kB를 활성화하는 고급 당화 최종 생성물 수용체(RAGE)에 결합합니다.

최근에는 여러 약초가 HMGB1 억제제로 테스트되었습니다(89). 녹차(동백나무)에서 발견되는 폴리페놀 화합물인 에피갈로카테킨과 에피카테킨은 생체 내에서 10μl/ml(총 체중 75Kg, 혈액량 7,500ml로 가정할 때 75ml/사람에 해당)의 낮은 용량으로 HMGB1을 완전히 억제하고 대식세포 배양에서 독성이 측정되지 않는 것으로 측정되었습니다(90).

폴리페놀 화합물이 풍부하고 한약에 자주 사용되며 HMGB1 억제 특성을 가진 다른 식물로는 인삼(91), 안젤리카 시넨시스, 샐비어 밀티오리자(92) 등이 있습니다.

또 다른 흥미로운 폴리페놀 화합물은 식품 원료로 인정받는 갈조류인 에클로니아 카바에서 발견되며 일본과 한국에서 보충제 형태로도 발견되는 폴리페놀 화합물입니다. E. cava에서 발견되는 풍부한 플로로탄닌 추출물은 쥐 모델에서 산화질소(NO), 프로스타글란딘 E2(PGE2) 및 HMGB1의 혈청 수치를 약화시켰습니다(89).

건강한 대조군에 비해 FS 환자에서 10배 낮은 것으로 나타난 MMP/TIMP 비율의 변화(48)는 천연 물질의 영향을 받을 수 있습니다. 식물에서 추출한 천연 물질 중 플라보노이드, 녹차 폴리페놀, 커큐민 등 세 가지 주요 물질이 MMP 발현을 방해하는 것으로 밝혀져 관심이 높아지고 있습니다. 식품 성분으로 사용되기 때문에 주요 독성 및 부작용의 위험은 매우 적은 것으로 보이며 역학 데이터에 따르면 생체 이용률이 만족스러운 수준입니다(93).

시험관 내 연구에 따르면 제니스테인 및 노빌레틴과 같은 플라보노이드는 티로신 키나제를 억제하여 MMP-2 합성을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다(94). 녹차의 에피갈로-카테킨 갈레이트(EGCG)는 MMP-2의 활성화를 감소시키고 MMP-2/9 발현을 하향 조절하며 세포 사멸을 유도합니다(95). 마지막으로 커큐민의 효과는 다음과 같습니다: 항증식 효과, Bcl-2와 같은 항사멸 단백질의 하향 조절을 통한 세포 사멸 유도, NF-kB 억제, 활성화 단백질-1(AP-1) 신호 경로 억제, MAPK 경로 및 세린 단백질 키나제 경로의 억제 (96).

Dominiak K.등은 커큐민, 레스베라트롤, EGCG 및 대두 이소플라본을 기반으로 한 제제를 섭취하면 림프구가 생체 외에서 TNF-α에 노출되어 유발되는 산화 스트레스로부터 인간 림프구를 보호할 수 있는지 여부를 조사했습니다. 이 파일럿 연구는 특정 천연 물질이 산화적 손상과 염증으로부터 인체를 보호할 수 있으므로 보충제 형태로 사용하는 것을 지지합니다(97).

Chronic Pain and Loss of Mobility 

IL-33 plays a pivotal role in FS in relation to pain, inflammation, angiogenesis and capsular tissue fibrosis (46). Naringenin, found in citrus, is a flavonoid with low toxicity and anti-inflammatory properties (98). In mice, Pinho-Ribeiro et al. tested the analgesic effect of this flavonoid in mechanical inflammatory pain with control groups using anti-inflammatory drugs indomethacin or dipyrone. The results suggest that naringenin inhibits both inflammatory and neurogenic inflammation. Its mechanism of action involves the inhibition of hyperalgesic cytokines (IL-33, TNF- α and IL-1β) (99).

The type of pain in FS is nociceptive as a result of all the peripheral abnormalities associated with the capsular structures. However, chronic inflammatory mediators play a role in the process of central sensitization (100). Cytokines and other local inflammatory components released by the inflamed environment may be responsible for both central and peripheral sensitization (101). Until now, central sensitization in FS has not been studied and so remains speculative, but this could explain why some patients are resistant to current interventions and may benefit from a different approach (100).

In this context, mirror therapy has proved to be effective in patients who suffered from phantom limb, complex regional pain syndrome or stroke, where central sensitization is present (102). Along the same line, two limited studies have been published regarding patients suffering from adhesive capsulitis or chronic shoulder pain with limited active range motion (AROM). Louw A. et al. measured the effects of mirror therapy in 69 patients with shoulder pain and limited AROM and found a significant increase (mean 14,5°) in affected shoulder flexion AROM, immediately after mirror therapy (P < 0.001). They also noticed a statistically significant improvement in pain and fear avoidance facilitating the transition to manual therapy and exercise in these patients (103). Başkaya C.T. et al. enrolled 30 patients diagnosed with adhesive capsulitis in a prospective, randomized, controlled, single-blind clinical study and found a significant increase of active and passive abduction and active and passive flexion ROM compared with the control group that received standard physical therapy. A significant improvement was noted in physical function, physical role limitation, emotional role limitation and pain parameters in the mirror group, whereas there were no significant changes in the control group (104).

Mirror therapy is an easy, non-invasive and cheap therapy consisting of the use of a mirror that reflects the movement of the unaffected part of the body, while the affected limb remains hidden (not visible). The rationale for using mirror therapy is based on the brain recovering the presence of the affected arm as being normal and as an anti-neglect intervention through visual stimulation.

A meta-analysis has measured the efficacy of using supplements rich in omega-3 fatty acids and their analgesic effect on inflammatory joint pain, highlighting how eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) supplementation reduces the intensity of joint pain, morning stiffness and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) consumption (105).

In patients with regional pain syndrome, Jung et al. found that diet is associated with neuroinflammatory processes and that neuroinflammation is associated with peripheral glucose levels, among other things (106). In our opinion, the potential of a ketogenic diet is worth exploring because of its ability to influence glucose metabolism, inflammation and pain. This high-fat, low-carbohydrate diet stimulates liver ketogenesis and the production of acetone, acetoacetate, and β-hydroxybutyrate (bHB) as alternative energy sources (107). The ketone bodies have functions that go beyond acting as energy resources, especially bHB, which can act on multiple levels. bHB shortens oxidative stress by inhibiting the activity of histone deacetylases class I (HDAC-I) and could further reduce the inflammatory and sympathetic system activity and increase neuroprotection through regulation of coupled G-protein receptors (GPR) and immune cells via GPR109 (108).

bHB also inhibits the NLR family, pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome, which results in an inhibition in the production of inflammatory cytokines such as IL-1 and IL-18 (109). This pathway may be highly significant, since P. acnes is responsible for activating NLRP3 (110) within the pathophysiology of intervertebral disc degeneration. Both animal and human model studies have shown how a 3 to 4 weeks ketogenic diet results in both inflammatory and pain improvements (111).

만성 통증 및 이동성 상실

IL-33은 통증, 염증, 혈관 신생 및 피막 조직 섬유화와 관련하여 섬유근육통에서 중추적인 역할을 합니다(46). 감귤류에서 발견되는 나린게닌은 독성이 낮고 항염증 작용을 하는 플라보노이드입니다(98). 핀호-리베이로 등은 생쥐를 대상으로 항염증제 인도메타신 또는 디피론을 사용한 대조군과 함께 기계적 염증성 통증에 대한 이 플라보노이드의 진통 효과를 테스트했습니다. 그 결과 나린게닌은 염증성 염증과 신경성 염증을 모두 억제하는 것으로 나타났습니다. 그 작용 메커니즘은 통각 과민성 사이토 카인 (IL-33, TNF- α 및 IL-1β)의 억제와 관련이 있습니다 (99).

FS의 통증 유형은 캡슐 구조와 관련된 모든 말초 이상으로 인한 통각성 통증입니다. 그러나 만성 염증 매개체는 중추 감작 과정에서 중요한 역할을 합니다(100). 염증 환경에 의해 방출되는 사이토카인 및 기타 국소 염증 성분은 중추 및 말초 감작을 모두 유발할 수 있습니다(101). 지금까지 FS의 중추 감작에 대한 연구는 이루어지지 않았기 때문에 추측에 불과하지만, 이는 일부 환자가 현재의 치료에 저항성을 보이며 다른 접근법을 통해 혜택을 볼 수 있는 이유를 설명할 수 있습니다(100).

이러한 맥락에서 거울 요법은 중추 감작이 존재하는 환상 사지, 복합부위 통증 증후군 또는 뇌졸중을 앓고 있는 환자에게 효과적인 것으로 입증되었습니다(102). 같은 맥락에서 유착성 관절낭염 또는 만성 어깨 통증으로 인해 가동 범위 운동(AROM)이 제한된 환자에 관한 두 가지 제한적인 연구가 발표되었습니다. Louw A. 등은 어깨 통증과 제한된 AROM을 가진 69명의 환자를 대상으로 거울 요법의 효과를 측정한 결과, 거울 요법 직후에 영향을 받은 어깨 굴곡 AROM이 유의하게 증가(평균 14,5°)하는 것을 발견했습니다(P <0.001). 또한 이러한 환자에서 도수 치료 및 운동으로의 전환을 촉진하는 통증 및 공포 회피가 통계적으로 유의미하게 개선된 것을 발견했습니다(103). Başkaya C.T.는 전향적, 무작위, 대조, 단일 맹검 임상 연구에 유착성 피막염 진단을 받은 환자 30명을 등록하여 표준 물리 치료를 받은 대조군에 비해 능동 및 수동 납치, 능동 및 수동 굴곡 ROM이 유의하게 증가한다는 것을 발견했습니다. 거울 그룹에서는 신체 기능, 신체적 역할 제한, 정서적 역할 제한 및 통증 매개변수에서 유의미한 개선이 나타난 반면, 대조군에서는 유의미한 변화가 없었습니다(104).

거울 치료는 영향을 받지 않은 신체 부위의 움직임을 반영하는 거울을 사용하여 영향을 받은 사지는 보이지 않게 하는 간편하고 비침습적이며 저렴한 치료법입니다. 거울 요법의 사용 근거는 뇌가 영향을 받은 팔의 존재를 정상으로 인식하고 시각적 자극을 통해 방치를 방지하는 데 있습니다.

한 메타 분석에서는 오메가-3 지방산이 풍부한 보충제 사용의 효과와 염증성 관절 통증에 대한 진통 효과를 측정하여 에이코사펜타엔산(EPA)과 도코사헥사엔산(DHA) 보충제가 관절 통증의 강도, 아침 강직 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 소비를 줄이는 방법을 강조했습니다(105).

국소 통증 증후군 환자의 경우 식단이 신경 염증 과정과 관련이 있으며 신경 염증은 무엇보다도 말초 포도당 수치와 관련이 있다는 것을 발견했습니다 (106). 케토제닉 식단의 잠재력은 포도당 대사, 염증 및 통증에 영향을 미칠 수 있기 때문에 탐구해 볼 가치가 있다고 생각합니다. 고지방 저탄수화물 식단은 간 케톤 생성과 대체 에너지원인 아세톤, 아세토아세테이트, β-하이드록시부티레이트(bHB)의 생성을 자극합니다(107). 케톤체는 에너지 자원으로서의 역할 외에도 다양한 기능을 가지고 있으며, 특히 bHB는 여러 수준에서 작용할 수 있습니다. bHB는 히스톤 탈아세틸화 효소 클래스 I(HDAC-I)의 활성을 억제하여 산화 스트레스를 줄이고, GPR109를 통해 결합된 G 단백질 수용체(GPR)와 면역 세포의 조절을 통해 염증 및 교감 신경계 활동을 감소시키고 신경 보호를 증가시킬 수 있습니다(108).

또한 bHB는 NLR 계열인 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 인플라마좀을 억제하여 IL-1 및 IL-18과 같은 염증성 사이토카인의 생성을 억제합니다(109). 이 경로는 추간판 퇴행의 병태 생리학에서 P. acnes가 NLRP3(110)를 활성화하는 역할을 담당하기 때문에 매우 중요할 수 있습니다. 동물 및 인간 모델 연구에 따르면 3~4주간의 케토제닉 식단이 염증과 통증을 모두 개선하는 것으로 나타났습니다(111).

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Conclusions

This study presents a systemic view on the pathogenesis of frozen shoulder with the strength of evidence-based medicine as the basis of a systemic proposal for both the diagnostic and therapeutic levels. FS is a dysfunction related to pathologies such as diabetes, Parkinson's, Dupuytren's and hypothyroidism. The mechanisms of action related to the aforementioned pathologies include low-grade inflammation and chronic hypoxia. These mechanisms, together with the influence of modern life, including a sedentary lifestyle, and the partial or complete absence of range of motion of the shoulders in general and of the non-dominant shoulder in particular, suggest that the pathology of FS is systemic. A systemic pathology requires a systemic intervention. Our proposal offers a systemic view for people afflicted with FS. Although robust evidence is still lacking, the treatment described in this review deserves to be investigated using different clinical trials. The proposed interventions do not place a large burden on the patient. FS does not seem to resolve itself, although this paradigm still persists, and more research is needed to corroborate it. The systemic approach proposed in this review could serve as the missing link to improve the success rate in people suffering from FS.

결론
이 연구는 진단 및 치료 수준에 대한 체계적인 제안의 기초로서 증거 기반 의학의 강점을 바탕으로 오십견의 발병 기전에 대한 체계적인 견해를 제시합니다. 오십견은 당뇨병, 파킨슨병, 듀푸이트렌병, 갑상선 기능 저하증과 같은 병리와 관련된 기능 장애입니다. 앞서 언급한 병리와 관련된 작용 메커니즘에는 저급 염증과 만성 저산소증이 포함됩니다. 이러한 메커니즘은 앉아있는 생활 방식을 포함한 현대 생활의 영향과 함께 일반적으로 어깨의 운동 범위와 특히 비 우세한 어깨의 부분적 또는 완전한 부재와 함께 FS의 병리가 전신적임을 시사합니다. 전신적 병리에는 전신적 개입이 필요합니다. 우리의 제안은 FS로 고통받는 사람들을 위한 체계적인 관점을 제공합니다. 아직 확실한 증거는 부족하지만, 이 리뷰에서 설명하는 치료법은 다양한 임상시험을 통해 조사할 가치가 있습니다. 제안된 중재는 환자에게 큰 부담을 주지 않습니다. 이 패러다임은 여전히 지속되고 있으며 이를 확증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, FS는 저절로 해결될 것 같지는 않습니다. 이 리뷰에서 제안된 체계적인 접근 방식은 FS로 고통받는 사람들의 치료 성공률을 향상시킬 수 있는 연결고리 역할을 할 수 있습니다.

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Author Contributions

DS, FA, EL, and LP: study conception. DS, FA, EL, and LP: design. DS, FA, EL, and LP: acquisition of data. DS, SN-L, and LP: analysis and interpretation of data, drafting of manuscript, and critical revision. All authors contributed to the article and approved the submitted version.

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Conflict of Interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

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