인터페론 감마 수용체 경로는 고형 종양에서 CAR T 세포 매개 사멸에 필요합니다

인터페론 감마 수용체 경로는 고형 종양에서 CAR T 세포 매개 사멸에 필요합니다 새로운 CRISPR 화면은 인터페론 감마 수용체 신호 전달 경로에서 유전자의 손실을 나타냅니다 날짜: 2022년 6월 9일 원천: 매사추세츠 종합병원 요약: 연구원들은 인터페론 감마 수용체(IFNgR) 신호 전달 경로가 CAR T 세포 면역 요법에 의한 사멸에 대한 교모세포종 종양의 감수성에 중요하다는 것을 발견했습니다. 매사추세츠 종합 병원(MGH)의 연구원들은 인터페론 감마 수용체(IFNgR) 신호 전달 경로가 CAR T 세포 면역 요법에 의한 사멸에 대한 교모세포종 종양의 감수성에 중요하다는 것을 발견했습니다. 다른 고형암에서도 같은 현상이 관찰되었다. 이 발견은 액체 및 고형 종양이 CAR T 세포 치료에 매우 다르게 반응하는 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다. 이번 연구는 네이처지에 게재됐다 . 키메라 항원 수용체(CAR)는 면역계의 T 세포가 표적 또는 항원을 식별하고 부착하도록 특별히 명령하는 합성 분자입니다. CAR은 종양 세포 표면에 있는 표적을 인식합니다. CAR 요법은 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암 치료에 획기적인 영향을 미쳤지만 이것이 고형 종양에서 유사한 성공으로 이어지지는 않았습니다. 고형 종양의 저항 경로를 확인하기 위해 Mass General Hospital Cancer Center의 세포 면역 요법 프로그램 책임자인 Marcela Maus, MD, PhD가 이끄는 연구자들은 교모세포종에서 게놈 전체의 CRISPR 녹아웃 스크린을 개발했습니다. "CRISPR 화면을 사용하여 한 번에 하나 또는 두 개의 관심 유전자를 찾는 대신 완전히 편견 없는 방식으로 풀링된 형식으로 전체 게놈을 조사할 수 있었습니다."라고 제1저자인 Rebecca Larson 박사가 설명합니다. 이를 통해 연구자들은 손실된 유전자를 확인하고 고형 종양이 CAR T 세포 치료를 회피하는 데 사용하는 내성 메커니즘을 결정할 수 있었습니다. 이 연구에서 그들은 화면의 각 바코드 셀에 CAR을 사용하여 선택적인 압력을 가했습니다. "그 다음 우리는 세포의 염기서열을 분석하고 어떤 종양 세포가 살아 있는지 확인할 수 있었고 어떤 유전자가 탈락했는지 알 수 있었습니다." Larson과 동료들이 환자로부터 유래한 여러 세포주를 포함하여 여러 교모세포종 세포주에 스크린을 적용했을 때 인터페론 감마 신호 전달 경로에서 유전자의 손실이 CAR T 세포 사멸에 내성을 갖게 한다는 것을 예기치 않게 발견했습니다. "이는 인터페론 감마 관련 유전자가 종양이 CAR에 직면하여 사망하는 데 필요하다는 것을 의미합니다. 이는 우리가 이전에 알지 못했고 예상하지 못했던 것입니다."라고 Larson은 덧붙입니다. 이 동일한 저항 패턴은 녹아웃 마우스 모델 에서도 생체 내 에서 발견되었습니다. 췌장, 난소 및 폐 세포주를 포함한 다른 고형 종양 유형에 대한 추가 연구에서도 동일한 것으로 나타났습니다. CAR T 세포 요법에 대한 내성은 인터페론 감마 경로 유전자의 손실로 인한 것입니다. Larson은 "CAR T-세포가 인터페론 감마 신호가 없는 교모세포종 세포에 결합하지 않는다는 것을 발견했습니다."라고 설명하면서 인터페론 감마가 암을 직접 죽이지는 않지만 종양 세포를 더 끈적하게 만든다고 덧붙였습니다. "그렇게 하면 CAR T 세포가 더 잘 결합하여 암세포를 제거할 수 있습니다." 반대로 연구자들은 인터페론 감마 경로가 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종의 CAR T 세포 요법에 대한 감수성에 영향을 미치지 않는다는 것을 관찰했습니다. "고형 및 액체 종양이 서로 다른 방식으로 CAR T 세포 치료에 어떻게 반응하는지 볼 수 있다는 사실은 우리가 미래 치료를 설계하는 방법에 매우 유익합니다." 앞으로 이 발견은 연구자에게 두 가지 측면에서 임상적으로 기회를 제공한다고 Maus는 말합니다. 첫째, 인터페론 감마 경로를 표적으로 하여 T 세포/종양 세포 결합 상호작용을 강화하면 고형 종양에서 CAR T 세포 요법으로 개선된 반응을 얻을 수 있습니다. 둘째, 액체 종양에서 이 경로를 차단하면 사이토카인 방출 증후군으로 알려진 CAR T 세포 요법의 잘 알려진 독성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. "CAR T 세포 치료가 어떤 경우에는 일부 액체 종양에서 40% 이상의 치료율로 놀라울 정도로 효과적일 수 있지만 독성은 실제 문제입니다."라고 그녀는 덧붙였습니다. "이러한 암에서 인터페론 감마를 억제하면 효능은 유지되지만 독성의 롤러코스터는 줄일 수 있습니다."