발달 장애 증후군에서 핵심 유전자의 역할 확인
간질, 자폐증 및 발달 장애의 희귀 증후군과 이전에 연결된 단일 유전자
날짜:
2022년 6월 28일
원천:
듀크 대학교
요약:
간질, 자폐증 및 발달 장애와 관련된 희귀 증후군의 원동력으로 이전에 발견된 단일 유전자가 건강한 뉴런 형성의 핵심으로 확인되었습니다. 연구원들은 DDX3X라는 유전자가 헬리카제(helicase)라고 불리는 세포 기계를 형성한다고 말합니다. 이 기계의 역할은 RNA의 머리핀과 막다른 골목을 쪼개어 코드를 세포의 단백질 생성 기계가 읽을 수 있도록 하는 것입니다.
간질, 자폐증 및 발달 장애와 관련된 희귀 증후군의 원동력으로 이전에 발견된 단일 유전자가 건강한 뉴런 형성의 핵심으로 확인되었습니다.
듀크 연구원들은 DDX3X라는 유전자가 헬리카제(helicase)라고 불리는 세포 기계를 형성하는데, 그 역할은 RNA의 머리핀과 막다른 골목을 쪼개어 그 코드를 세포의 단백질 생성 기계가 읽을 수 있도록 하는 것이라고 합니다. 이 유전자는 X염색체에 전달되기 때문에 여성은 2개의 유전자 사본을 갖고 남성은 1개만 가지고 있습니다.
듀크 의과대학 분자유전학 및 미생물학 부교수인 데브라 실버(Debra Silver)는 "암컷 마우스에서 두 유전자 사본을 모두 제거하면 뇌의 크기가 심각하게 감소하는 거대 소두증이 발생합니다"라고 말했습니다. 연구팀을 이끈 사람. "그러나 단일 사본을 제거하는 것은 아마도 인간 환자에서 일어나는 일을 더 가깝게 모방할 것입니다."라고 Silver는 말했습니다.
다시 말해, 결함이 있는 DDX3X로 인한 결함은 용량 의존적입니다. 이 증후군은 헬리카제 생성이 돌연변이에 의해 얼마나 심하게 영향을 받는지에 따라 달라질 수 있습니다. 이 연구 결과는 오픈 액세스 저널 eLife에 6월 28일자 게재됩니다.
DDX3X가 초기 발달 단계에서 돌연변이에 의해 변경되면 "이 유전자는 전구 세포에서 뉴런을 생산하는 데 필요하기 때문에 시간이 지남에 따라 많은 뉴런을 얻지 못합니다"라고 Silver는 말했습니다. "그리고 그것은 또한 조상들이 적절하게 분열하도록 돕는 것입니다."
신경 전구 세포가 분열하는 데 일반적으로 15시간 정도 걸린다면 돌연변이된 DDX3X는 그 과정을 더 오래 걸릴 수 있다고 Silver는 말했습니다. "시간이 지남에 따라 이러한 신경 전구체가 분할되는 데 너무 오래 걸리면 뒤쳐지고 뇌가 제대로 발달하지 못한다는 의미입니다."
2020년 3월에 발표된 이전 연구에서 연구팀은 전 세계의 발달 장애 아동 107명의 유전자 샘플을 사용하여 DDX3X 돌연변이의 절반이 유전자를 완전히 파괴했지만 나머지 절반은 더 잘 작동하지 않게 만들었다는 것을 발견했습니다.
DDX3X 돌연변이는 이제 여성 지적 장애의 1~3%의 원인으로 간주되지만 돌연변이는 거의 항상 '데노보'입니다. 즉, 돌연변이는 부모로부터 유전되는 것이 아니라 발달 단계에서 자발적으로 발생했음을 의미합니다.
이전 연구의 아이들은 거의 모두가 여성이었고, 연구자들은 남성의 DDX3X 손실이 치명적일 것이라고 가정했습니다. 왜냐하면 그들은 유전자의 단 하나의 사본만을 가지고 있기 때문입니다. 그러나 이번 연구에서 Silver의 팀은 남성의 Y 염색체에 의해 운반되는 동반 유전자인 DDX3Y가 유전자의 기능 중 일부를 수행할 수 있음을 발견했습니다.
이 작업을 수행하기 위해 Mariah Hoye가 이끄는 Silver의 연구실은 살아있는 동물의 뇌에서 새로 만들어진 모든 전구 세포 단백질을 프로파일링하는 새로운 접근 방식을 개발했으며, 이는 뇌에서 단백질 합성에 대한 중요한 이해로 이어질 수 있는 기술입니다. 말했다.
DDX3X의 손상으로 인해 번역이 감소된 일부 RNA는 뇌 발달에도 역할을 한다고 Silver는 말했습니다. "따라서 이것은 번역이 이 유전자에 의존하는 RNA 네트워크라고 부르는 것을 발견하는 데 도움이 됩니다. 그리고 DDX3X가 분자적으로 어떻게 뇌 발달을 방해할 수 있는지에 대한 단서를 제공하기 시작했습니다."
DDX3X는 또한 신경변성, 일부 암 진행 및 선천성 면역 반응과 관련이 있습니다. Silver는 발달 중인 뇌에서 DDX3X의 세포 과정과 분자 표적을 이해하는 것이 많은 장애에 대한 근거를 밝히는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다.
Silver는 "DDX3X 증후군 진단을 받은 전 세계적으로 800개 이상의 가족을 알고 있습니다."라고 말했습니다. "이것은 수백 개의 돌연변이가 있을 수 있는 확실히 중요한 유전자입니다. DDX3X가 뇌 발달을 제어하는 방법에 대해 배울 것이 정말 많습니다."
"우리는 이 연구가 DDX3X 증후군 및 관련 장애의 기초에 대한 이해를 향상시킬 수 있기를 바랍니다."라고 Silver는 말했습니다. "장기적으로 이것은 치료법 개발에 기여할 수 있습니다."