전체 엑솜 시퀀싱은 환자가 암 면역 요법에 반응하는지 여부를 예측합니다

전체 엑솜 시퀀싱은 환자가 암 면역 요법에 반응하는지 여부를 예측합니다 20,000개 유전자의 시퀀싱을 통한 2단계 접근 방식으로 면역 관문 억제제의 혜택을 받는 사람에 대한 예측 개선 날짜: 2022년 7월 8일 원천: 뉴욕대학교 요약: 면역 관문 억제제와 같은 면역 요법은 진행성 암의 치료를 변화시켰습니다. 암세포를 죽이는 화학 요법과 달리 이러한 약물은 신체의 면역 체계가 암세포를 찾아 파괴하도록 도와줍니다. 불행히도 일부 환자만이 면역 관문 억제제에 장기적으로 반응하며 이러한 치료는 높은 비용과 부작용을 동반할 수 있습니다. 연구원들은 암 환자가 면역 요법에 반응할지 여부를 예측하는 유전자와 경로에 대해 제로에 전체 엑솜 시퀀싱을 사용하는 2단계 접근 방식을 개발했습니다. 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재되고 뉴욕 대학교, 웨일 코넬 메디슨(Weill Cornell Medicine) 및 뉴욕 게놈 센터(New York Genome Center)의 연구원들이 수행한 이 연구는 면역 관문 억제제와 같은 면역 요법은 진행성 암의 치료를 변화시켰습니다. 암세포를 죽이는 화학 요법과 달리 이러한 약물은 신체의 면역 체계가 암세포를 찾아 파괴하도록 도와줍니다. 불행히도 일부 환자만이 면역 관문 억제제에 장기적으로 반응하며 이러한 치료는 높은 비용과 부작용을 동반할 수 있습니다. 연구원들은 암 환자가 면역 요법에 반응할지 여부를 예측하는 유전자와 경로에 대해 제로에 전체 엑솜 시퀀싱을 사용하는 2단계 접근 방식을 개발했습니다. 네이처 커뮤니케이션즈( Nature Communications )에 발표되고 뉴욕 대학, 웨일 코넬 의학(Weill Cornell Medicine), 뉴욕 게놈 센터(New York Genome Center)의 연구원들이 수행한 이 연구는 전체 엑솜 시퀀싱의 사용이 현재의 실험실 테스트보다 치료 반응을 더 잘 예측할 수 있는 방법을 보여줍니다. NYU의 생물학 조교수인 Neville Sanjana는 "누가 면역요법의 혜택을 받을지 더 잘 예측할 수 있습니까? 과학자들은 면역요법 치료 반응을 예측하는 데 도움이 되는 다양한 바이오마커를 개발했지만 여전히 강력하고 임상적으로 실용적인 예측 모델에 대한 충족되지 않은 요구가 있습니다"라고 말했습니다. NYU Grossman School of Medicine의 신경과학 및 생리학 조교수, New York Genome Center의 핵심 교수이자 이 연구의 공동 수석 저자입니다. 연령, 종양 유형, 종양 돌연변이 부담으로 알려진 암세포에서 발견되는 돌연변이 수를 포함한 여러 바이오마커는 이미 면역요법에 대한 반응과 상관관계가 있는 것으로 알려져 있습니다. 수백 개의 유전자를 분석하여 계산하는 종양 돌연변이 부담은 가장 잘 정립된 예측 인자이며 종종 면역 관문 억제제에 대한 환자의 적격성을 결정하는 데 사용됩니다. 과학자들이 우리 유전자의 훨씬 더 많은 부분을 살펴본다면 면역 요법에 반응할 환자를 더 잘 예측하는 데 도움이 될 수 있을까요? 전체 엑솜 시퀀싱은 질병과 관련될 수 있는 돌연변이를 찾기 위해 약 20,000개의 유전자 또는 게놈의 2%인 단백질을 암호화하는 게놈 부분을 시퀀싱하는 방법입니다. 전체 엑솜 시퀀싱이 암 치료에 널리 사용되지는 않지만 면역 요법에 대한 일부 최근 연구에는 시퀀싱이 포함되기 시작했습니다. 이러한 연구는 규모는 작지만 함께 유전체 요인과 환자가 면역 요법에 반응하는 방식 간의 관계를 밝히는 데 도움이 될 수 있습니다. 연구자들은 흑색종, 폐암, 방광암, 두경부암 환자에 대한 6개의 이전 면역요법 연구 데이터를 결합했습니다. 전체 엑솜 시퀀싱은 면역 관문 억제제(항 PD-1 또는 항 CTLA-4)로 치료받은 모든 참가자에게 제공되었습니다. 그러나 6개의 연구를 결합한 후에도 환자 수(총 319명)는 여전히 상대적으로 적었다. Zoran Gajic은 "단 몇백 명을 대상으로 한 소규모 연구의 문제는 전체 엑솜 시퀀싱에서 시퀀싱된 방대한 수의 유전자와 환자 수 사이의 불일치입니다. 우리는 이상적으로는 유전자보다 더 많은 환자가 있는 데이터 세트를 가질 것"이라고 말했습니다. , Sanjana 연구소의 대학원생이자 이 연구의 첫 번째 저자입니다. 이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 암을 유발하는 돌연변이를 배경 돌연변이 또는 우연히 발생하지만 암과 관련이 없는 돌연변이와 구별하는 fishHook이라는 모델로 눈을 돌렸습니다. 이 모델은 배경 돌연변이의 비율에 영향을 미치는 다양한 요인을 수정합니다. 예를 들어 유전자가 클수록 돌연변이가 발생할 가능성이 높기 때문에 유전자 크기를 조정하는 것입니다. 이 모델을 사용하여 연구원들은 2단계 접근 방식을 사용했습니다. 첫째, 모든 환자의 시퀀싱을 살펴보고 예상보다 높은 돌연변이 부담을 가진 유전자를 찾고, 유전자 크기 또는 특정 조각과 같은 게놈 요인을 조정했습니다. DNA는 더 많은 돌연변이를 축적하는 경향이 있는 알려진 핫스팟입니다. 이것은 의심스럽게 높은 돌연변이 부담을 가진 6개의 유전자를 산출했습니다. 다음으로, 연구자들은 면역 요법에 반응하거나 반응하지 않는 사람들에게 이 6가지 유전자 중 어느 것이 풍부했는지 확인했습니다. 폐암에서 자주 돌연변이되는 유전자인 KRAS와 흑색종에서 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자인 BRAF의 두 유전자는 면역요법에 반응한 환자에서 풍부했습니다. 대조적으로, 면역 요법에 반응하지 않는 사람들에서는 다른 두 개의 유전자인 TP53과 BCLAF1이 풍부했습니다. BCLAF1은 잘 연구되지 않았지만 이러한 발견은 BCLAF1 돌연변이가 있는 환자가 면역 관문 억제제에 반응할 가능성이 적다는 것을 시사합니다. 경로라고 하는 유전자 모음에 대해 동일한 2단계 접근 방식을 사용하여 연구자들은 특정 경로(MAPK 신호 전달, p53 관련 및 면역 조절)도 면역 체크포인트 억제제 반응을 예측한다는 사실을 확인했습니다. 그런 다음 그들은 4개의 유전자와 3개의 경로를 연령, 종양 유형 및 종양 돌연변이 부담과 같은 다른 예측 변수와 결합하여 CIRCLE(Cancer Immunotherapy Response CLassifiEr)라는 도구를 만들었습니다. CIRCLE은 종양 돌연변이 부담 단독보다 약 11% 더 잘 면역 요법 반응을 예측할 수 있었습니다. CIRCLE은 또한 면역 요법 후 암 생존을 정확하게 예측할 수 있었습니다. Marcin은 "이러한 결과는 전체 엑솜 또는 전체 게놈 시퀀싱과 같은 광범위한 진단을 사용하면 누가 면역 요법에 반응할지 예측하는 능력을 크게 향상시킬 수 있음을 시사하며, 본질적으로 더 많은 데이터가 치료 반응을 더 잘 예측하는 데 도움이 된다는 것을 보여줍니다"라고 말했습니다. Imieliński, 전산유전체학 부교수이자 Weill Cornell Medicine의 병리 및 실험실 의학 부교수이자 New York Genome Center의 핵심 교수이자 이 연구의 공동 수석 저자입니다. 그들의 접근 방식을 검증하기 위해 연구원들은 면역 요법으로 치료를 받은 165명의 추가 암 환자의 데이터에 대해 CIRCLE을 테스트했으며 CIRCLE이 종양 돌연변이 부담만으로 얻은 것 이상의 예측 정보를 포착한다는 것을 발견했습니다. 연구자들은 모델이 수백 명이 아닌 수천 명의 환자 데이터로 개선될 것으로 예상하기 때문에 향후 연구에는 더 큰 환자 데이터 집단에 대한 CIRCLE 테스트가 포함될 것입니다. 그들은 또한 더 큰 코호트를 사용하여 사용 가능한 치료법의 수가 증가함에 따라 어떤 환자가 다른 면역 요법에 반응할 가능성이 있는지 알아내기 시작할 수 있기를 희망합니다. Sanjana는 "우리는 이 2단계 접근 방식과 전체 엑솜 시퀀싱의 사용이 암 면역 요법을 위한 더 나은 예후 도구의 길을 열 것이라고 생각합니다."라고 말했습니다.