간세포암종에서 절제술

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간세포암종에서 절제술

간절제는 간경변증이 없는 간에 국한된 단일 간세포암종 환자에서 1차 치료법이며 간경변증이 있는 경우에도 잔존 간기능이 충분하다고 예상되는 경우 우선적으로 고려할 수 있다. 최근 수술 전 검사 및 수술 술기의 발전, 수술 후 환자 관리의 경험 축적으로 간절제의 성적도 크게 향상되었다. 최근의 보고들에 따르면, 간세포암종 절제술 후 사망률은 1~3% 이하이며, 5년 생존율은 46~69.5%, 5년 무병생존율은 23~56.3% 정도이다. 간절제 후 간세포암종의 5년 재발률은 43.7~77% 정도이며 이들 중 80~95%가 간내에서 재발된다. 간내 재발은 간내전이 (intrahepatic metastasis)와 다발성 암성변화(multicentric carcinogenesis)에 의한 새로운 간세포암종(de novo HCC)으로 구분할 수 있다. 둘은 genomic hybridization, DNA fingerprinting, DNA microarray, integration pattern of hepatitis B virus 등을 이용하여 감별할 수 있다. 그러나 실제 임상에서 두 경우를 감별할 수 있는 기준은 정의되어 있지 않으나, 일반적으로 2년을 경계로 2년 이후에 나타나는 후기 재발을 새로운 간세포암종(de novo HCC)으로 보는 경우가 많다. 수술 후 재발에 관련된 위험인자는 종양관련 위험인자와 기저 간질환관련 위험인자로 나눌 수 있다. 종양관련 위험인자로는 크기와 개수 이외에도, 미세혈관 침습, 좋지 않은 암분화도, 높은 혈청 알파태아단백(AFP) 또는 PIVKA-II 값, 18F-FDG PET 양성 등이 있으며, 기저 간질환관련 위험인자로는 간경변증, 높은 혈청 HBV DNA 값, 활동성 간염 상태 등이 있다. 종양관련 위험인자는 주로 조기 재발과 연관되고, 기저 간질환 위험인자는 후기 재발과 관련성이 높지만, 조기 재발과 후기 재발의 구분이 암종의 발생 기전 자체보다는 재발 시기만을 기준으로 하기 때문에, 각 위험인자와 재발 시기의 상관관계가 뚜렷하지 않은 경우도 많다. 
수술 후 추적관찰에서는 주로 CT, MRI 등의 영상의학적 검사와 혈청 종양표지자 검사가 추천된다. 혈청 AFP는 전통적인 간세포암종의 대표적 종양표지자로서, 수술 전 상승되어 있었던 경우에는 수술 후 간기능 정상화가 이뤄지면 추적에서도 재발 여부를 판단할 수 있는 유용한 지표로 활용될 수 있다. PIVKA-II도 최근 진단 및 추적, 예후에 대해 그 효용성이 점차 높아지고 있는 종양표지자로서 AFP와 함께 임상에서 점차 활용 빈도가 높아지고 있다.

수술 전 평가 
간절제의 안정성을 평가하기 위한 수술 전 검사로 오래 전부터 Child-Pugh 등급이 사용되어 왔다(Table 7). 현재 대부분의 간절제는 ECOG 수행능력 0~2(Table 8)이며 Child-Pugh 등급 A인 환자에서 시행되고 있지만 간경변증이 상당히 진행된 경우에도 A 등급일 수 있으므로 Child-Pugh 등급이 간절제의 안전성을 평가하는 충분한 검사법은 아니다. 그러므로 국내 여러 기관에서는 잔존 간기능을 예측하는 방법으로 일본에서 제시하였던 Indocyanine Green 15분 정체율(ICG-R15)을 수술 전 검사로서 시행하고 있다. 우간절제 이상의 대량 간절제는 ICG-R15이 10% 이내의 환자에서만 권고되었지만 이후 연구에서는 14%까지의 환자에서도 우간절제가 안전하게 시행될 수 있다고 보고되었다. 반면 미국 및 유럽에서는 절제 가능성을 평가하는 주요한 척도로 문맥압항진증과 혈청 빌리루빈치를 제시하였는데, 문액압항진증은 간정 맥압력차 10 mmHg 이상의 경우로 정의된다. 임상적으로는 식도정맥류, 혹은 비장비대를 동반한 혈소판감소증(100,000/mm3 이하), 복수 중 어느 하나가 있는 경우 문맥압항진증으로 정의할 수 있고, 혈소판 감소증이 가장 중요한 임상적 인자로 여겨지고 있다. 문맥압항진증이 있는 경우에 간절제 후 합병증 발생률이 높고 장기적 예후가 불량하다고 보고되었지만, 최근 일부 연구에서는 문맥압항진증이 동반된 환자에서도 문맥압항진증이 없는 환자와 동일한 장기 성적을 보고하고 있다. 그러나 간경변증이 동반된 환자에서 간절제의 범위는 수술 후 간기능 부전의 중요한 예측인자이기 때문에 경도의 문맥압항진증이 있는 환자에서는 대량간절제 미만의 제한적 간절제를 시행해야 한다
간세포암종의 경우 대부분의 환자에서 만성 간질환을 동반한다. 수술 후 간기능 부전을 예방하기 위해서는 간 예비기능 검사뿐만 아니라 수술 후 남는 잔존 간용적 (Future liver volume; FLV)을 고려해야 한다. 정상간의 경우 전체간의 70-80%까지 절제할 수 있지만 만성 간질환을 갖고 있거나 간경변증이 동반된 환자의 경우 더 많은 간을 남겨야 한다. 간경변증이 동반된 환자에서 안정적 간절제를 위한 잔존 간용적에 대한 연구는 많이 부족하지만 일반적으로 전체간의 40% 이상의 간을 남기는 것을 권장한다. 최근 간의 섬유화 정도를 비침습적으로 측정할 수 있는 새로운 검사가 개발되고 있다. 이 중 간섬유화스캔은 간절제 후 간부전 및 재발을 예측하는데 유용하다는 보고도 있다. 절제 가능성을 알아보기 위해 시행되는 수술 전 영상검사로는 역동적 조영증강 CT검사가 가장 기본적이다. 간세포특이조영제를 이용한 MRI의 경우 CT 검사에서 발견되지 않는 간세포암종 병변, 특히 1 cm 미만의 병변을 더 잘 발견하는 경향을 보였기에, 수술 전 절제 가능성 및 절제 범위를 결정하기 위한 검사로 유용할 수 있다. 간세포암종 환자에서 수술을 해야되는 경우에는 간외전이 병소 유무를 알아보기 위해 추가 검사를 선택적으로 시행한다. 18F-FDG 양전자방출단층촬영 (PET-CT)의 경우 간세포암종의 진단에는 민감도가 떨어지지만, 간외전이를 진단하는데 유용성이 증명되고 있어, 수술 전 간외전이를 발견하기 위한 검사로 시행할 수 있다. 이외에 흉부 CT와 뼈 스캔 등도 선택적으로 시행할 수 있다.

간절제의 기본 원칙 
최근 간절제가 보다 안전해진 것은 수술 중 출혈량이 줄어 수혈이 최소화 된 것에 크게 기인 한다. 수혈은 항암 면역기전을 저하시켜 수술 후 암의 재발을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 간세포암종의 경우 최근 메타분석에서 수술 중 수혈이 간절제 후 합병증을 증가시키고 무병생 존율과 전체생존율을 감소시킨다고 보고하였다. 선택적 간혈류차단술, 낮은 중심정맥압 유지 및 정교한 간실질 박리 등에 의해 최근 간절제의 수혈률은 10% 이하이다. 해부학적 절제가 종양병리학적 관점에서는 절제연을 확보하고 미세전이를 제거하여 비해부학적 절제보다 성적이 우수하다는 다양한 후향적 보고 및 메타분석 보고가 있다. 하지만, 최근 발표된 전향적 무작위 연구결과를 보면 해부학적 절제는 2년 이내 조기 재발률만을 줄여주고, 5년 재발률 및 생존율에는 영향이 없는 것으로 보고되었다. 절제연에 암세포 침범이 남아 있지 않게 수술하는 것은 장기 예후에 절대적으로 중요하며, 전향적 무작위 연구에서는 2 cm 이상의 충분한 절제연을 확보하는 것이 중요하다고 보고되었다. 따라서, 가급적 충분한 절제연의 확보 와 해부학적 절제가 추천되지만, 간경변증이 동반된 환자에서는 수술 범위가 수술 후 합병증과 밀접하게 연관되기 때문에 환자의 안전을 우선적으로 고려하여 적합한 수술 범위를 결정하는 것이 무엇보다 중요하다. 수술 후 예후를 향상시킬 목적으로 간절제 전 경동맥화학색전 술(TACE)을 시행하는 것은 추천되지 않는다. 간절제후 잔존 간용적은 수술 후 간기능 부전의 중요한 예측인자이기 때문에 간경변증이 동반된 환자에서는 정상간에 비하여 보다 충분한 잔존 간용적이 필요하다. 잔존 간용적이 충분하지 못할 것으로 예상되는 환자에서는 수술 전 간문맥색전술이나 수술 중 간문맥결찰 등의 방법으로 잔존 간용적을 증가시켜 대량간절제를 할 수도 있다. 최근 간절제 방법으로 현수요법(hanging maneuver)이 종종 사용된다. 현수요법을 적용한 수술이 간세포암종의 치료성적에 영향을 미친다는 보고는 아직 없으나, 수술 시간을 줄이고, 출혈을 감소시킨다는 보고가 있다. 큰 간세포암종의 수술 시에는 전방접근법(anterior approach)이 사용되기도 하는데, 전방접근법을 사용하면 대량 출혈 및 수혈의 빈도가 적어지고, 생존율이 높아진다는 전향적 연구결과가 보고된 바 있으나, 종양병리학적 이점에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

최소침습 간절제 
복강경 간절제술은 기술적으로 빠르게 발전하고 그 적응증이 확대되고 있다. 전통적인 간절제술과 비교하여 좌외측 및 전하방 구역에 대한 복강경 간절제술이 통증, 합병증 발생률 및 재원 기간 등이 더 우월하면서, 재발률 및 생존율의 차이는 없다는 보고가 많다. 복강경을 이용한 대량 간절제도 점차 늘고는 있으나, 아직은 경험 많은 의사들에게만 국한되어 시행되고 있으며, 그 성적에 대해서도 추가적인 연구가 필요할 것이다. 최근 들어 로봇을 이용한 간절제도 시도되고 있으나, 아직 제한적인 상태이며, 향후 전통적인 개복 수술 및 복강경 수술과의 비교 연구가 필요하다.

간절제의 적응증 
간절제는 일반적으로 크기가 작은 1~2개 종양에서 시행될 때 양호한 예후를 보이며, 종양의 크기가 클수록 종양의 혈관침윤 빈도가 증가하고 불량한 예후를 보이는 것으로 보고 되었지만, 최근 연구에 의하면 종양의 크기가 10 cm 이상인 환자에서도 약 1/3에서는 미세혈관침윤이 관찰되지 않았고, 이런 환자들에서는 수술 후 양호한 성적이 보고되었다. 따라서 수술 전 종양의 크기만으로 절제 가능성을 판단하지 말아야 한다. 최근 수술 기술의 발달과 환자관리 능력의 향상으로 고령 환자에서도 간절제 후 다른 연령과 비슷한 단기 및 장기 성적을 보이지만 나이가 들수록 간 재생능력이 감소하기 때문으로 대량간절제는 신중히 고려되어야 한다.
파열 간세포암종에서 간기능이 좋은 환자인 경우는 일차적으로 간절제를 시행하는 것이 효과적인 치료방법이라는 보고도 있으나, 혈역학적으로 불안정한 경우에는 경동맥화학색전술로 일차 지혈을 시키고 잔존 간기능을 정확히 평가한 후 정규 수술을 시행하는 것이 보다 효과적이다. 하지만 장기 성적은 파열되지 않은 간세포암종에 비해 떨어진다. 종양이 주간정맥(major hepatic vein)이나 주간문맥(major portal vein)을 침범한 경우 일반적으로 간절제는 금기증으로 생각되나 주간문맥(main trunk or contralateral branch)의 침습을 제외한 경우, 간섬유화가 적거나 종양 분화도 Edmondson-Steiner 등급이 낮은 환자에서는 간절제 후 5년 생 존율이 30% 이상이라는 보고도 있으며, 절제 후 사망률 3.7%, 중앙생존기간 19.9개월이라는 보고도 있다. 또한 국내 다기관 연구에 따르면, 담관 침습이 동반된 간세포암종의 간절제 후 5년 생존율도 32%로 우수한 편이었다. 따라서, 혈관이나 담관을 침습한 간세포암종이라도 환자의 상태가 양호하고 다른 치료방법이 없다면 수술적 절제를 고려할 수 있다.

[권고사항] 
1. 문맥압항진증과 고빌리루빈혈증이 모두 없는 Child-Pugh 등급 A의 환자에서 간에 국한된 단일 간세포암종은 간절제가 일차 치료법이다 (A1). 
2. 경미한 문맥압항진증 또는 경미한 고빌리루빈혈증을 동반한 Child-Pugh 등급 A 및 B7 등급의 간세포암종은 제한적 간절제를 선택적으로 시행할 수 있다 (C1). 
3. 간기능이 잘 보존된 환자에서 간문맥, 간정맥, 담도 침습 등이 있더라도 주간문맥(main portal trunk) 침습이 없으면, 간에 국한된 3개 이하 간세포암종은 간절제를 고려할 수도 있다 (C2). 
4. 좌외측 구역과 전하방에 위치하여 접근이 용이한 간세포암종은 복강경절제술을 고려할 수 있다 (B2).

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