항균 펩타이드의 새로운 경로

[아름이]

항균 펩타이드의 새로운 경로
날짜:
2022년 11월 14일
원천:
프린스턴 대학교
요약:
연구자들은 포유류 장에서 발견되는 박테리아가 항균 펩타이드를 생성하는 새로운 다단계 경로를 발견했습니다.

프린스턴 대학교 화학과 연구원들은 포유류 장에서 발견되는 박테리아가 항균 펩타이드를 생성하는 새로운 다단계 경로를 발견했습니다.

새로 확인된 생합성 경로는 생물학적으로 불활성인 펩타이드를 엔테로펩틴(enteropeptins)이라고 하는 구조적으로 복잡한 항생제로 변형시킵니다. 엔테로펩틴은 리보솜으로 합성된 펩티드 천연 제품의 한 종류로 RiPP라고 합니다.

이러한 제품의 핵심 구조는 20개의 표준 아미노산으로 제한되는 리보솜에 의해 합성됩니다. Mo Lab은 엔테로펩틴 내에서 정규 아미노산인 아르기닌을 비정규 아미노산인 N- 메틸오르니틴으로 전환할 수 있는 새로운 금속 효소를 발견하고 특성화했습니다.

이 특이한 아미노산을 함유한 RiPP 천연물에 대한 첫 보고입니다. 이 발견은 Mohammad Seyedsayamdost 교수의 연구실에서 이루어졌습니다.

이 연구실의 논문 "Biosynthesis-guided discovery discovers enteropeptins as alternative sactipeptides including N -methylornithine "은 지난 달 Nature Chemistry 에 게재되었습니다 .

이 논문의 첫 번째 저자이자 Mo Lab의 전 대학원생인 Kenzie Clark은 핵심 발견에 대해 설명했습니다.

"이 경로가 작동하는 방식은 리보솜이 전구체 펩티드를 만들고 동일한 유전자 클러스터에 암호화된 금속 효소에 의해 작용하는 것입니다."라고 Clark은 말했습니다. "일련의 금속 효소(이 경우에는 3가지)가 아르기닌을 N- 메틸오르니틴으로 단계적으로 전환하여 엔테로펩틴을 생성합니다.

"흥미로운 점은 펩타이드 자체가 생물학적 활성을 나타내지 않는다는 것입니다. 그러나 일단 이러한 변형을 추가하면 생산 균주의 성장을 강력하게 억제하는 활성 생체 분자가 됩니다."

연구실의 박사후 연구원이자 논문의 공동 저자인 Brett Covington은 이 발견에 무게를 두었습니다.

"그것은 우리가 발견한 많은 RiPP 제품에서 볼 수 있는 추세입니다. 이 제품은 매우 좁은 범위의 활성을 가지며 화합물을 만드는 유기체의 성장을 억제하는 경향이 있습니다."라고 그는 말했습니다. "이것이 엔테로펩틴의 경우였습니다. 실제로는 엔테로펩틴을 만드는 엔테로코쿠스만 억제했습니다 . 이 엔테로 코쿠스가 자신의 성장을 억제하기 위해 항생 펩티드를 만드는 이유 는 우리가 추구하는 질문입니다. 그들은 더 다루기 힘든 박테리아 생성에 관여할 가능성이 높습니다. 인구."

유전자 클러스터를 통한 작업

이 연구는 새로운 박테리아 천연 제품을 발견하고 이러한 제품이 어떻게 생합성되는지 이해하고자 하는 Mo Lab의 사명에 깔끔하게 들어맞습니다.

2018년에 Mo Lab은 JACS( Journal of the American Chemical Society )에 생물정보학을 사용하여 자연에서 가장 큰 것 중 하나인 라디칼 S-아데노실메티오닌(rSAM) 효소를 활용하는 연쇄상 구균으로부터 600개의 RiPP 유전자 클러스터를 발견 한 논문을 발표했습니다. 알려진 효소 계열. 500,000명 이상의 구성원을 가진 거대한 그룹이고 생명의 삼국 모두에서 발견되지만 대부분의 이러한 효소는 잘 이해되지 않습니다.

연구실은 새로 발견된 600개의 RiPP 유전자 클러스터를 유사한 전구체 펩타이드 서열을 기반으로 16개의 하위 패밀리로 그룹화했습니다. 그들은 연구실에서 이 가족들을 통해 작업을 시작했고 그 과정에서 새로운 반응과 흥미로운 화학 반응을 발견했습니다.

Covington은 "생합성 유전자 클러스터로 시작한 다음 각 효소의 반응에 대한 심층 분석을 수행하여 진행 중인 모든 다양한 변환을 이해한다는 점에서 천연물 발견에 대한 새로운 접근 방식입니다."라고 말했습니다. "그런 다음 우리는 이러한 모든 다양한 효소 변환을 포함하는 성숙한 제품에 대한 박테리아 숙주를 검색합니다. 이것은 독특한 접근 방식입니다."

지금까지 그들은 단일 금속 효소를 코딩하는 클러스터로만 작업했습니다. 이 최신 작업은 하나의 흥미로운 반응뿐만 아니라 세 가지 종류의 금속 효소에 의해 촉매되는 세 가지 더 복잡한 화학으로 다단계 경로를 목표로 합니다. 두 개는 철 의존형이고 하나는 망간 의존형입니다.

"이러한 금속 효소 중 하나는 활성화되지 않은 탄소 센터에서 탄소-탄소 결합 형성과 같은 매우 까다로운 화학 반응을 수행할 수 있는 매우 반응성이 높은 중간체를 생성합니다."라고 Clark은 말했습니다. "그들이 생성하는 많은 구조는 합성 화학자들이 만들기에 매우 어려울 것입니다.

"그러나 흥미로운 것은 경로의 세 번째 효소였습니다. 알려진 효소 계열로 주석이 달려 있지 않았습니다. 그것은 결국 4철 4황 클러스터와 N- 메틸레이트 오르니틴에 대한 보조인자 SAM을 사용하게 되었습니다. 흥미로운 수정 반응."

Covington은 다음과 같이 덧붙였습니다. "여기 Mo 연구소에서 일하면서 가장 좋아하는 것 중 하나는 마침내 이러한 제품 중 하나를 발견했을 때 느끼는 스릴입니다. 모든 작업은 테스트 튜브의 반응을 이해하기 위해 벤치에서 수행됩니다. 그런 다음 실제 박테리아 내부에서 일어나는 일과 일치하는 것을 보면 정말 기쁩니다."

출처 : https://www.sciencedaily.com/