Re: 오십견, 만성염증, 자가면역 염증 + 섬유화가 주요 원인!!

[문형철]

Front Physiol

. 2024 Mar 29;15:1248612. doi: 10.3389/fphys.2024.1248612

A new perspective of frozen shoulder pathology; the interplay between the brain and the immune system

Santiago Navarro-Ledesma 1,2,*, Dina Hamed-Hamed 3, Leo Pruimboom 2

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PMCID: PMC11009429  PMID: 38617059

Abstract

Frozen shoulder (FS), also known as adhesive capsulitis of the shoulder (FS), is a fibrotic inflammatory process of unknown etiology whose main symptoms are pain, stiffness and the loss of joint mobility. These symptoms may be associated with pathologies such as diabetes, Dupuytren’s syndrome and the preval‎ence of today’s sedentary lifestyle. This literature review provides an overview of the epidemiology and pathogenesis of this pathology, as well as the mechanisms of lowgrade chronic inflammation and infection, insulin resistance, and omics-science associated with it. We also propose a new hypothesis related to the possibility that the GABAergic system could play a decisive role in the development of frozen shoulder and that therefore diabetes type 1, endocrinological autoimmune disorders and frozen shoulder are connected by the same pathophysiological mechanisms. If that is true, the combined presence of psycho-emotional stress factors and pathogenic immune challenges could be the main causes of frozen shoulder syndrome. Finally, we propose a series of possible intervention strategies based on a multifactorial etiological and mechanistic concept.

요약
어깨의 유착성 관절낭염(FS)으로도 알려진 오십견은 

원인을 알 수 없는 섬유성 염증성 질환으로 

통증, 뻣뻣함, 관절 운동성 상실 등이 주요 증상입니다. 

이러한 증상은 

당뇨병, 듀이트렌 증후군 및 

오늘날의 앉아서 생활하는 라이프스타일의 유행과 같은 병리와 

관련이 있을 수 있습니다. 

이 문헌 검토에서는 

이 병리의 역학 및 발병 기전, 

저급 만성 염증 및 감염, 

인슐린 저항성 및 이와 관련된 오믹스 과학의 메커니즘에 대한 개요를 제공합니다. 

또한 

가바 신경계가 

오십견 발병에 결정적인 역할을 할 수 있으며

 따라서 

제1형 당뇨병, 

내분비 자가 면역 질환 및 오십견이 

동일한 병리 생리학적 메커니즘으로 연결될 수 있다는 

새로운 가설을 제안합니다. 

이것이 사실이라면 

정신-정서적 스트레스 요인과 병원성 면역 문제가 결합되어 

오십견의 주요 원인이 될 수 있습니다. 

마지막으로 

다인성 병인론 및 기계론적 개념을 바탕으로 가능한 일련의 개입 전략을 제안합니다.

Keywords: frozen shoulder (adhesive capsulitis), shoulder pain, shoulder condition, autoimmune disorder, endocrinological disease, low grade inflammation, psychosocial factors

1 Introduction

Frozen shoulder (FS) or adhesive capsulitis of the shoulder (FS) is a disorder characterized by its inflammatory and fibrotic process (Pietrzak, 2016). Codman first included the term “frozen shoulder” in 1934 (Dias et al., 2005). The predominant symptoms of this pathology in people suffering from it are stiffness, pain and a limitation in the range of active and passive mobility of the glenohumeral joint (Hannafin and Chiaia, 2000; Hagiwara et al., 2018). These symptoms have impact on personal and professional life and disturb people from performing their normal daily activities, affecting their quality of life (Chen et al., 2017). The disability in the shoulder can last over a period of one or more years during which range of motion is slowly restored in 60% of the affected population (Sarasua et al., 2021).

The other 40% of patients develop a chronic disorder (Buchbinder et al., 2007) and become increasingly more limited in their daily functions (Walmsley et al., 2014a; Chen et al., 2017). Interesting is that the quality of life seems to be solely related with purely the loss of motion of the affected shoulder and as such a successful treatment would improve both physical performance and quality of life (Fernandes, 2015).

It is of outmost importance to understand the reasons why FS resolves in 60% and persist in 40% of affected patients. Several factors seem to operate simultaneously in patients in which FS does not resolve and are of psychological, functional, etiological, and biological character. A retrospective study concerning the success rate of arthroscopic capsular release and relationship with functional and psychological factors showed that traumatic etiology, depression and anxiety decreased success rate after operation (Galasso et al., 2023). Another study with 210 patients (F/M = 130/80), investigated the outcome of consecutive physiotherapy, cortisone injection and, when necessary, arthroscopic release, in patients with FS and the impact of diabetes and obesity on that outcome (Barbosa et al., 2019). Interestingly, the study showed no association of BMI and successful outcome of FS treatments whereas patient with diabetes showed worse results when treated with physiotherapy and cortisone injection. The authors of this study refer to diabetes as a known risk factor for FS and conclude that mechanistic prove still lacks to explain the significant impact of diabetes on onset and resolve of FS (Barbosa et al., 2019). They refer to the fact that glycosylated Hb does not seem related with FS and so glycation and the forming of advanced glycolated end products cannot explain mechanistically the relationship between FS and persistent FS. Other explanations are therefore needed. Later we will describe a new hypothesis about the way FS develops and persists.

1 소개

오십견(FS) 또는 어깨의 유착성 관절낭염(FS)은

염증 및 섬유화 과정을 특징으로 하는 질환입니다(Pietrzak, 2016).

 inflammatory and fibrotic process 

코드먼은 1934년에 오십견이라는 용어를 처음 사용했습니다(Dias et al., 2005). 이 병을 앓고 있는 사람들의 주요 증상은 뻣뻣함, 통증 및 상완골 관절의 능동적 및 수동적 운동 범위의 제한입니다(Hannafin and Chiaia, 2000; Hagiwara et al., 2018). 이러한 증상은 개인 및 직업 생활에 영향을 미치고 정상적인 일상 활동을 수행하는 데 방해가 되어 삶의 질에 영향을 미칩니다(Chen et al., 2017).

어깨의 장애는 1년 이상 지속될 수 있으며,

이 기간 동안 환자의 60%에서

운동 범위가 서서히 회복됩니다(Sarasua et al., 2021).

나머지 40%의 환자는

만성 장애로 발전하여(Buchbinder 등, 2007)

일상적인 기능에 점점 더 제한을 받게 됩니다(Walmsley 등, 2014a; Chen 등, 2017).

흥미로운 점은

삶의 질은 순전히 어깨의 움직임 상실과만 관련이 있는 것으로 보이며,

따라서 성공적인 치료는 신체적 성능과

삶의 질을 모두 향상시킬 수 있다는 것입니다(Fernandes, 2015).

오십견이 60%에서 해결되고

40%의 환자에서 지속되는 이유를 이해하는 것이 가장 중요합니다.

FS가 해결되지 않는 환자에서는

심리적, 기능적, 병인학적, 생물학적 특성 등

여러 가지 요인이 동시에 작용하는 것으로 보입니다.

관절경적 캡슐 방출의 성공률과 기능적 및 심리적 요인과의 관계에 관한 후향적 연구에 따르면

외상성 원인, 우울증 및 불안이

수술 후 성공률을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Galasso 등., 2023).

210명의 환자(F/M = 130/80)를 대상으로 한 또 다른 연구에서는

FS 환자의 지속적인 물리 치료,

코르티손 주사,

필요한 경우 관절경 방출의 결과와 당뇨병 및 비만이

그 결과에 미치는 영향을 조사했습니다(Barbosa et al., 2019).

흥미롭게도 이 연구에서는

BMI와 FS 치료의 성공적인 결과 사이에 연관성이 없는 것으로 나타난 반면,

당뇨병 환자는 물리치료와 코르티손 주사로 치료했을 때

더 나쁜 결과를 보였습니다.

이 연구의 저자는

당뇨병을 FS의 알려진 위험 요인으로 언급하며

당뇨병이 FS의 발병과 해결에 미치는 중대한 영향을 설명하기에는

아직 기계적인 증거가 부족하다고 결론지었습니다(Barbosa 외., 2019).

이들은 당화 Hb가 FS와 관련이 없는 것으로 보이며,

따라서 당화 및 진행성 당화 최종 생성물의 형성은

FS와 지속성 FS 사이의 관계를 기계적으로 설명할 수 없다는 사실을 언급합니다.

따라서

다른 설명이 필요합니다.

나중에 FS가 발생하고

지속되는 방식에 대한 새로운 가설을 설명하겠습니다.

The common opinion about the pathophysiology of FS is based on a “inflammation-fibrotic cascade’ theory, characterized by fibroproliferative tissue fibrosis, whereby fibroblasts, producing predominantly type I and type III collagen and transform into myofibroblasts (a smooth muscle phenotype). This process is further accompanied by inflammation, neoangiogenesis and neoinnervation (Millar et al., 2022). Neoinnervation and the change of tissue morphology could explain the main hallmarks of FS, meaning pain and loss of range of motion (Akbar et al., 2019a). Epidemiological data reflect a preval‎ence of FS of 3%–5% in the general population (Sarasua et al., 2021).

The syndrome consists of three phases (Walmsley et al., 2014a; Cho et al., 2018): i) the painful freezing phase in which pain precedes a loss of range of motion lasting 10–36 weeks (Walmsley et al., 2014b; Zhang et al., 2021); ii) the state of freezing or adhesive phase, lasting 4–12 months where pain gradually reduces while the range of motion stays impaired (Walmsley et al., 2014b; Zhang et al., 2021); and iii) the thawing or regression phase where range of motion improves progressively (Walmsley et al., 2014b; Zhang et al., 2021). However, 40% of patients do not recover normal range of motion and keep experiencing symptoms and that makes this classification still contentious (Millar et al., 2022).

The course of FS and its impact on physical wellbeing, mental health, together with a sustained loss of productivity and global economy has been shown (Bouaicha et al., 2020). Although a common opinion about the pathophysiology exists (the above-mentioned cascade), the disparity of results observed in the literature regarding the etiology of FS, suggests that there remain mechanistic lagunes in the pathophysiology and etiology of FS (Austin et al., 2014).

New insights about the possible etiology of FS come from a recent study (de Mello et al., 2023) that shows a significant increase of FS cases during the COVID-19 pandemic. They investigated retrospectively 1.983 patients that suffered from FS and compared the number of patients that became affected from March 2019 to February 2020 and from March 2020 to February 2021 (de Mello et al., 2023). During the pandemic the incidence of FS was 2.41-fold higher compared to the previous year (de Mello et al., 2023). Data that confirmed the results of other epidemiological studies were related with a 4-fold increase of FS in patients suffering from diabetes (Whelton and Peach, 2018). The same holds for the possible association between hypothyroidism and the incidence of FS which in this study shows a 5-fold increase, again in coherence with earlier published data (Cohen et al., 2020).

FS의 병태생리에 대한 일반적인 견해는

섬유증식성 조직 섬유화를 특징으로 하는

'염증-섬유화 캐스케이드' 이론에 근거하며,

섬유아세포가 주로 제1형 및 제3형 콜라겐을 생성하고

근섬유아세포(평활근 표현형)로 변하는 것을 특징으로 합니다.

이 과정에는

염증,

신생 혈관 형성 및

신생 신경이 추가로 동반됩니다(Millar 등, 2022).

신생 신경과 조직 형태의 변화는

통증과 운동 범위의 상실을 의미하는 FS의 주요 특징을 설명할 수 있습니다(Akbar et al., 2019a).

역학 데이터는

일반 인구에서 3-5%의 FS 유병률을 반영합니다(Sarasua et al., 2021).

이 증후군은 세 단계로 구성됩니다 (Walmsley 외, 2014a; Cho 외, 2018) :

i) 통증이 10-36 주 동안 지속되는 운동 범위 손실에 선행하는 고통스러운 동결 단계 (Walmsley 외, 2014b; Zhang 외..., 2021);

ii) 운동 범위가 손상된 상태에서 통증이 점차 감소하는 4-12개월 동안 지속되는 동결 또는 유착기(Walmsley et al., 2014b; Zhang et al., 2021);

iii) 운동 범위가 점진적으로 개선되는 해동 또는 퇴행기(Walmsley et al., 2014b; Zhang et al., 2021)가 있습니다.

그러나

환자의 40%는

정상 운동 범위를 회복하지 못하고

증상을 계속 경험하기 때문에

이 분류는 여전히 논란의 여지가 있습니다(Millar et al., 2022).

FS의 진행 과정과

신체적 건강, 정신 건강, 생산성 및

세계 경제의 지속적인 손실에 미치는 영향이 밝혀졌습니다(부아이차 외., 2020).

병태생리에 대한 공통된 의견이 존재하지만(위에서 언급한 계단식),

FS의 원인에 관한 문헌에서 관찰된 결과의 불균형은 F

S의 병태생리 및 원인에 기계론적 지연이 남아 있음을 시사합니다(Austin et al., 2014).

FS의 원인에 대한 새로운 인사이트는

코로나19 팬데믹 기간 동안 FS 사례가 크게 증가했다는

최근 연구(de Mello et al., 2023)에서 나왔습니다.

연구진은 FS를 앓은 환자 1.983명을 후향적으로 조사하여

2019년 3월부터 2020년 2월까지, 2020년 3월부터 2021년 2월까지 영향을 받은

환자 수를 비교했습니다(de Mello et al., 2023).

팬데믹 기간 동안

FS 발생률은 전년도에 비해 2.41배 높았습니다(de Mello et al., 2023).

다른 역학 연구 결과를 확인한 데이터는

당뇨병을 앓고 있는 환자에서

FS가 4배 증가한 것과 관련이 있었습니다(Whelton and Peach, 2018).

갑상선 기능 저하증과

FS 발생률 사이의 연관성에 대해서도 마찬가지이며,

이 연구에서는 이전에 발표된 데이터와 일관되게

5배 증가한 것으로 나타났습니다(Cohen et al., 2020).

The new findings are mainly related with psycho-emotional factors. The individuals that suffered from depression and anxiety had, respectively, 8.8 (p < 0.001) and 14 (p < 0.001) times and significant greater risk on the development of FS (Whelton and Peach, 2018). The results of an earlier systematic review (Brindisino et al., 2022) already emphasized on the impact of depression and anxiety on physical dimensions such as shoulder pain, range of motion and pain perception. These data suggest that ‘toxic’ emotions and ‘toxic’ thoughts (Pruimboom, 2023) could be part of the multifactorial etiology of FS and further research should elicit possible mechanisms of how exactly these ‘yellow flag’ factors could cause FS.

Genetic susceptibility as risk factor for FS is also proposed and suggested by results of a genome-wide association study by Scott et al. (Scott-solomon et al., 2022). Three polymorphisms of genetic loci related with cell proliferation and production of extracellular matrix and collagen fibers seem to be as associated with FS, diabetes and hypothyroidism and so genetic susceptibility should be included in the list of possible risk factors (Scott-solomon et al., 2022). One of the loci as a risk factor for FS is the Wnt gene (Scott-solomon et al., 2022). A polymorphism of the Wnt gene has also been found in people suffering from morbus Dupuytren, giving a possible explanation for the relationship between morbus Dupuytren and FS (Dolmans et al., 2011).

Further confusion about the definite causes of FS and the mechanisms behind it is caused by the fact that there exists a great disparity in success rates by interventions based on the known epidemiologic, etiological and mechanistic data known thus far (Cohen et al., 2016; Cho et al., 2019; Mertens et al., 2022). These disparities make it legitimate to state that the best way to treat people with FS is primary prevention.

새로운 연구 결과는

주로 정신-정서적 요인과 관련이 있습니다.

우울증과 불안증을 앓고 있는 사람들은

각각 8.8(p < 0.001), 14(p < 0.001)배, 그

리고 FS 발병 위험이 유의하게 더 높았습니다(Whelton and Peach, 2018).

이전의 체계적 문헌고찰 결과(Brindisino 등, 2022)에서는

이미 우울증과 불안이

어깨 통증, 운동 범위 및 통증 지각과 같은

신체적 차원에 미치는 영향에 대해 강조한 바 있습니다.

이러한 데이터는 '독성' 감정과 '독성' 사고(프림붐, 2023)가 FS의 다인성 병인의 일부일 수 있음을 시사하며, 추가 연구를 통해 이러한 '노란 깃발' 요인이 정확히 어떻게 FS를 유발할 수 있는지에 대한 가능한 메커니즘을 도출해야 합니다.

FS의 위험 요인으로서의 유전적 감수성 또한 Scott 등의 게놈 전체 연관성 연구 결과에 의해 제안되고 제시되었습니다(Scott-solomon 외., 2022).

세포 증식 및 세포 외 기질 및 콜라겐 섬유의 생산과 관련된

세 가지 유전자좌의 다형성이

FS, 당뇨병 및 갑상선 기능 저하증과 관련이 있는 것으로 보이므로

유전적 감수성은 가능한 위험 요인 목록에 포함되어야 합니다(Scott-solomon 등, 2022).

FS의 위험 인자로서의 유전자좌 중 하나는

Wnt 유전자입니다(Scott-solomon 외., 2022).

Wnt 유전자의 다형성은

병적 듀푸이트렌을 앓고 있는 사람들에게서도 발견되어

병적 듀푸이트렌과 FS 사이의 관계에 대한 가능한 설명을 제공합니다(돌만스 외., 2011).

FS의 명확한 원인과 그 메커니즘에 대한 혼란은 지금까지 알려진 역학적, 병인학적, 기계론적 데이터를 기반으로 한 개입에 따른 성공률에 큰 격차가 존재한다는 사실로 인해 더욱 커지고 있습니다(Cohen 외, 2016; Cho 외, 2019; Mertens 외, 2022).

이러한 차이를 고려할 때

FS 환자를 치료하는 가장 좋은 방법은

일차 예방이라고 말하는 것이 타당합니다.

Psychological factors were already identified as risk factors for the development of FS and for worse outcome in patients who underwent chirurgical repair of a rotator cuff injury (Aïm et al., 2022). The authors of the latter study conclude that although significant worse outcome was measured for patients suffering from anxiety and depression, it was not clear if the psychological state was cause or consequence (Aïm et al., 2022). Anxiety, depression and pain, the latter a hallmark of FS, do not only share psychological characteristics, but also biological ones.

Spontaneous pain, as initiating symptom for idiopathic FS, is often part of a cluster of syndromes including depression, pain and chronic fatigue (Mokhtari et al., 2019). Several pathways have been described to explain the comorbidity between the three syndromes, although the common opinion about the connections is mostly based on the presence of a chronic neuroinflammation causing hippocampal atrophy, accompanied with decreased neurogenesis, decreased neuroplasticity and less presence of neurotrophic factors (Raison et al., 2006; Jain et al., 2011; Mokhtari et al., 2019). Causes of neuroinflammation range from endotoxemia (De and Pruimboom, 2015; Mohammad and Thiemermann, 2021), and metabolic syndrome (Van Dyken and Lacoste, 2018) via acute brain trauma and stroke (Leung et al., 2007) to sleep disturbances (Zhu et al., 2012a) and high calorie diet (Robbins and Solito, 2022). Stroke and acute brain trauma have also been associated with FS (Leung et al., 2007) and the same holds for sleep disturbances (Jankowska-Polańska et al., 2021). Overall, psychological and immunological factors are related with onset and prognosis of FS and so treatment should account interventions improving functioning of the brain, the immune system and the shoulder.

심리적 요인은

이미 회전근개 손상으로 외과적 수술을 받은 환자에서

FS 발병 및 예후 악화의 위험 요인으로 확인되었습니다(Aïm et al., 2022).

후자의 연구 저자들은

불안과 우울증을 앓고 있는 환자에서 유의하게 더 나쁜 결과가 측정되었지만

심리적 상태가 원인인지 결과인지는 명확하지 않다고 결론지었습니다(Aïm et al., 2022).

불안, 우울, 통증(후자의 경우 FS의 특징)은

심리적 특성뿐만 아니라 생물학적 특성도 공유합니다.

특발성 FS의 시작 증상인 자발적 통증은

종종 우울증, 통증 및 만성 피로를 포함한 증후군 군의 일부입니다(Mokhtari et al., 2019).

세 증후군 간의 동반 질환을 설명하기 위해 여러 경로가 설명되었지만,

그 연관성에 대한 일반적인 의견은

대부분 해마 위축을 유발하는 만성 신경염증의 존재와 신경 발생 감소,

신경 가소성 감소 및 신경 영양 인자의 존재 감소에 근거합니다(Raison 외, 2006; Jain 외, 2011; Mokhtari 외, 2019).

신경염증의 원인은

급성 뇌 외상 및 뇌졸중(Leung et al., 2007)을 통한 내독소혈증(De and Pruimboom, 2015; Mohammad and Thiemermann, 2021), 대사증후군(Van Dyken and Lacoste, 2018)에서 수면 장애(Zhu et al., 2012a) 및 고칼로리 식단(Robbins and Solito, 2022)에 이르기까지 다양합니다.

뇌졸중과 급성 뇌 외상도 FS와 관련이 있으며(Leung et al., 2007), 수면 장애도 마찬가지입니다(Jankowska-Polańska et al., 2021).

전반적으로 심리적, 면역학적 요인은

섬유근육통의 발병 및 예후와 관련이 있으므로

치료 시 뇌, 면역 체계 및 어깨의 기능을 개선하는 개입을 고려해야 합니다.

If we could identify the sum of non-confounding risk factors as cause of FS than the use of for instance lifestyle medicine would be indicative. Primary prevention is more than early detection of a disease. Nevertheless, measurements that help to recognize the disease in its early stage before symptoms appear and fibrosis sets in, helps to slow the development of FS and supports faster healing (Pietrzak, 2016). In this regard, metabolic factors (diabetes mellitus and thyroid disorders, metabolic syndrome), autonomic symptoms and pain sensitivity may contribute to the prognosis in terms of shoulder pain, disability, and quality of life in patients with FS (Nathan, 2002). Therefore, inflammation control has been proposed to be the best option when the etiology of a pathology is unknown (Hand et al., 2008). The diagnosis of frozen shoulder is classified into primary and secondary. Primary FS is characterized by a progressive and painful loss of the active and passive mobility range in the shoulder with its causes being unknown (Walmsley et al., 2014b); secondary FS is of a known intrinsic or extrinsic cause with stiffness in the shoulder being established for instance after surgery (Hannafin and Chiaia, 2000).

The care of musculoskeletal health is often based on the recognition of patient-reported findings, physical examination and evidence of an initial inflammatory state leading to fibrosis (Hand et al., 2008).

However, some patients with FS (between 7% and 50%) have symptoms for a long period of time with 6% having them for more than 7 years (Eljabu et al., 2016), which again can be explained by an incomplete understanding of frozen shoulder’s etiology (Mertens et al., 2022). In this sense, FS is currently understood in a multifactorial way, in which chronic low-grade inflammation (LGI), alterations in glucose metabolism (especially insulin resistance with compensatory hyperinsulinemia), chronic ischemia and endotoxemia are important factors of great scientific interest. Perhaps adding omics sciences could shed light on the understanding of the mechanisms and causes that lead to FS and we will therefore add some data related with metabolomics and proteomics (Nathan, 2002; de la Serna et al., 2021). We will further propose a new perspective of the etiology and possible treatment of patients suffering from FS through the description of the interplay of the brain and immune system in people suffering from FS, diabetes type 1 and even morbus Hashimoto.

예를 들어

생활습관병의 원인으로 밝혀지지 않은 위험 요인의 총합을 파악할 수 있다면

생활습관병의 예방에 도움이 될 것입니다.

1차 예방은 질병을 조기에 발견하는 것 이상입니다.

그럼에도 불구하고 증상이 나타나고 섬유화가 시작되기 전에

초기 단계에서 질병을 인식하는 데 도움이 되는 측정은

FS의 발병을 늦추고 더 빠른 치유를 지원하는 데 도움이 됩니다(Pietrzak, 2016).

이와 관련하여

대사 요인 (당뇨병 및 갑상선 장애, 대사 증후군),

자율 증상 및 통증 민감도는

FS 환자의 어깨 통증, 장애 및 삶의 질 측면에서 예후에 기여할 수 있습니다 (Nathan, 2002).

따라서

병의 원인을 알 수 없는 경우

염증 조절이 최선의 선택으로 제시되고 있습니다(Hand et al., 2008).

오십견의 진단은

일차성 및 이차성으로 분류됩니다.

일차성 오십견은

어깨의 능동적 및 수동적 운동 범위의 점진적이고

고통스러운 상실을 특징으로 하며 그 원인을 알 수 없습니다(Walmsley 등, 2014b);

이차성 오십견은

수술 후 어깨의 강직이 확립되는 등

내재적 또는 외재적 원인이 알려져 있습니다(Hannafin and Chiaia, 2000).

근골격계 건강 관리는

종종 환자가 보고한 소견, 신체 검사 및 섬유화를 유발하는

초기 염증 상태의 증거에 대한 인식을 바탕으로 이루어집니다(Hand et al., 2008).

그러나

일부 오십견 환자(7%~50%)는 증상이 장기간 지속되며,

6%는 7년 이상 증상이 지속됩니다(Eljabu 등, 2016),

이는 오십견의 병인에 대한 불완전한 이해로 설명할 수 있습니다(Mertens 등, 2022).

이러한 의미에서 현재 오십견은

만성 저등급 염증(LGI),

포도당 대사의 변화(특히 보상성 고인슐린혈증을 동반한 인슐린 저항성),

만성 허혈 및 내독소혈증이

과학적 관심이 큰 중요한 요인인 다인성 방식으로 이해되고 있습니다.

오믹스 과학을 추가하면

FS를 유발하는 메커니즘과 원인에 대한 이해를 밝힐 수 있으므로

대사체학 및 프로테오믹스와 관련된 데이터를 추가할 것입니다(Nathan, 2002; de la Serna 외., 2021).

또한 FS, 제1형 당뇨병,

심지어 병적 하시모토를 앓고 있는 사람들의 뇌와 면역 체계의 상호작용에 대한 설명을 통해

FS로 고통받는 환자들의 원인과 가능한 치료에 대한 새로운 관점을 제시할 것입니다.

2 Epidemiology

The preval‎ence of FS in the entire population is 2%–5% (Dias et al., 2005; Hand et al., 2008; Austin et al., 2014). Most patients suffering from FS are women (70%) (Hannafin and Chiaia, 2000) with the most frequent age range being between 40 and 60 (Hand et al., 2008). Although the exact etiology is unknown, the risk factors are: diabetes, Dupuytren’s syndrome, heart and neck surgery, Parkinson’s disease, smoking, thyroid disease and chronic regional pain syndrome (Bridgman, 1972; Hannafin and Chiaia, 2000; Thomas et al., 2007; Chan et al., 2017).

FS has been clearly demonstrated to be associated with diabetes (Thomas et al., 2007; Austin et al., 2014; Chan et al., 2017), with type 1 diabetes being the most frequent risk factor for its development. Its incidence in the diabetic population is 10%–36% higher than in the general population, which indicates that poor glucose control is related to the development of FS in the long term (Thomas et al., 2007). A key factor in this association is the level of hemoglobin (Bridgman, 1972). In the literature, there is a hypothesis which suggests that hyperglycemic levels associated with diabetes can incite changes in the collagen of the joints thereby unleashing fibrotic and inflammatory variations, and these changes in the joint have been observed in pathological studies of the disease (Austin et al., 2014). Chronic hyperglycemic levels increase the possibility of the production of advanced glycation end products which are known to cause cross linking of collagen fibers that can result in fibrosis of the capsules of the shoulder (Li et al., 2015). One of the most susceptible substances for glycation caused by chronic hyperglycemia is hemoglobin (Malka et al., 2016) and therefore HbAc1 could be a valid parameter of AGE products as part of the etiology of FS. A relevant study including 201,531 patients with diabetes of which 1,150 suffered from frozen shoulder did not support any association of HbAc1 with the incidence of FS (Yian et al., 2012). This study confirm‎s that people suffering from diabetes have an increased risk for FS but glycation of HbAc1 does not seem to have influence on that risk (Yian et al., 2012). It is surprising that people suffering from diabetes type 1 are at greater risk for suffering FS than patients suffering from diabetes type 2 (Thomas et al., 2007). Both groups of patients show repetitive hyperglycemia periods and both show signs from inflammation and metabolic disturbances at the level of lipid physiology including LDL, VLDL and triglycerides values in the bloodstream (Razi et al., 2017; Tell et al., 2020). Dyslipidaemia is part of the pathophysiological changes in FS and therefore the metabolic state resulting from diabetes one and two could explain partly the association between diabetes and FS. What it does not explain is the difference between the impact of diabetes type 1 and 2 on FS. COVID-19 has perhaps given a new perspective to explain this difference. FS is also associated with axial spondylarthritis (axSA), according to a study investigating 2,859 patients suffering from axSA (Huang et al., 2020). SA is associated with increased risk and early onset in patients human leukocyte antigen B27 (HLA-B27)-positive (Huang et al., 2020). A recent meta-analysis and systematic review found that FS is also strongly associated with the presence of HLA-B27 (Prodromidis and Charalambous, 2016). These findings further support the possibility that FS has an auto-immune origin or shares certain pathophysiological mechanisms with all the auto-immune diseases with which FS risk is associated.

One of those mechanisms could be related with the GABA-ergic dependent nervous system. Diabetes type 1 is considered an autoimmune disease and the main autoimmune response is against glutamic acid decarboxylase (GAD65) (Towns and Pietropaolo, 2011). GAD65 is a super autoantigen with high level of presence in the brain (Nataf, 2017).

GAD65 is a synaptic enzyme that catalyzes y-aminobutyric acid (GABA) from glutamate. Its expression‎ in inhibitory terminals is essential for functioning of the GABAergic system (Mende et al., 2016). The immune reaction against GAD65 resulting in the production of antibodies is not only evidenced in diabetes type 1 but also in several central nervous system disorders grouped as GAD-antibody spectrum disorders (Tsiortou et al., 2021). These disorders are characterized by severe anxiety, depressed mood, and specifically anxiety and phobias for physical challenges (Tsiortou et al., 2021). The study of Pires (de Mello et al., 2023) showed that anxiety and depression during the COVID-19 pandemic increases the risk for FS with a factor 8.8 which is even greater than other associations (de Mello et al., 2023). GAD65 antibodies that can lead to diabetes type 1 and central nervous disorders are often a consequence of two synergistic risk factors, according to Nataf (Nataf, 2017). The simultaneous exposure of an immune challenge combined with psycho-emotional stress increases the risk of T cell priming against GAD65 and this can produce both diabetes type 1 and central nervous system disorders (Nataf, 2017). SARS-COV-2 has brought fear, anxiety an depression to many affected and non affected COVID-19 individuals (Kupcova et al., 2023), and these psycho-emotion state in combination with viral challenges could be responsible for an increases of antoantibodies GAD65 in persons already suffering from diabetes type 1. It is even possible that COVID-19 can elicit diabetes type 1 according to a case study by Genç (Genç et al., 2021). During the pandemic cases of hyperglycemia, diabetic ketoacidosis and diabetes type 1 increased and so SARS-CoV-2 seems to trigger or unmask DM1 (Wang et al., 2013). Could autoantibodies against GAD65, which are associated with diabetes type 1, brain disorders, anxiety, and depression, also have a significant role in the development of Frozen Shoulder (FS), especially considering its higher occurrence in patients with hypothyroidism and Hashimoto’s disease (Brindisino et al., 2022), and the elevated risk of endocrinological autoimmune diseases related to these autoantibodies (Gambelunghe et al., 2000)? The GABAergic system has multiple functions related with hallmarks of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (Shan et al., 2023), pain (Jasmin et al., 2004), and GABA-disorders as seen in people suffering from autoimmune activity against GAD65 develop a stiff body disease (Tsiortou et al., 2021). These data, although speculative, support the development of the hypothesis that FS related with diabetes type 1 is of autoimmune origin. Antibody spreading is a known mechanism in autoimmune diseases and spreading of GAD65 has been evidenced in people suffering from diabetes type 1, although the level of auto-antibodies was not high enough to predict auto-reactivity in the infiltrated tissues (Söhnlein et al., 2000). Nevertheless, disturbances of the GABA-system could lead to fear of physical challenges and movement neglect is one of the evidenced risk factors for the development of FS (de la Serna et al., 2021) (Figure 1).

2 역학

전체 인구에서

FS의 유병률은 2~5%입니다(Dias 등, 2005; Hand 등, 2008; Austin 등, 2014).

FS를 앓고 있는 대부분의 환자는

여성(70%)이며(Hannafin and Chiaia, 2000),

가장 흔한 연령대는 40~60세 사이입니다(Hand et al., 2008).

정확한 원인은 밝혀지지 않았지만

당뇨병, 듀이트렌 증후군, 심장 및 목 수술, 파킨슨병, 흡연, 갑상선 질환,

만성 국소 통증 증후군 등이 위험 요인으로 알려져 있습니다(Bridgman, 1972; Hannafin and Chiaia, 2000; Thomas 외, 2007; Chan 외, 2017).

FS는 당뇨병과 관련이 있는 것으로 명확히 입증되었으며(Thomas 등, 2007; Austin 등, 2014; Chan 등, 2017), 제1형 당뇨병이 가장 흔한 발병 위험 요인입니다.

당뇨병 인구의 발병률은

일반 인구보다 10%-36% 높으며,

이는 혈당 조절 불량이 장기적으로 FS 발병과 관련이 있음을 나타냅니다(Thomas et al., 2007).

이 연관성의 핵심 요소는 헤모글로빈 수치입니다(Bridgman, 1972).

문헌에는 당뇨병과 관련된 고혈당 수치가

관절의 콜라겐 변화를 유발하여

섬유화 및 염증성 변화를 일으킬 수 있다는 가설이 있으며,

이러한 관절의 변화는 질병의 병리학 적 연구에서 관찰되었습니다 (Austin et al., 2014).

만성 고혈당 수치는

콜라겐 섬유의 교차 결합을 유발하여

어깨 캡슐의 섬유화를 초래할 수있는 것으로 알려진

고급 당화 최종 생성물의 생성 가능성을 증가시킵니다 (Li et al., 2015).

만성 고혈당증으로 인한 당화에 가장 취약한 물질 중 하나는

헤모글로빈(Malka et al., 2016)이므로 HbAc1은

FS의 병인의 일부로서 AGE 생성물의 유효한 매개변수가 될 수 있습니다.

201,531명의 당뇨병 환자 중 1,150명이 오십견을 앓고 있는 환자를 포함한 관련 연구에서는 HbAc1과 FS 발생률의 연관성을 뒷받침하지 못했습니다(Yian et al., 2012). 이 연구는 당뇨병을 앓고 있는 사람은 오십견의 위험이 증가하지만 HbAc1의 당화도는 그 위험에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다(Yian et al., 2012).

당뇨병 1형 환자가

당뇨병 2형 환자보다 FS에 걸릴 위험이 더 크다는 것은 놀라운 일입니다(Thomas et al., 2007).

두 환자 그룹 모두 고혈당 기간이 반복적으로 나타나고

혈류 내 LDL, VLDL 및 중성지방 수치를 포함한 지질 생리 수준에서

염증 및 대사 장애로 인한 징후를 보입니다(Razi et al., 2017; Tell et al., 2020).

이상지질혈증은 FS의 병리 생리학적 변화의 일부이므로

제1형 및 제2형 당뇨병으로 인한 대사 상태는

당뇨병과 FS 사이의 연관성을 부분적으로 설명할 수 있습니다.

그러나

제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병이 FS에 미치는 영향의 차이는 설명하지 못합니다.

코로나19는 아마도 이 차이를 설명할 수 있는 새로운 관점을 제공했을 것입니다.

축성 척추관절염(axSA) 환자 2,859명을 대상으로 한 연구에 따르면 FS는 축성 척추관절염(axSA)과도 관련이 있습니다(Huang et al., 2020). SA는 인간 백혈구 항원 B27(HLA-B27) 양성 환자에서 위험 증가 및 조기 발병과 관련이 있습니다(Huang et al., 2020). 최근 메타분석 및 체계적 문헌고찰에 따르면 FS는 HLA-B27의 존재와도 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Prodromidis and Charalambous, 2016). 이러한 연구 결과는 FS가 자가면역성 질환의 기원이거나 FS 위험과 관련된 모든 자가면역 질환과 특정 병태생리학적 메커니즘을 공유할 가능성을 뒷받침합니다.

이러한 메커니즘 중 하나는

GABA 의존성 신경계와 관련이 있을 수 있습니다.

당뇨병 1형은

자가면역 질환으로 간주되며

주요 자가면역 반응은 글루탐산 탈카르복실효소(GAD65)에 대한 것입니다(Towns and Pietropaolo, 2011).

GAD65는 뇌에 높은 수준으로 존재하는 슈퍼 자가 항원입니다(Nataf, 2017).

GAD65는

시냅스 효소로 글루타메이트에서

y-아미노부티르산(GABA)을 촉매하는 역할을 합니다.

억제 말단에서의 발현은

GABAergic 시스템의 기능에 필수적입니다(Mende et al., 2016).

GAD65에 대한 면역 반응으로 항체가 생성되는 것은

제1형 당뇨병뿐만 아니라 GAD-항체 스펙트럼 장애로 분류되는

여러 중추 신경계 장애에서도 입증되었습니다(Tsiortou et al., 2021).

이러한 장애는

심한 불안, 우울한 기분,

특히 신체적 어려움에 대한 불안과 공포증이 특징입니다(Tsiortou 외., 2021).

Pires의 연구에 따르면

코로나19 팬데믹 기간 동안의 불안과 우울증은

다른 연관성보다 훨씬 더 큰 8.8배의 FS 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다

(deMelloet al., 2023)라고 합니다(드 멜로 등, 2023).

Nataf에 따르면

제1형 당뇨병과 중추신경 장애를 유발할 수 있는 GAD65 항체는

종종 두 가지 상승적 위험 요인의 결과입니다(Nataf, 2017).

정신-정서적 스트레스와 면역 도전에 동시에 노출되면

GAD65에 대한 T세포 프라이밍의 위험이 증가하여

제1형 당뇨병과 중추신경계 장애를 모두 유발할 수 있습니다(Nataf, 2017).

SARS-COV-2는 많은 COVID-19 감염자와 비감염자에게

공포, 불안, 우울증을 가져왔으며(Kupcova 등, 2023),

이러한 심리 정서 상태는 바이러스 문제와 결합하여

이미 1형 당뇨병을 앓고 있는 사람의 항항체 GAD65를 증가시키는 원인이 될 수 있습니다.

심지어 Genç의 사례 연구에 따르면

코로나19가 제1형 당뇨병을 유발할 수 있다는 가능성도 있습니다(Genç et al., 2021).

팬데믹 기간 동안

고혈당증, 당뇨병성 케톤산증 및 제1형 당뇨병이 증가했기 때문에

SARS-CoV-2가 DM1을 유발하거나 가면을 벗기는 것으로 보입니다(Wang et al., 2013).

특히

갑상선 기능 저하증 및 하시모토병 환자에서

더 높은 발생률과 이러한 자가 항체와 관련된 내분비학적 자가 면역 질환의 높은 위험을 고려할 때,

1형 당뇨병,

뇌 장애,

불안 및 우울증과 관련된 GAD65에 대한 자가 항체도

오십견(FS)의 발병에 중요한 역할을 할 수 있을까요(Brindisino 등, 2022)를 고려할 때(Gambelunghe 등, 2000)?

가바 시스템은

류마티스 관절염(Shan 등, 2023),

통증(Jasmin 등, 2004)과 같은 염증성 질환의 특징과 관련된

여러 기능을 가지고 있으며,

GAD65에 대한 자가 면역 활동으로 고통받는 사람들에게서 나타나는

가바 장애는

강직성 신체 질환(Tsiortou 등, 2021)을 일으킵니다.

이러한 데이터는 추측이기는 하지만

제1형 당뇨병과 관련된 FS가 자가면역에 기인한다는 가설의 발전을 뒷받침합니다.

항체 확산은

자가 면역 질환에서 알려진 메커니즘이며,

자가 항체 수준이 침윤된 조직에서 자가 반응성을 예측할 만큼 높지는 않았지만

제1형 당뇨병 환자에게서 GAD65의 확산이 입증되었습니다(Söhnlein et al., 2000).

그럼에도 불구하고

GABA 시스템의 교란은

신체적 어려움에 대한 두려움으로 이어질 수 있으며

운동 소홀은 FS 발병의 입증된 위험 요인 중 하나입니다(de la Serna et al., 2021)(그림 1).

FIGURE 1.

Open in a new tab

Social defeat and psycho-emotional distress lead to increased presentation of brain super autoantigens, which are presented to pro-inflammatory T lymphocytes present in the meninges of the brain. Immune challenges such as virus, bacteria and leaky gut, sedentary lifestyle, and obesity, produce a LGI and activity of both the innate and acquired immune system. The heightened activity of the T lymphocytes increases the susceptibility for the development of Teffector cells primed for multiple super autoantigens like GAD65. Active Teffector cells respond to GAD65 (antigen) presented by antigen presenting cells in the meninges inducing the primus movens of a possible autoimmune reaction. Teffector cells primed for GAD65, migrate to the peripheral body and specifically the pancreas, where they find a high level of GAD65 inducing a severe auto-immune response that ultimately leads to diabetes type 1. Antigen spreading to specific sites attract Teffector cells into the susceptible shoulder (non-dominant neglected), the thyroid gland, and the hand muscles, whereas immune activity in the brain causes a neuroinflammation, leading to depression, fear and anxiety.

사회적 패배와 정신-정서적 고통은 

뇌의 수막 meninges of the brain 에 존재하는 

전 염증성 T 림프구에 뇌 슈퍼 자가 항원의 출현을 증가시킵니다. 

바이러스, 박테리아, 새는 장 증후군, 앉아서 생활하는 습관, 비만과 같은 면역 문제는 

선천성 면역계와 후천성 면역계 모두의 활동과 

LGI를 생성합니다.

T 림프구의 활동이 증가하면 

GAD65와 같은 여러 슈퍼 자가 항원에 대해 

프라이밍된 테펙터 세포의 발달에 대한 감수성이 증가합니다. 

활성 테펙터 세포는 

수막의 항원 제시 세포가 제시하는 

GAD65(항원)에 반응하여 가능한 자가 면역 반응의 전구체를 유도합니다. 

GAD65에 대해 프라이밍된 테펙터 세포는 

말초, 특히 췌장으로 이동하여 높은 수준의 GAD65를 발견하고 심

각한 자가 면역 반응을 유도하여 

궁극적으로 제1형 당뇨병을 유발합니다. 

특정 부위로 퍼지는 항원은 

테펙터 세포를 취약한 어깨(비우세성 방치), 갑상선, 손 근육으로 유인하는 반면,

 뇌의 면역 활동은 신경 염증을 유발하여 

우울증, 공포, 불안으로 이어집니다.

When eliminating the difference of incidence between DM1 and FS and DM2 and FS, it seems plausible that components of the metabolic syndrome and the metabolic syndrome as part of DM1 and two are (co) responsible for increased pro-inflammatory cytokine production (Austin et al., 2014), causing a state of chronic low-grade inflammation as part of the pathophysiology of FS (Hutcheson and Rocic, 2012). This chronic low-grade inflammation is further related with increased oxidative stress, caused by the production of excessive reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress is also part of FS (Vicente, 2016).

DM1과 FS 및 DM2와 FS 간의 발생률 차이를 제거 할 때

DM1과 2의 일부인 대사 증후군과 대사 증후군의 구성 요소가

전 염증성 사이토 카인 생산 증가에 (공동) 책임이 있으며 (Austin et al., 2014),

FS의 병리 생리의 일부로

만성 저급 염증 상태를 유발하는 것으로 보입니다 (Hutcheson and Rocic, 2012).

이 만성 저등급 염증은

과도한 활성 산소 종(ROS)의 생성으로 인한

산화 스트레스 증가와 관련이 있으며

산화 스트레스도 FS의 일부입니다(Vicente, 2016).

2.1 A short resume of the literature related with the shoulder pathogenesis in FS

Stiffness, pain, and limited range of motion are common symptoms in people suffering from frozen shoulder (FS). The accumulation of advanced glycation end products (AGEs) in the shoulder, associated with insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, chronic hypoxia, and endotoxemia, are also characteristic (Bridgman, 1972). Cytokines play a fundamental role in the development of the disease and could possibly be used as diagnostic markers. Interleukin cytokine IL-1 is involved in key functions such as immune cell recruitment, cell proliferation and tissue destruction (Chen et al., 2017). The presence of activated mast cells, T and B lymphocytes and inflammatory mediators (including cytokines) found in synovial biopsies in patients suffering from FS, support the pathophysiological role of pro-inflammatory cytokines in FS (Bridgman, 1972). These cytokines further can cause persistent capsular fibrosis and thus, the development of FS. Next to infiltrated immune cells, fibroblasts and myofibroblasts are present in great amounts (Bunker et al., 2000), whose main function are the maintenance of the extracellular connective tissue matrix. Overactivation of myofibroblasts gives raise to formation of fibrotic tissue and tissue contraction, whereas they normally have an important repair function (Ramos et al., 2004). When the matrix contracts, pain and stiffness occur. Myofibroblasts and immune cells influence each other and by their cytokines and growth factors (Bunker et al., 2000).

2.1 오십견의 어깨 병인과 관련된 문헌에 대한 간략한 개요

어깨 결림, 통증, 운동 범위 제한은

오십견(FS)을 앓고 있는 사람들에게 흔히 나타나는 증상입니다.

인슐린 저항성, 보상성 고인슐린혈증,

만성 저산소증 및 내독소혈증과 관련된

어깨에 고급 당화 최종 산물(AGE)이 축적되는 것도 특징적입니다(Bridgman, 1972).

사이토카인은

질병의 발병에 근본적인 역할을 하며

진단 마커로 사용될 수 있습니다.

인터루킨 사이토카인 IL-1은

면역 세포 모집, 세포 증식 및 조직 파괴와 같은 주요 기능에 관여합니다(Chen et al., 2017).

FS 환자의 활액 생검에서 발견되는 활성화된

비만 세포, T 및 B 림프구, 염증 매개체(사이토카인 포함)의 존재는

FS에서 전 염증성 사이토카인의 병리 생리학적 역할을 뒷받침합니다(Bridgman, 1972).

이러한 사이토카인은 또한 지

속적인 수정체 섬유화를 유발하여

FS의 발병을 유발할 수 있습니다.

침윤된 면역 세포 옆에는

섬유아세포와 근섬유아세포가 다량으로 존재하며(Bunker 등, 2000),

이들의 주요 기능은 세포 외 결합 조직 매트릭스의 유지입니다.

근섬유아세포의 과활성화는 섬

유조직의 형성과 조직 수축을 증가시키는 반면,

근섬유아세포는 일반적으로 중요한 복구 기능을 가지고 있습니다(Ramos et al., 2004).

매트릭스가 수축하면 통증과 뻣뻣함이 발생합니다. 근

섬유아세포와 면역 세포는

서로 영향을 주고받으며 사이토카인과 성장 인자에 의해 영향을 받습니다(Bunker et al., 2000).

3 Low grade inflammation and subclinical infection

Modern life is characterized by high calorie intake, sedentary lifestyle and many other toxic factors brought by the development of culture (Ramos et al., 2004). Culture should not been seen as some reaction on evolution, it is just its logical result (Ramos et al., 2004). The factors that killed humans millions of times have been responsible for the search for solutions and humans have achieved many benefits by using their intelligence. Today people in developed countries hardly die of starvation, dehydration, heat or cold because of respectively agriculture, a sanitary system, air conditioning and central heating (Al-Amrani et al., 2021). Nature shaped survival strategies and intelligence and the end-result is culture. The need for physical activity is almost fully eliminated by motorizing transport, food is brought by a courier and so too much food and a chronic lack of physical activity are logical consequences of culture as a result of nature (Ramos et al., 2004; Pruimboom, 2023). Culture, as result of nature, developed based on the ultimate law of evolution, meaning save energy for survival and reproduction (Casanova et al., 2023).

Modern lifestyle is a direct cause of many detrimental health effects and that probably means we have had too much of culture (Pruimboom et al., 2015). Factors such as light pollution, air pollution, sleep disturbances, alcohol abuse, smoking, sitting time, high calorie diet, increase loneliness and social defeat factors such a poverty, all produce a chronic stress response, with multiple consequences (McEwen et al., 2015). Chronic stress leads to activation of the immune system. Lifestyle can also directly cause inflammation by the production of a lifestyle associated molecular pattern that consists of increased LDL and uric acid. Both are immunogenic compounds producing a pro-inflammatory state (Zindel and Kubes, 2020). Chronic stress was recently defined as chronic irritation (Navarro et al., 2023) and chronic irritation produces low-grade inflammation that, on its turn, increases permeability of multiple mucosal barriers including the gut (Fasano and Shea-Donohue, 2005; de Punder and Pruimboom, 2015; Fasano, 2020; Zindel and Kubes, 2020; Navarro et al., 2023). The translocation of bacterial debris and other toxins to the blood stream, and present in those mucosal organs, are co-responsible for the observed low-grade inflammation (Fasano and Shea-Donohue, 2005; Fasano, 2020). During any type of inflammation barrier break-down is observed where any form of injury can start with low-grade inflammation and may lead to systemic inflammation (Bunker et al., 2014). LGI activates the stress systems chronically and cortisol, noradrenalin and pro-inflammatory cytokines can cause (severe) damage to tight junctions of systemic barriers (de Punder and Pruimboom, 2015). The blood-brain barrier, the blood-retinal barrier, the blood-nerve barrier, the blood-lymph barrier and the blood-cerebrospinal fluid barrier increase their permeability or are damaged by LGI, possibly causing a systemic inflammation of all vital organs (Bridgman, 1972; Rönnbäck and Hansson, 2019). The systemic inflammation caused by LGI can easily explain the presence of an inflammatory state in the frozen shoulder of affected people (Hagiwara et al., 2018). Some cytokines, such as HMGB1, have been shown to play a role in FS pathology; they are thought to be needed for the onset and perpetuation of FS since their release during stress bolsters the inflammatory tissue response seen in patients (Akbar et al., 2019a; de la Serna et al., 2021; Millar et al., 2022).

3 저급 염증 및 무증상 감염

현대 생활은

높은 칼로리 섭취, 앉아서 생활하는 생활 방식 및 문화의 발달로 인한

기타 많은 독성 요인이 특징입니다 (Ramos et al., 2004).

문화는 진화에 대한 어떤 반응으로 간주되어서는 안되며,

단지 논리적 결과 일뿐입니다 (Ramos et al., 2004). 인

간을 수백만 번 죽게 만든 요인들은 해결책을 찾기 위해 노력해 왔고 인간은 지능을 사용하여 많은 이점을 얻었습니다. 오늘날 선진국의 사람들은 각각 농업, 위생 시스템, 에어컨 및 중앙 난방으로 인해 굶주림, 탈수, 더위 또는 추위로 사망하는 경우가 거의 없습니다(Al-Amrani 외., 2021). 자연은 생존 전략과 지능을 형성했으며 그 최종 결과는 문화입니다. 신체 활동의 필요성은 이동 수단의 발달로 거의 완전히 제거되었고, 음식은 택배로 배달되며, 너무 많은 음식과 만성적인 신체 활동 부족은 자연의 결과인 문화의 논리적 결과입니다(Ramos 외, 2004; Pruimboom, 2023). 문화는 자연의 결과로서 생존과 번식을 위한 에너지 절약을 의미하는 진화의 궁극적인 법칙에 따라 발전했습니다(Casanova 외, 2023).

현대의 생활 방식은 건강에 해로운 많은 영향을 미치는 직접적인 원인이며, 이는 아마도 우리가 너무 많은 문화를 누리고 있다는 것을 의미합니다(프림붐 외., 2015). 빛 공해, 대기 오염, 수면 장애, 알코올 남용, 흡연, 앉아있는 시간, 고칼로리 식단, 외로움 증가, 빈곤과 같은 사회적 패배 요인 등의 요인은 모두 만성 스트레스 반응을 일으키며 여러 가지 결과를 초래합니다(McEwen et al., 2015). 만성 스트레스는 면역 체계의 활성화로 이어집니다.

생활 습관은

또한 LDL과 요산 증가로 구성된 생활 습관 관련 분자 패턴을 생성하여

염증을 직접적으로 유발할 수 있습니다.

두 가지 모두 면역원성 화합물로 전염성 상태를 생성합니다(Zindel and Kubes, 2020).

만성 스트레스는 최

근 만성 자극으로 정의되었으며(Navarro 등, 2023),

만성 자극은 저급 염증을 생성하여 장을 포함한

여러 점막 장벽의 투과성을 증가시킵니다(파사노와 시아-도노휴, 2005; 드 펀더와 프림붐, 2015; 파사노, 2020; 진델과 쿠베스, 2020; 나바로 등, 2023).

박테리아 파편과 기타 독소가 혈류로 이동하여

점막 기관에 존재하는 것이

관찰된 저급 염증의 공동 책임이 있습니다(Fasano and Shea-Donohue, 2005; Fasano, 2020).

어떤 형태의 부상이든

저급 염증으로 시작하여

전신 염증으로 이어질 수 있는

모든 유형의 염증 동안 장벽 붕괴가 관찰됩니다(Bunker et al., 2014).

LGI는

스트레스 시스템을 만성적으로 활성화하고

코르티솔, 노르아드레날린 및 전 염증성 사이토카인은

전신 장벽의 긴밀한 접합부에 (심각한) 손상을 일으킬 수 있습니다(de Punder and Pruimboom, 2015).

혈액-뇌 장벽, 혈액-망막 장벽, 혈액-신경 장벽, 혈액-림프 장벽 및 혈액-뇌척수액 장벽은

투과성이 증가하거나

LGI에 의해 손상되어 모든 중요한 기관에

전신 염증을 일으킬 수 있습니다(Bridgman, 1972; Rönnbäck and Hansson, 2019).

LGI로 인한 전신 염증은

오십견 환자의 어깨에 염증 상태가 존재하는 것을 쉽게 설명할 수 있습니다(Hagiwara et al., 2018).

HMGB1과 같은 일부 사이토카인은 FS 병리에서 역할을 하는 것으로 나타났는데,

스트레스 중에 방출되면 환자에서 나타나는 염증 조직 반응을 강화하기 때문에

FS의 발병과 지속에 필요한 것으로 생각됩니다(Akbar et al., 2019a; de la Serna et al., 2021; Millar et al., 2022).

LGI can be produced by many chronic stress factors of both sterile and non-sterile character. Non-sterile etiological factors for FS include possible infiltration of bacteria that normally inhabit human skin, such as Propionibacterium acne (P. acne), that recently has been identified in people suffering from FS (Bunker et al., 2014; Cucchi et al., 2017). A recent study showed the presence of multiple alarmins (IL-33, S100A9, S100A8 and HMGB1) in the joint capsule in FS, and these alarmins are associated with an infective response against P. acne (Cucchi et al., 2017; Akbar et al., 2019b). P. acne could not only be a possible cause of FS, it is also the most frequent bacteria that causes infection in the affected shoulder after surgical procedures (Cher et al., 2018). Corynebacterium propinquum and Streptococcus epidermis are commonly found in the affected shoulder and are also part of etiological factors of disc herniation as shown in several studies (Lavergne et al., 2017). The postulated mechanism by which these bacteria reach the shoulder capsule is through the mouth, mainly during tooth brushing (Bhanji et al., 2002; Capoor et al., 2017). Oral dysbiosis, which mediates local and peripheral inflammatory pathologies, can be the origin of the development of a pathological atopobiome in different tissues including the brain (Kelly et al., 2015), the spine and discs (Teichtahl et al., 2015) and the shoulder (Hajishengallis, 2015). The way the bacteria reach the infiltrated organs is still in debate although data suggest that they migrate in an ‘invisible state of dormancy’ (Malka et al., 2016). The dormant state of the bacteria prevents immune detection and facilitates migration and infiltration in organs with a low pO2 level such as the intervertebral disc and the shoulder capsule, and even more in sedentary people (de la Serna et al., 2021). Therefore, a combination of low-grade inflammation and the possible presence of a subclinical infection could explain the observed inflammation-fibrotic cascade in FS.

The inflammatory phase can be considered a protective event but it can become a threat when it is exacerbated (Potgieter et al., 2015); for this reason, inflammation has been linked to several degenerative diseases as well as mitochondrial alterations, with mitochondria playing an important role in pro-inflammatory signaling (Campos et al., 2003). Strategies aimed at controlling excessive oxidative stress in mitochondria may represent preventive and therapeutic interventions in inflammation (López-Armada et al., 2013). Impaired mitochondrial function is associated with several acute and chronic inflammatory diseases (López-Armada et al., 2013). A recent review has shown how mitochondrial dysfunction can end up appearing in many different pathologies, such as fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, diabetes, some types of cancer, and neurodegenerative diseases (e.g., Parkinson’s or Alzheimer’s). In patients with FS, it seems logical to suspect mitochondrial dysfunction as a consequence of the observed alterations in glucose metabolism, insulin resistance, lack of shoulder mobility, a low oxygen level and the level of free radicals as all known risk factors for mitochondrial dysfunction (Casanova et al., 2023), as well as in chronic shoulder pain (Hamed-Hamed et al., 2023).

LGI는 멸균 및 비멸균 성격의 여러 만성 스트레스 요인에 의해 생성될 수 있습니다. FS의 비멸균적 원인 요인으로는 최근 FS를 앓고 있는 사람들에게서 확인된 프로피오니박테리움 아크네(P. 아크네)와 같이 사람의 피부에 정상적으로 서식하는 박테리아의 침투 가능성이 있습니다(Bunker 등, 2014; Cucchi 등, 2017). 최근 연구에 따르면 FS의 관절낭에 여러 가지 알라닌(IL-33, S100A9, S100A8 및 HMGB1)이 존재하며 이러한 알라닌은 P. 여드름에 대한 감염 반응과 관련이 있습니다(Cucchi 등, 2017; Akbar 등, 2019b). P. 아크네는 FS의 원인이 될 수 있을 뿐만 아니라 수술 후 감염된 어깨에 감염을 일으키는 가장 흔한 박테리아이기도 합니다(Cher et al., 2018). 코리네박테리움 프로핀쿰과 스트렙토코커스 표피는 감염된 어깨에서 흔히 발견되며 여러 연구에서 밝혀진 바와 같이 디스크 탈출증의 원인 인자의 일부이기도 합니다(Lavergne et al., 2017). 이러한 박테리아가 어깨 캡슐에 도달하는 가정된 메커니즘은 주로 칫솔질 중에 입을 통해 이루어집니다(Bhanji et al., 2002; Capoor et al., 2017). 국소 및 말초 염증 병리를 매개하는 구강 내 미생물 이상증은 뇌(Kelly 외, 2015), 척추 및 디스크(Teichtahl 외, 2015), 어깨(하지성갈리스, 2015) 등 다양한 조직에서 병적인 아토포바이옴 발생의 기원이 될 수 있습니다. 박테리아가 '보이지 않는 휴면 상태'에서 이동한다는 데이터가 있지만 박테리아가 침투한 장기에 도달하는 방식은 여전히 논쟁 중입니다(Malka 등, 2016). 박테리아의 휴면 상태는 면역 탐지를 방지하고 추간판 및 어깨 캡슐과 같이 산소 농도가 낮은 장기에서 이동과 침윤을 촉진하며, 앉아서 생활하는 사람에게는 더 많이 발생합니다(de la Serna et al., 2021). 따라서 저급 염증과 무증상 감염의 존재 가능성의 조합은 FS에서 관찰 된 염증-섬유화 캐스케이드를 설명 할 수 있습니다.

염증 단계는 보호적 사건으로 간주될 수 있지만 악화되면 위협이 될 수 있습니다(Potgieter et al., 2015); 이러한 이유로 염증은 여러 퇴행성 질환과 미토콘드리아 변화와 관련이 있으며, 미토콘드리아는 염증성 신호 전달에 중요한 역할을 합니다(Campos et al., 2003). 미토콘드리아의 과도한 산화 스트레스를 제어하기 위한 전략은 염증의 예방 및 치료적 개입을 대표할 수 있습니다(López-Armada 외., 2013). 미토콘드리아 기능 장애는 여러 급성 및 만성 염증성 질환과 관련이 있습니다(López-Armada 외., 2013). 최근 연구에 따르면 미토콘드리아 기능 장애가 섬유 근육통, 만성 피로 증후군, 당뇨병, 일부 유형의 암, 신경 퇴행성 질환(예: 파킨슨병 또는 알츠하이머병) 등 다양한 병리에서 어떻게 나타날 수 있는지에 대한 연구 결과가 발표되었습니다. 만성 어깨 통증뿐만 아니라 미토콘드리아 기능 장애의 위험 요인으로 알려진 포도당 대사, 인슐린 저항성, 어깨 가동성 부족, 낮은 산소 수준 및 활성산소 수치(Casanova 등, 2023)의 변화로 인해 관찰된 결과로 미토콘드리아 기능 장애를 의심하는 것이 논리적으로 보입니다(Hamed-Hamed 등, 2023).

If LGI and subclinical infection contribute to FS, interventions targeting both entities should prevail in patients suffering from FS. Although common opinion is that the use of NSAIDs as anti-inflammatory intervention could help to resolve FS, data are confounding (Ewald, 2011). NSAIDs have been part of medicine since decades and their role is based on the assumption that the metabolites produced out of arachidonic acid (AA) (as part of the debris in tissue injuries) are deleterious for wound healing and cause inflammation (Wang et al., 2021). NSAIDs inhibit COX-2 enzymes responsible for the production of different metabolites of AA, including prostaglandin E2 (PgE2, 82). PgE2 has long been considered a pro-inflammatory eicosanoid (Kawahara et al., 2015). Studies from Hangai (Hangai et al., 2016) and more recently Avramia (Avramia et al., 2021) show that PgE2 should be considered an immune-suppressive damage associated molecular pattern (DAMP) and is probably therefore the most abundant eicosanoid in an acute inflammatory environment (Hangai et al., 2016). The notion that inflammation is some ‘bad’ invention of evolution has been the driver of the search for anti-inflammatory drugs for decades. Serhan (Serhan, 2017) warns for the possible immune-suppressive activities of anti-inflammatory drugs and its iatrogenic effect on the development of chronic inflammation by preventing resolution (Serhan, 2017). Parisien et al. (Parisien et al., 2022) showed the possible negative impact of NSAIDs use after acute injury on resolution and possibly causing chronic pain syndromes (Parisien et al., 2022). The study performed a transcriptome-wide analysis in peripheral immune cells of 98 individuals suffering from acute low back pain, and followed up for 3 months (Parisien et al., 2022). The main finding was that neutrophil activity in inflammation was protective against the development of chronic pain and thousands of genetic transcriptional changes were observed only in those participants with resolved pain and none in those with persistent pain (Parisien et al., 2022). Further research elicited that mice receiving NSAIDs showed the same absence of transcriptional activity as the immune cells of the participants with persistent pain. Retrospective analysis of individuals reporting acute low back pain in the UK Biobank identified an increased risk of the development of chronic pain in patients using NSAIDs (Parisien et al., 2022).

To our knowledge, there is no research done on the possible negative effects of the use of NSAIDs in persons suffering from FS. Despite pain relief at start, the use of NSAIDs and its anti-inflammatory effects could be counteractive for long outcome of FS. Already in 2011 (Ewald, 2011) evidence of the use of NSAIDs in people suffering from FS was limited and hard evidence still lacks.

We propose to use a much more integrative approach in the treatment of patients suffering from FS. In line with other disciplines, it is perhaps time to recover the knowledge about the way the immune system normally solves injury and infection successful (Truchetet and Pradeu, 2018).

As knowledge advances about the way fatty acids influence immune activity, new lipid formulas with beneficial effects have been developed. Those lipids are nutritionally adapted and are useful for improving inflammation-based pathologies promoting a faster recovery and reducing the use of anti-inflammatory drugs that can produce serious adverse effects (Serhan, 2017). This benefit has led fatty acids, especially n-3 PUFAs and oleic, to be considered as immuno-nutrients (Mesa et al., 2006). Likewise, olive oil phenolics have been shown to reduce the generation of reactive oxygen species (ROS) in phagocytic cells, in vitro, and inhibit the activity of the enzyme 5-lipoxygenase involved in pro-inflammatory events (Shibutami and Takebayashi, 2021). This approach may allow for the identification of dietary biomarkers and a deeper understanding of metabolic dynamics and the resulting impact on health (Vazquez-Aguilar et al., 2023). The use of omics-science could help to find the exact immunological players in people suffering from FS. The search for the presence of super autoantigens and their antibodies is needed to support our new hypothesis presented earlier in this paper.

LGI와 무증상 감염이 FS의 원인이 된다면, FS를 앓고 있는 환자에게는 이 두 가지를 모두 대상으로 하는 중재가 우선시되어야 합니다. 항염증제로서 NSAID를 사용하면 FS를 해결하는 데 도움이 될 수 있다는 것이 일반적인 의견이지만, 데이터는 혼란스럽습니다(Ewald, 2011). NSAID는 수십 년 동안 의학의 일부로 사용되어 왔으며, 그 역할은 조직 손상 파편의 일부인 아라키돈산(AA)에서 생성되는 대사 산물이 상처 치유에 해롭고 염증을 유발한다는 가정에 근거합니다(Wang et al., 2021). NSAID는 프로스타글란딘 E2(PgE2, 82)를 포함한 AA의 다양한 대사 산물을 생성하는 COX-2 효소를 억제합니다. PgE2는 오랫동안 전 염증성 에이코사노이드로 간주되어 왔습니다(Kawahara et al., 2015). 항가이(Hangaiet al., 2016)와 최근의 아브라미아(Avramiaet al., 2021)의 연구에 따르면 PgE2는 면역 억제 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 간주되어야 하며, 따라서 급성 염증 환경에서 가장 풍부한 에이코사노이드일 수 있습니다(항가이 등, 2016). 염증이 진화의 '나쁜' 발명품이라는 개념은 수십 년 동안 항염증제를 찾는 원동력이 되어 왔습니다. Serhan(Serhan, 2017)은 항염증제의 면역 억제 작용 가능성과 염증의 해결을 방해하여 만성 염증의 발병에 미치는 의인성 영향에 대해 경고합니다(Serhan, 2017). (Parisien 등, 2022)은 급성 손상 후 NSAID 사용이 해결에 부정적인 영향을 미치고 만성 통증 증후군을 유발할 수 있음을 보여주었습니다(Parisien 등, 2022). 이 연구는 급성 요통을 앓고 있는 98명의 말초 면역 세포를 대상으로 전사체 분석을 수행하고 3개월 동안 추적 관찰했습니다(Parisien et al., 2022). 주요 발견은 염증의 호중구 활동이 만성 통증의 발생을 예방하고 통증이 해결된 참가자에게서만 수천 개의 유전자 전사 변화가 관찰되고 지속적인 통증이 있는 참가자에게서는 관찰되지 않았다는 것입니다(Parisien et al., 2022). 추가 연구에 따르면 NSAID를 투여한 생쥐는 지속적인 통증이 있는 참가자의 면역 세포와 동일한 전사 활동이 없는 것으로 나타났습니다. 영국 바이오뱅크에서 급성 요통을 보고한 개인에 대한 후향적 분석 결과, NSAID를 사용하는 환자에서 만성 통증이 발생할 위험이 증가하는 것으로 확인되었습니다(Parisien et al., 2022).

우리가 아는 한, FS를 앓고 있는 사람이 NSAID를 사용할 때 발생할 수 있는 부정적인 영향에 대한 연구는 아직 없습니다. 초기 통증 완화에도 불구하고 NSAID의 사용과 항염증 효과는 FS의 장기적인 결과에 반작용을 할 수 있습니다. 이미 2011년에 (Ewald, 2011) FS로 고통받는 사람들에게 NSAID를 사용한다는 증거는 제한적이었고 확실한 증거는 여전히 부족합니다.

우리는 FS로 고통받는 환자를 치료할 때 훨씬 더 통합적인 접근 방식을 사용할 것을 제안합니다. 다른 분야와 마찬가지로 면역 체계가 일반적으로 부상과 감염을 성공적으로 해결하는 방식에 대한 지식을 회복해야 할 때입니다(Truchetet and Pradeu, 2018).

지방산이 면역 활동에 영향을 미치는 방식에 대한 지식이 발전함에 따라 유익한 효과를 가진 새로운 지질 포뮬러가 개발되었습니다. 이러한 지질은 영양학적으로 적응되어 염증 기반 병리를 개선하여 빠른 회복을 촉진하고 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 항염증제 사용을 줄이는 데 유용합니다(Serhan, 2017). 이러한 이점으로 인해 지방산, 특히 n-3 PUFA와 올레산은 면역 영양소로 간주되고 있습니다(Mesa et al., 2006). 마찬가지로 올리브 오일 페놀류는 시험관 내에서 식세포에서 활성산소종(ROS)의 생성을 줄이고 염증 유발에 관여하는 5-리폭시게나제 효소의 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다(시부타미와 타케바야시, 2021). 이러한 접근 방식을 통해 식이 바이오마커를 식별하고 대사 역학 및 그에 따른 건강 영향에 대해 더 깊이 이해할 수 있습니다(Vazquez-Aguilar 외., 2023). 오믹스 과학의 사용은 섬유화 장애를 앓고 있는 사람들의 정확한 면역학적 요인을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 백서의 앞부분에 제시된 새로운 가설을 뒷받침하기 위해서는 슈퍼 자가항원과 그 항체의 존재를 찾는 것이 필요합니다.

4 Metabolomics and proteomics in pain and chronic conditions as proxy for FS

The science of metabolomics studies low molecular weight chemical compounds that exist in biological tissues or cells because of genetic changes or physiological or pathological metabolic conditions (Cui et al., 2017).

Proteomics is defined as the complete eval‎uation of the structure and function of proteins to understand the nature of an organisms. The main purpose of proteomics is to find essential biomarkers that support mechanistic pathways in health and disease (Al-Amrani et al., 2021). Proteomics provides a better understanding of the structure and the function of an organism than genomics. Nevertheless, it is much more complicated than genomics because of the immense number of estimated proteins in humans (>million) opposite to the relative small number of genes (22.000). Proteomics could be used to verify our hypothesis about why DM1 is more associated with FS than DM2. That research should find proteins of an immune reaction related with T lymphocytes and the presence of GAD65 or other super autoantigens and their antibodies. To our knowledge such research is lacking in the international scientific literature and so for now it is still speculative.

One manuscript describes the proteomics of FS in different parts of the shoulder capsule and in different types of patients (Kawahara et al., 2015). Protein spectrum was measured in different compartments of the shoulder capsule in twelve patients suffering from primary FS with severe stiffness compared with seven patients presenting FS with a rotator cuff tear as the control group (Kawahara et al., 2015). There were important differences found between the two groups of patients and several proteins were highlighted as clinical important (Kawahara et al., 2015). Firstly, there are significant differences in presence of proteins related with P13K-Akt and PPAR signaling which are essential compounds in insulin and leptin metabolism (Giorgino et al., 2009; Thon et al., 2016). Patients with primary FS present increased P13K-Akt and PPAR signaling compared with the rotator cuff group (Hagiwara et al., 2018). Increased activity of both signaling pathways suggest greater presence/activity of insulin and leptin as part of the pathophysiology of primary FS and related with insulin and leptin resistance (Thon et al., 2016; Huang et al., 2018). Persons with rotator cuff damage present a proteome much more related with direct damage and less with metabolic disturbances. The latter conclusion is based on the presence of proteins that signal staphylococcus aureus infection, antigen processing/presentation, and lysosome and phagosome activity (Kawahara et al., 2015). Phagosome and lysosome activity elicit the presence of damage associated molecular patterns and pathogen associated molecular patterns (Roh and Sohn, 2018; Khorshidian et al., 2022). Damage and possible pathogen infiltration by opening the blood/capsule barrier seem to be the main causes of the symptomatology of FS after rotator cuff damage. This could mean that patients suffering from primary FS need treatment much more focused on lifestyle changes and specific metabolic interventions to solve insulin and leptin resistance, whereas people with traumatic FS demand a much more orthopedic treatment. The writers of this study also conclude that primary and secondary FS show different etiology and pathophysiology, meaning that interventions should also differ (Kawahara et al., 2015).

It is obvious that only one proteomics study in people suffering from FS cannot be used as golden standard. Much more studies are necessary to determine and identify the exact mechanisms and etiology of primary and secondary FS, but the first step has been made.

Not published as a proteomics research paper but as a pathology manuscript, Hand et al. (Hand et al., 2007) showed the presence of multiple immune cells in the shoulder of 22 conservative therapy resistant patients suffering from primary FS. Mast cells presence was highest followed by T lymphocytes, B lymphocytes and macrophages, evidencing a state of chronic inflammation in primary FS (Hand et al., 2007). Mast cells regulate fibroblast proliferation, an interaction that suggests that the inflammatory state leads to fibrosis through intermediation of mast cells (Hand et al., 2007). The presence of T and B lymphocytes as part of the acquired immune system gives rise to the existence of an autoimmune reaction in the frozen shoulder against the fibrotic tissue (Hand et al., 2007), although other hypotheses could be emphasized. More research will shed light on our hypothesis in which anxiety, fear and depression are related with increased risk for the activation of T lymphocytes against GAD65, diabetes type 1, Hashimoto and perhaps FS (Nataf, 2017).

4 통증 및 만성 질환의 대사체학 및 프로테오믹스, FS의 대리인으로서의 역할

대사체학은 유전적 변화나 생리적 또는 병리적 대사 조건으로 인해 생물학적 조직이나 세포에 존재하는 저분자량 화합물을 연구하는 과학입니다(Cui et al., 2017).

프로테오믹스는 유기체의 본질을 이해하기 위해 단백질의 구조와 기능을 종합적으로 평가하는 학문으로 정의됩니다. 프로테오믹스의 주요 목적은 건강과 질병의 기계적인 경로를 지원하는 필수 바이오마커를 찾는 것입니다(Al-Amrani 외., 2021). 프로테오믹스는 유전체학보다 유기체의 구조와 기능을 더 잘 이해할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 상대적으로 적은 수의 유전자(22.000개)에 비해 인간의 추정 단백질 수(백만 개 이상)가 엄청나게 많기 때문에 게놈학보다 훨씬 더 복잡합니다. 프로테오믹스는 DM1이 DM2보다 FS와 더 관련이 있는 이유에 대한 가설을 검증하는 데 사용될 수 있습니다. 이 연구에서는 T 림프구 및 GAD65 또는 기타 슈퍼 자가 항원 및 그 항체의 존재와 관련된 면역 반응의 단백질을 찾아야 합니다. 저희가 알기로는 이러한 연구는 국제 과학 문헌에 부족하기 때문에 현재로서는 아직 추측에 불과합니다.

한 논문은 어깨 캡슐의 다른 부위와 다른 유형의 환자에서 FS의 단백질체학을 설명합니다 (Kawahara et al., 2015). 심한 강직이 있는 원발성 FS 환자 12명과 대조군으로 회전근개 파열이 있는 FS 환자 7명의 어깨 캡슐의 여러 구획에서 단백질 스펙트럼을 측정했습니다(Kawahara et al., 2015). 두 환자 그룹 간에 중요한 차이점이 발견되었으며 몇 가지 단백질이 임상적으로 중요한 것으로 강조되었습니다(Kawahara et al., 2015). 첫째, 인슐린 및 렙틴 대사에 필수적인 화합물인 P13K-Akt 및 PPAR 신호와 관련된 단백질의 존재에 상당한 차이가 있습니다(Giorgino 등, 2009; Thon 등, 2016). 원발성 FS 환자는 회전근개 그룹에 비해 P13K-Akt 및 PPAR 신호가 증가했습니다(Hagiwara et al., 2018). 두 신호 전달 경로의 활성 증가는 원발성 FS의 병태 생리의 일부로서 인슐린과 렙틴의 존재/활성도가 더 높고 인슐린 및 렙틴 저항성과 관련이 있음을 시사합니다(Thon et al., 2016; Huang et al., 2018). 회전근개 손상이 있는 사람은 직접적인 손상과 훨씬 더 관련이 있고 대사 장애와는 관련이 적은 프로테옴을 나타냅니다. 후자의 결론은 황색포도상구균 감염, 항원 처리/표현, 리소좀 및 파고좀 활동을 신호하는 단백질의 존재에 근거합니다(Kawahara et al., 2015). 파고좀 및 리소좀 활성은 손상 관련 분자 패턴과 병원체 관련 분자 패턴의 존재를 유도합니다(Roh and Sohn, 2018; Khorshidian et al., 2022). 혈액/캡슐 장벽 개방에 의한 손상과 병원균 침윤 가능성은 회전근개 손상 후 FS 증상의 주요 원인으로 보입니다. 이는 원발성 FS를 앓고 있는 환자는 인슐린과 렙틴 저항성을 해결하기 위해 생활 습관 변화와 특정 대사 중재에 훨씬 더 초점을 맞춘 치료가 필요한 반면, 외상성 FS 환자는 훨씬 더 정형외과적인 치료가 필요하다는 것을 의미할 수 있습니다. 이 연구의 저자들은 또한 일차성 및 이차성 FS는 서로 다른 원인과 병태 생리를 나타내므로 개입 방법도 달라야 한다고 결론지었습니다(Kawahara et al., 2015).

FS를 앓고 있는 사람들에 대한 단 하나의 프로테오믹스 연구만을 황금 표준으로 사용할 수 없다는 것은 분명합니다. 일차성 및 이차성 FS의 정확한 메커니즘과 원인을 파악하고 규명하기 위해서는 훨씬 더 많은 연구가 필요하지만 첫 번째 단계는 이루어졌습니다.

프로테오믹스 연구 논문으로 발표되지는 않았지만 병리학 논문으로 발표된 Hand 등(Hand et al., 2007)은 원발성 FS를 앓고 있는 22명의 보존적 치료 저항성 환자의 어깨에 여러 면역 세포가 존재한다는 것을 보여주었습니다. 비만 세포의 존재가 가장 높았고 그 다음이 T 림프구, B 림프구 및 대식세포로 나타나 원발성 FS의 만성 염증 상태를 입증했습니다 (Hand et al., 2007). 비만 세포는 섬유 아세포 증식을 조절하는데, 이는 염증 상태가 비만 세포의 중개를 통해 섬유화로 이어진다는 것을 시사하는 상호 작용입니다 (Hand et al., 2007). 후천성 면역 체계의 일부인 T 및 B 림프구의 존재는 섬유화 조직에 대한 오십견의 자가 면역 반응의 존재를 야기하지만 (Hand et al., 2007), 다른 가설이 강조 될 수 있습니다. 더 많은 연구를 통해 불안, 공포 및 우울증이 GAD65, 당뇨병 1형, 하시모토 및 아마도 FS에 대한 T 림프구의 활성화 위험 증가와 관련이 있다는 가설이 밝혀질 것입니다(Nataf, 2017).

Proteomics science in FS is still very limited, so metabolomics can add only limited knowledge to the etiology and pathophysiology of FS. Perhaps the best way to identify biomarkers for FS is the use of metabolomics studies related with global chronic pain conditions and translate those studies in comparative pathology to FS (Aroke and Powell-Roach, 2020). Mantyselka et al. observed that in a group of individuals with chronic musculoskeletal pain the circulating levels of ornithine and amino acids were increased when compared to another group where individuals reported no pain or their pain was not persistent (Mäntyselkä et al., 2017). These results are consistent with a 2019 study investigating biomarkers and glutamate changes in fibromyalgia patients suffering from chronic musculoskeletal pain. The metabolites found to be altered included ornithine, L-arginine, Nε-methyl-L-lysine, L-glutamate, L-glutamine and asymmetric dimethylarginine (ADMA) (Clos-Garcia et al., 2019). Moreover, metabotropic glutamate receptors could also play a role in neuropathic pain (Osikowicz et al., 2013). In the study by Finco et al. higher levels of choline and phosphocholine, citrate, alanine and taurine were seen in patients with neuropathic pain when compared to patients with nociceptive pain (Finco et al., 2016).

Further studies show that lipid metabolism dysregulation is involved in the persistence of pain (Ma et al., 2022). The study by González et al. suggests that serum lipid markers, specifically sphingomyelins and triacylglycerols, are associated with chronic pain (Gonzalez et al., 2022).

These findings could eventually be used to develop primary preventive interventions (Teckchandani et al., 2021).

The evidence that idiopathic FS is associated with glucose and lipid metabolic diseases is increasing. One study observed that some proteins, such as adipokines, adiponectin, leptin and resistin, which are involved in metabolism, have been linked to the development of frozen shoulder (Mäntyselkä et al., 2017).

Moreover, Bunker T. et al. focused on hyperlipidemia as a possible risk factor for frozen shoulder after observing clinical relationships between it and Dupuytren’s contracture (Al-Amrani et al., 2021); this aforementioned study supports the hypothesis that elevated serum lipid levels are associated with frozen shoulder, and demonstrates that low-density hypercholesteremia and lipoprotein hypercholesteremia are progressively associated with frozen shoulder (Al-Amrani et al., 2021).

Again another study found higher expression‎ levels of TNC, which is a lipoprotein involved in cell adhesion, fibroblast migration and other processes related to tissue remodeling and wound healing, in synovial capsule samples from patients with adhesive capsulitis (Mertens et al., 2022).

Molecular biology studies have shown frozen shoulder capsular changes indicating that angiogenesis, inflammatory cell infiltration and expression‎ levels of inflammatory cytokines, such as interleukin (IL1-IL6) increase in frozen shoulder (Hagiwara et al., 2018).

To the best of our knowledge, preliminary results have only been reported in one study regarding this and it showed that the serum total cholesterol level may be related to shoulder stiffness (de La Puerta Vázquez et al., 2004; Sung et al., 2014; Lee et al., 2019).

Etiological and mechanistic research currently lack new hypothesis explaining the spontaneous occurrence of primary FS whereas traumatic secondary FS is much less mystical. Our new perspective of the development of FS, based on the interaction between the brain and the immune holds promise when confirmed by further investigations (Nataf, 2017; Dantzer, 2018).

5 Proposed interventions for frozen shoulder

Current therapies for the treatment of FS are both surgical and non-surgical, although no definitive management model is available yet (Challoumas et al., 2020).

Treatment choice depends mostly on expert opinions and is mostly based on qualitative experience instead of quantitative and recent research (Bridgman, 1972). There is no consensus about the best common treatment for patients with FS (Johnson et al., 2007) and therefore new perspectives are urgently needed.

We propose to use a drug-free treatment protocol based on the different mechanisms and etiological factors known to be part of FS. As chronic anti-inflammatory pharmacological interventions can be deleterious (Johnson et al., 2007; Challoumas et al., 2020), the use of nutrition as medicine could provide valid effects on the inflammatory state or even on the mental state of patients suffering from FS (Brain et al., 2019). Furthermore, experimental and epidemiological data indicate that changes in the source of lipids consumed in the diet can modify the fatty acid composition of many cell types, including cells involved in the development of many inflammatory and immunological diseases (Shibutami and Takebayashi, 2021; Hamed-Hamed et al., 2023). Hence, the use of dietary strategies as part of the FS treatment could be indicated.

The use of pre- and/or certain probiotics, as remedy against disturbances of the microbiome, could provide both acute and chronic inflammatory relief (Ho et al., 2014) through regulation of the immune response and increase in the production of IL-10 (Ho et al., 2014). IL10 is capable of inhibition of cytokine and inflammatory chemokine production (Akdis and Akdis, 2014). Lactobacillus plantarum (L. plantarum), a common used probiotic bacterial strain, inhibits the production of pro-inflammatory cytokines such as TNF- α and IL-6 (Ahn et al., 2019). The possibility of infiltration of pathogenic virus or bacteria as part of the pathophysiology of FS makes it legitimate to propose the use of lactoferrin as a natural antimicrobial, anticarcinogenic, antioxidant, and anti-inflammatory substance (Zimecki and Kruzel, 2007).

Other less known interventions could serve multiple purposes of which the use of therapeutic hypercapnia is perhaps the most indicated one (Tolstun et al., 2022). The use of therapeutic hypercapnia, the search for short term increase of CO2 in the bloodstream up to 50 mmHG by breathing exercises or CO2 devices with a partial pressure of 60–70 mmHG, has shown surprising effects on diet related behavior, blood circulation in the brain, integrity of the blood-brain barrier and immune activity in mice and human (Yang et al., 2019; Tolstun et al., 2022; Tzeng et al., 2022).

The life of the naked mole rat, known for its longevity and resistance against multiple diseases, was used as a model for life expectancy enhancing in rodents (Tolstun et al., 2022). The naked mole rat lives in a natural intermittent hypoxia/hypercapnia environment. Imitating this environment, other rodents also slowed down their metabolism, presented accelerated skin wound healing and reduced their calorie intake with 30%–40% spontaneously (Tolstun et al., 2022). If these results would be confirmed in human we would have a simple way to reduce over-eating as one of the most important deleterious lifestyle factors in modern life. Therapeutic hypercapnia further has profound effects on the immune system. The study of Tzeng (Tzeng et al., 2022), shows that the use of therapeutic hypercapnia ameliorates acute cellular rejection in the skin of a mouse acute allograft rejection model by suppressing the expression‎ of proinflammatory cytokines and neutrophil infiltration, inhibiting T cell activation and accumulation, and inducing Treg cell differentiation (Tzeng et al., 2022). If these effects are confirmed in humans, then the use of a plastic bag rebreathing strategy could be effective to (partially) counter chronic inflammation and reduce calorie intake spontaneously. Already in 1995 (Yang et al., 2019) it was shown that 1–2 min rebreathing in a plastic bag could by slightly increasing CO2 levels in the blood, improve retinal arterial obstructive diseases in young patients (Harino et al., 1995).

Therapeutic and permissive hypercapnia are often used in the same context although there are important differences between them. Therapeutic hypercapnia is based on active inspiration of air with higher pCO2 than normal, whereas permissive hypercapnia is the tolerated CO2 level when lungs are less stressed (Lee et al., 2019). We propose ‘plastic bag rebreathing technics’ as a simple and effective way to increase pCO2 in blood and produce the beneficial effects of hypercapnia. The possibility that this technic causes any damage when controlled for time and tolerance is minimum. Nevertheless, hypercapnia can be damaging as evidenced during the COVID-19 pandemic. During the pandemic, health professionals came in situations in which they used a plastic bag over their head to protect themselves against possible infection with SARS-CoV-2 (Bakirtzi et al., 2016). This way rebreathing their own breath was forced. Three volunteers were used as a model for tolerance measurements and negative effects of forced ‘therapeutic’ hypercapnia (Lee et al., 2020). CO2 levels in the bag increased almost immediately and resulted in significant hypercapnia at termination. Tolerance was reached at 5 min and was produced by breathlessness, anxiety and feelings of distress (Lee et al., 2020). We propose intermittent therapeutic hypercapnia exercises with a length of 90 s and several times per day.

The proposed interventions are drug free, under control of the patients and promising when combined with knowledge transfer about pain, fear, anxiety and depression as assessed by multiple studies of the group of Lorimer Mosely and David Butler (Moseley and Butler, 2015).

섬유근육통의 프로테오믹스 과학은 아직 매우 제한적이므로 대사체학은 섬유근육통의 원인과 병태생리학에 제한된 지식만 추가할 수 있습니다. 아마도 FS의 바이오마커를 식별하는 가장 좋은 방법은 전 세계 만성 통증 질환과 관련된 대사체학 연구를 사용하고 이러한 연구를 비교 병리학에서 FS로 변환하는 것입니다(A 뇌졸중과 파월-로치, 2020). 만성 근골격계 통증이 있는 개인 그룹에서 오르니틴과 아미노산의 순환 수치가 통증이 없거나 통증이 지속되지 않는 다른 그룹과 비교했을 때 증가한다는 것을 관찰했습니다(Mäntyselkä 등, 2017). 이러한 결과는 만성 근골격계 통증으로 고통받는 섬유근육통 환자의 바이오마커와 글루타메이트 변화를 조사한 2019년 연구와 일치합니다. 변화된 것으로 밝혀진 대사산물에는 오르니틴, L-아르기닌, Nε-메틸-L-리신, L-글루타메이트, L-글루타민 및 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA)이 포함됩니다(Clos-Garcia et al., 2019). 또한 대사성 글루타메이트 수용체도 신경병증성 통증에 중요한 역할을 할 수 있습니다(Osikowicz et al., 2013). Finco 등의 연구에서 통각성 통증 환자에 비해 신경병증성 통증 환자에서 콜린과 포스포콜린, 구연산염, 알라닌 및 타우린 수치가 더 높은 것으로 나타났습니다(Finco 등, 2016).

추가 연구에 따르면 지질 대사 조절 장애가 통증의 지속성에 관여하는 것으로 나타났습니다(Ma et al., 2022). 의 연구에 따르면 혈청 지질 마커, 특히 스핑고마이엘린과 트리아실글리세롤이 만성 통증과 관련이 있다고 합니다(곤잘레즈 등, 2022).

이러한 연구 결과는 결국 1차 예방 중재를 개발하는 데 사용될 수 있습니다(Teckchandani 외., 2021).

특발성 FS가 포도당 및 지질 대사 질환과 관련이 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 한 연구에서는 신진대사에 관여하는 아디포카인, 아디포넥틴, 렙틴 및 레지스틴과 같은 일부 단백질이 오십견 발병과 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다(Mäntyselkä et al., 2017).

또한, 고지혈증과 듀푸이트렌 구축 사이의 임상적 관계를 관찰한 후 고지혈증을 오십견의 위험 요인으로 주목한 연구(Al-Amrani 등, 2021)는 혈청 지질 수치 상승이 오십견과 관련이 있다는 가설을 뒷받침하며 저밀도 고콜레스테롤혈증과 지단백 고콜레스테롤혈증이 오십견과 점진적으로 관련이 있음을 보여줍니다(Al-Amrani 등, 2021)라고 설명합니다.

또 다른 연구에서는 유착성 관절낭염 환자의 활액낭 샘플에서 세포 접착, 섬유아세포 이동 및 조직 리모델링과 상처 치유와 관련된 기타 과정에 관여하는 지단백질인 TNC의 높은 발현 수준을 발견했습니다(Mertens 등, 2022).

분자생물학 연구에 따르면 오십견에서 혈관 신생, 염증 세포 침윤 및 인터루킨(IL1-IL6)과 같은 염증성 사이토카인의 발현 수준이 증가한다는 것을 나타내는 오십견 캡슐 변화가 나타났습니다(Hagiwara et al., 2018).

우리가 아는 한, 이와 관련된 예비 결과는 한 연구에서만 보고되었으며 혈청 총 콜레스테롤 수치가 어깨 경직과 관련이 있을 수 있음을 보여주었습니다(de La Puerta Vázquez 등, 2004; Sung 등, 2014; Lee 등, 2019).

현재 병인학 및 기계론적 연구에는 원발성 FS의 자연 발생을 설명하는 새로운 가설이 부족한 반면 외상성 이차성 FS는 훨씬 덜 신비 스럽습니다. 뇌와 면역 간의 상호 작용에 기반한 FS의 발달에 대한 새로운 관점은 추가 조사를 통해 확인될 경우 가능성을 가지고 있습니다(Nataf, 2017; Dantzer, 2018).

오십견에 대해 제안된 5가지 중재법

현재 오십견 치료를 위한 치료법은 수술적 치료와 비수술적 치료가 있지만, 아직 확실한 관리 모델은 없습니다(Challoumas et al., 2020).

치료법 선택은 대부분 전문가의 의견에 의존하며 양적 및 최근 연구 대신 질적 경험에 기반합니다(Bridgman, 1972). 섬유근육통 환자를 위한 최선의 공통 치료법에 대한 합의가 없기 때문에 새로운 관점이 절실히 필요합니다(Johnson et al., 2007).

저희는 FS의 일부로 알려진 다양한 기전과 병인 요인에 기반한 약물 없는 치료 프로토콜을 사용할 것을 제안합니다. 만성 항염증 약리학적 개입은 해로울 수 있으므로(Johnson et al., 2007; Challoumas et al., 2020), 영양을 약으로 사용하면 염증 상태나 심지어 FS로 고통받는 환자의 정신 상태에도 유효한 효과를 제공할 수 있습니다(Brain et al., 2019). 또한 실험 및 역학 데이터에 따르면 식단에서 섭취하는 지질 공급원의 변화는 많은 염증 및 면역 질환의 발병에 관여하는 세포를 포함하여 많은 세포 유형의 지방산 구성을 수정할 수 있습니다 (Shibutami and Takebayashi, 2021; Hamed-Hamed et al., 2023). 따라서 FS 치료의 일부로 식이 전략을 사용할 수 있습니다.

마이크로바이옴 교란에 대한 치료법으로 사전 및/또는 특정 프로바이오틱스를 사용하면 면역 반응의 조절과 IL-10 생산 증가를 통해 급성 및 만성 염증 완화를 제공할 수 있습니다(Ho etal., 2014). IL10은 사이토카인과 염증성 케모카인 생성을 억제할 수 있습니다(Akdis와 Akdis, 2014). 일반적으로 사용되는 프로바이오틱 박테리아 균주인 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum)은 TNF- α 및 IL-6와 같은 전 염증성 사이토카인의 생성을 억제합니다(Ahn et al., 2019). FS의 병리 생리학의 일부로서 병원성 바이러스 또는 박테리아의 침투 가능성은 락토페린을 천연 항균, 항암, 항산화 및 항염증 물질로 사용하는 것을 제안하는 것이 합당합니다(Zimecki and Kruzel, 2007).

잘 알려지지 않은 다른 중재는 여러 가지 목적으로 사용될 수 있으며, 그 중 치료적 고탄산혈증의 사용이 아마도 가장 적합한 방법일 것입니다(Tolstun et al., 2022). 호흡 운동이나 분압이 60-70mmHG인 CO2 장치를 통해 혈류 내 CO2를 단기간에 최대 50mmHG까지 증가시키는 치료적 고산소증은 쥐와 사람의 식이 관련 행동, 뇌의 혈액 순환, 혈액-뇌 장벽의 완전성 및 면역 활동에 놀라운 효과를 보여주었습니다(양 외, 2019; Tolstun 외, 2022; Tzeng 외, 2022).

장수와 여러 질병에 대한 저항력으로 알려진 벌거숭이 두더지 쥐의 수명은 설치류의 기대 수명 연장을 위한 모델로 사용되었습니다(Tolstun et al., 2022). 벌거벗은 두더지 쥐는 자연적으로 간헐적인 저산소증/고산소증 환경에서 생활합니다. 이 환경을 모방한 다른 설치류도 신진대사가 느려지고 피부 상처 치유가 빨라졌으며 칼로리 섭취량이 자발적으로 30~40% 감소했습니다(Tolstun 등, 2022). 이러한 결과가 사람에게서도 확인된다면 현대 생활에서 가장 중요한 해로운 생활습관 요인 중 하나인 과식을 줄일 수 있는 간단한 방법을 갖게 될 것입니다. 치료적 과식은 면역 체계에도 큰 영향을 미칩니다. Tzeng의 연구에 따르면 치료적 고탄산혈증을 사용하면 마우스 급성 동종이식 거부반응 모델의 피부에서 염증성 사이토카인의 발현과 호중구 침윤을 억제하고 T세포 활성화 및 축적을 억제하며 Treg 세포 분화를 유도함으로써 급성 세포 거부반응을 개선할 수 있습니다(Tzenget al., 2022)라고 합니다(Tzeng 등, 2022). 이러한 효과가 사람에게서 확인된다면, 비닐봉지 재호흡 전략을 사용하면 만성 염증을 (부분적으로) 억제하고 칼로리 섭취를 자연스럽게 줄이는 데 효과적일 수 있습니다. 이미 1995년(양 등, 2019)에 비닐봉지에 1~2분간 숨을 쉬면 혈중 이산화탄소 수치가 약간 증가하여 젊은 환자의 망막동맥폐쇄성 질환을 개선할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다(하리노 등, 1995).

치료적 고탄산혈증과 허용적 고탄산혈증은 중요한 차이점이 있지만 종종 같은 맥락에서 사용됩니다. 치료성 고탄산혈증은 정상보다 높은 pCO2로 공기를 적극적으로 흡입하는 것을 말하며, 허용성 고탄산혈증은 폐에 스트레스가 적을 때 허용되는 CO2 수준입니다(Lee et al., 2019). 우리는 혈액 내 이산화탄소를 증가시키고 고탄산혈증의 유익한 효과를 낼 수 있는 간단하고 효과적인 방법으로 '비닐봉지 재호흡 기술'을 제안합니다. 이 기술은 시간과 내성을 조절할 때 손상을 일으킬 가능성이 최소화됩니다. 그럼에도 불구하고 고탄산혈증은 코로나19 팬데믹 기간 동안 입증된 바와 같이 피해를 줄 수 있습니다. 팬데믹 기간 동안 의료 전문가들은 SARS-CoV-2 감염 가능성으로부터 자신을 보호하기 위해 비닐봉지를 머리에 쓰는 상황에 처했습니다(Bakirtzi et al., 2016). 이런 식으로 자신의 호흡을 강제로 재호흡해야 했습니다. 3명의 지원자를 대상으로 내성 측정과 강제 '치료적' 고탄산혈증의 부정적인 영향에 대한 모델을 사용했습니다(Lee et al., 2020). 백의 CO2 수치는 거의 즉시 증가하여 종료 시 심각한 고탄산혈증을 초래했습니다. 내성은 5분에 도달했으며 숨가쁨, 불안, 괴로움으로 인해 발생했습니다(Lee et al., 2020). 우리는 90 초 길이로 하루에 여러 번 간헐적 인 치료 용 고탄산증 운동을 제안합니다.

제안된 중재는 약물을 사용하지 않고 환자가 통제할 수 있으며, 로리머 모슬리와 데이비드 버틀러 그룹의 여러 연구에서 평가한 것처럼 통증, 공포, 불안 및 우울증에 대한 지식 전달과 결합할 경우 유망합니다(Moseley and Butler, 2015).

6 Conclusion

This study features an integrative view based on the current scientific evidence on FS pathology. Frozen shoulder has been observed to share mechanisms, such as low-grade inflammation and multiple metabolic disturbances, with pathologies such as diabetes and Hasimoto syndrome. Etiology of FS with autoimmune diseases also share essential topics such as the simultaneous presence of immune challenges and psycho-emotional distress at the start of the disease. Knowledge about the interplay between the immune system and the brain gives rise to the development of new treatments for people suffering from FS. Identification of the mechanisms that explain the association between an increased risk for the development of FS in people suffering from type 1 diabetes, Dupuytren, Hashimoto, and axial Spondylarthritis are missing, although several hypotheses have been elaborated in this review. Disorders of the GABA-ergic nervous could be (co-) responsible for the possible association between the mentioned maladies and FS risk. The COVID-19 pandemic increased the incidence of the development of FS, type 1 diabetes, Hashimoto and Dupuytren significantly (de Mello et al., 2023). Fear, anxiety and depression seem were associated with the increased incidence of the mentioned maladies and all three states are related changes in the GABA-ergic nervous system (Kupcova et al., 2023). A possible neurogenic background of FS has recently been elucidated in a small study with 10 patients who received a central nervous system combined treatment with significant improvement (Mena-Del Horno et al., 2022). We further propose the possibility that FS, just as the associated maladies has an autoimmune background. The striking increase of FS when suffering from several autoimmune diseases, including but less mentioned axSA, suggests a possible auto-immune background for FS. Both explanations do not exclude one of them. The opposite is true. The way the brain and the immune system interplay when faced with simultaneous immune and psycho-emotional challenges increased the possibility that immune cells are primed against super-autoantigens in the brain and it are these antigens that are also present in peripheral tissues and organs. If those primed T lymphocytes can destroy Beta-cells of Langerhans, it is plausible that these Teffector cells can destroy other tissues when faced with the same antigen. There are important indications for the presence of a possible neuroimmune connection as cause for FS and several other diseases; nevertheless this new perspective about the etiology of FS has to be confirmed with new mechanistic research.

6 결론

이 연구는 오십견 병리에 대한 최신 과학적 증거를 바탕으로 통합적인 관점을 제시합니다.

오십견은

당뇨병 및 하시모토 증후군과 같은 병리와

저급 염증 및 여러 대사 장애와 같은 메커니즘을 공유하는 것으로 관찰되었습니다.

또한 자가면역 질환과 오십견의 병인은

발병 초기에 면역 문제와 정신-정서적 고통이 동시에 나타나는 것과 같은

필수적인 주제를 공유합니다.

면역 체계와 뇌의 상호 작용에 대한 지식은

FS로 고통받는 사람들을 위한 새로운 치료법의 개발로 이어집니다.

제1형 당뇨병, 듀이트렌병, 하시모토병, 축성 척추관절염 환자의

FS 발병 위험 증가 사이의 연관성을 설명하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만,

이 리뷰에서 몇 가지 가설이 정교화되었습니다.

가바 신경계 장애는

언급된 질환과 FS 위험 사이의 가능한 연관성에 대한 (공동) 책임이 있을 수 있습니다.

COVID-19 팬데믹은

FS, 제1형 당뇨병, 하시모토병 및 듀푸이트렌 발병률을 크게 증가시켰습니다(드 멜로 등, 2023).

두려움, 불안 및 우울증은

언급된 질병의 발병률 증가와 관련이 있는 것으로 보이며

세 가지 상태 모두 GABA-ergic 신경계의 변화와 관련이 있습니다(Kupcova 등, 2023).

최근 중추신경계 복합 치료를 받은 10명의 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 FS의 신경성 배경이 밝혀져 상당한 개선이 있었습니다(Mena-Del Horno 외., 2022). 또한 관련 질환이 자가면역 배경을 가지고 있는 것처럼 FS도 자가면역 배경을 가지고 있을 가능성을 제시합니다.

덜 언급되었지만 여러 자가면역 질환을 앓고 있을 때 FS가 눈에 띄게 증가하는 것은 FS의 자가면역 배경이 있을 수 있음을 시사합니다. 두 설명 모두 어느 한 쪽을 배제하지 않습니다. 그 반대가 사실입니다.

면역 및 정신-정서적 도전에 직면했을 때 뇌와 면역 체계가 상호 작용하는 방식은 면역 세포가 뇌의 슈퍼 자가 항원에 대해 프라이밍되고 이러한 항원이 말초 조직과 기관에도 존재할 가능성을 높였습니다. 프라이밍된 T 림프구가 랑게르한스의 베타 세포를 파괴할 수 있다면, 이 테펙터 세포가 동일한 항원에 직면했을 때 다른 조직을 파괴할 수 있다는 것은 그럴듯한 설명입니다. FS 및 기타 여러 질병의 원인으로 신경 면역 연결 가능성이 있다는 중요한 징후가 있지만, FS의 원인에 대한 이 새로운 관점은 새로운 메커니즘 연구를 통해 확인되어야 합니다.

Funding Statement

The author(s) declare that financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article. This study was partially funded by University Chair in Clinical Psychoneuroimmunology, University of Granada, Spain.

Author contributions

Study conception (SN-L and DH), design (SN-L and DH), acquisition of data (SN-L), analysis and interpretation of data (SN-L, DH, and LP) drafting of manuscript (SN-L, DH, and LP) and critical revision (SN-L, DH, and LP). All authors contributed to the article and approved the submitted version.

Conflict of interest