[약학 시사] 생동성 시험 2편(Not Different ≠ The Same, '다르지 않음'이 '같음'을 의미하지 않는다.)

[홍성찬]

생물학적 동등함의 의미는 Same이 아니라 Not Different 이다.

Not Different, 즉 다르지 않은 것은 The same 동일하다는 것으로 오해하기 쉽다.

케미칼(Chemical) 의약품의 경우에는 화학구조가 동일하면 물리/화학적 성질이 동일(동등이 아니다)하기 때문에 작용기전과 나타나는 효과는 이론적으로는 동일 해야 한다. 이런 관점에서라면 오리지널 케미칼 의약품의 제네릭 의약품을 만들기 위해서 생동성 시험을 굳이 할 필요 없이 그냥 출시해도 되지 않을까? 하고 의문이 들 수 있다. 화학구조를 동일하게 제조하면 제조사 이름만 달라질 뿐 성분이 동일하니까 말이다.

그대들 중 위와 같은 질문을 떠올려 본 사람이 있다면 매우 칭찬해주고 싶다. 물론 이런 질문을 한다는 것은 의약품이 어떻게 개발되는지 그 프로세스를 전혀 모르기 때문일 것이지만 생동성 시험을 왜 해야 하는지 의문을 갖는 것이 앞으로 의약품 개발이란 큰 주제를 이해 하는데 매우 중요한 시작점이 될 수 있기 때문이다.

만약 나는 '화학식이 동일하면 같은 제네릭과 오리지널 의약품이 같은 물질인데 왜 생동성 시험이란 것을 번거롭게 또 해야 하죠?' 라고 묻는 사람이 있다면, 답을 알려주기 전에 먼저 이렇게 질문을 던지고 싶다.

병원에서 처음 보는 의약품을 처방해 주면서 이 의약품을 먹으면 나을 거라고 말했을 때,

'나는 처음 먹어보는 약인데, 이 약을 먹으면 내 병이 나을 지 어떻게 아는 거지?'

라는 의문을 가져본 적이 있나요?

병원에서 의사선생님이 약을 처방해 줄 때

위와 같이 질문해본 사람은 단언컨데 단 한 명도 없을 것이다.

비판적 사고는 정말로 중요하다.

아무런 비판적 사고의 절차를 거치지 않는 것을 '맹목적'이다. 라고 정의하는데,

대부분의 사람들이 맹목적으로 의약품을 신뢰하는 경우가 많다. 이것이 건강을 해치게 되는 주된 요인이 되기도한다.

오해하지 말아야 할 것은, 시판 허가된 의약품이 사실 매우 위험하다 라는 것을 의미하는 것이 아니다. 홍성찬이 말하고 싶은 것은, 이런 비판적 사고 없이 맹목적으로 의약품에 대한 신뢰로 접근하는 것이 이익/위험을 스스로 판단할 수 있는 힘을 기르도록 하지 못한다는 점이 가장 큰 문제라고 말하는 것이다.

생동성 시험 2편에서는 의약품 개발에 필수 단계인

임상시험을 통해서 새로운 의약품이 어떻게 효능/안전성을 평가받는지에 대해서 설명할 것이다.

약학 통계(Pharmaceutical Statistics)

만약에 통계라는 학문이 현재처럼 발달되지 않았다면,

의약품은 지금의 절반 이하로 개발되어 시판되었거나, 시판된 의약품도 매우 제한적으로 사용이 허가되었을 것이다.

약학 통계는 다음과 같은 의문에서 출발 한다.

‘관찰 대상 환자가 전체 환자를 대표할 수 있는가?’ 즉, 나에게 의약품이 효과가 있다고 해서 나의 가족, 친구에게도 동일하게 효과가 있다고 할 수 있는가? 라는 질문에 대한 객관적인 답변을 제시해 줄 수 있는 연구 방법이다.

하지만, 객관적인 답변이다는 것이 항상 참을 의미하지 않는다.

만일 전국에 10,000명의 당뇨병 환자가 있다고 가정하면, 가장 정확한 결과를 얻는 방법은 당뇨병이 있는 10,000명의 환자 전부에게 의약품을 투여해서 결과를 분석하는 것이다. 그렇다면 그 결과는 항상 참이고 객관적이라고 할 수 있다. 이렇게 모든 사람, 모집단을 분석하는 것을 전수조사 라고 하는데, 현실적으로 모집단을 전수조사 하는 것은 불가능하기 때문에 모집단 중 일부의 사람, 즉 표본을 분석하여 모집단의 특성을 추정하는 방법을 사용하는데 그것을 약학 통계(Pharmaceutical Statistics) 라고 한다.

이것을 도식화 한다면 아래와 같다.

생동성 시험을 포함한 모든 임상시험은 표본을 통하여 모집단의 특성을 추정하기 때문에 아래와 같은 장/단점이 발생한다.

장점 : 표본을 통해 연구가능 하므로 시간과 비용을 단축 시킬 수 있다. 시간이 단축 된다는 것은 의약품 출시를 앞당겨 필요한 의약품이 세상에 하루라도 빨리 보급될 수 있다는 것을 의미하고, 비용이 절감된다는 것은 연구개발비가 절감되어 가격에 영향을 줄 수 있다는 것이다. 

약학 통계를 통한 표본 연구로 모집단을 추정하는 방법이 없다면 의약품 개발은 사실상 거의 불가능에 가깝다.

단점 : 약학 통계의 최대 맹점은 의약품 안전성에 대한 신뢰도이다. 표본에게서 나타난 의약품 안전성 문제를 바탕으로 모집단을 추정하기 때문이다. 사람은 SNP(Single Nucleotide Polymorphism)처럼 다양성을 갖기 때문에 약물에 대한 반응성(Response) 및 부작용이 다르게 나타날 수 있다. 즉 다른 사람에게는 괜찮아도 내가 먹었을 때는 결과가 다를 수 있다는 말이다.

약학 통계의 이런 한계점 때문에 제약사와 식약처에서 가장 예의 주시하며 온 신경을 곤두세우고 있는 것이 의약품 안전성 이슈(Safety Issue)이다. 언제 누구에게서 이제까지 알려져 있지 않은 부작용이 나타날 지 모르기 때문이다. 의약품이 시판 허가 이후에 PV(Phrmacovigilance)라는 약물 감시 체계를 도입하여 의무적으로 제조사로부터 의약품 안전성 자료를 추적조사 하여 제출하도록 법으로 정한 것도 그 이유 때문이다. (추적조사 자료를 제출하지 않으면 시판 취소 될 수 있다.)

생동성 시험의 경우에는 이미 허가 받은 동일한 화학구조의 의약품(Chemical 의약품)을 대상으로 제네릭 의약품 개발을 위하여 시행 한다. 그래서 생체 내 효능은 당연히 동일하기에 효능을 알아보는 것이 목적이라기 보다는 그 동안 나타나지 않은 독성이 있는지 그리고 생체 이용률*(Appendix 1에서 설명)이 동등한지를 알아보는 것이 주목적이 된다.

정리하면, 생동성 시험의 목적은 생체이용률이 동등한지 알아보기 위함이고, 생체 이용률의 동등함은 미국 FDA에서 설정한 80~125% 범위로 로그변환 차의 신뢰구간 90% 이내 이어야 한다는 기준을 따르고 있다. 즉 엄밀히 말하면 동일하다고 하기 어려운 부분이 있다고 홍성찬은 생각한다.

신뢰구간 90% 의미는 심지어 내가 생동성 시험을 참여 했을 때 오리지널 의약품을 투약 받고 나온 안전한 결과값이 포함될 확률이 90%라는 것도 아니다. 신뢰수준이란 일종의 방법의 정확도를 의미한다. 즉 오리지널 의약품에서 나온 안전한 결과값(AUC와 Cmax)는 이러한데 이런 생동성 시험 연구 방법은 90%정도 정확하다라는 뜻이다. 참값에 도달하기 위하여 시행한 생동성 시험 방법이 90% 정확하다는 것이지, 생동성 시험을 참여한 내가 90% 확률로 오리지널 의약품을 먹었을 때와 동일한 효과를 볼 수 있다는 것이 아님을 명심 해야 한다.(생동성 시험 참여자가 오리지널 의약품을 투약 받고 얻는 효과를 볼 확률은 50% 있거나 or 없거나 둘 중 하나일 뿐이다. 다만 그 동안 오리지널 의약품에서 나타난 데이터를 봤을 때 생동성 시험을 해도 안전하고 효과가 있을 것이라 기대할 수 있을 뿐이다.)

이러한 요인들 때문에, 가족과 친구를 둔 한 명의 사람으로서 홍성찬은 혹시나 하는 마음에 주변 지인들에게 생동성 시험 참여를 하지 않기를 바라는 것이지만, 세상에 제네릭 의약품으로 인하여 세상에 좋은 의약품을 저렴하게 공급하기 위해서는 생동성 시험 참여를 장려하는 것이 맞다.

이러한 점을 상호 보완하려면 FDA의 기준치를 80~125% 에서 90~110%로 좁힌다면 조금 더 신뢰 할 수 있는 제네릭 의약품을 개발할 수 있을 것이라 홍성찬은 생각한다. 물론 현실화되기엔 어렵겠지만 누군가와 생동성 시험에 대하여 토론한다면 나의 주장을 제시할 수는 있을 것이다.

마치며 홍성찬은 국민이 올바른 판단을 하고 선택할 수 있도록 하는 것이 매우 중요하고, 이것을 전문가와 조직에서 그 역할을 수행해야 한다고 생각한다. 이것이 이상적인 사회이다.

자격증(License)에 무한한 신뢰를 보내는 사람들은 자신의 건강을 지킬 수 있는 판단력과 권한을 전문가에게 모두 맡겨버린다. 이익/위험을 스스로 판단하지 못한다면, 자신의 건강과 관련된 중요한 문제를 항상 다른 사람에게 판단을 넘겨주어야 하는데 이것이 얼마나 위험한 일인가?

따라서 의사/약사는 올바른 정보를 제공하도록 노력해야 하며, 국민은 많은 정보들 속에서 올바른 정보를 선별하여 구분할 수 있는 지식과 시야를 가져야 한다. 국민은 누구나 자신의 건강을 지키거나 치료할 수 있는 방법을 판단하고 선택할 수 있는 자유를 갖는다.

사람은 아는 만큼 보이고 판단할 수 있게 된다. 전문가와 환자가 서로의 전문지식과 경험을 상호 존중하여 최적의 치료법에 도달할 수 있게 되는 그런 이상적인 사회를 홍성찬은 꿈꾸며 생동성 시험에 대한 이해를 바탕으로 참여 여부를 스스로 결정 할 수 있기를 바란다.

Appendix 1 : 생체 이용률 이란?

<생체 이용률> - 약이 혈중으로 도달하는 속도와 양.

어떤 의약품이 서로 생체 내에서 치료 효과가 동등함을 보이기 위해서는 다음과 같은 2가지 요건을 충족 해야 한다.

1. 화학식과 구조가 동일

2. 생체 이용률이 동등

오리지널 의약품과 제네릭 의약품은 화학 구조가 동일한 물질이기 때문에 1번을 충족한다.

다만, 생체 이용률은 사람마다 특성이 다르기 때문에 생동성 시험을 통해 확인해봐야 하며 정확하게 동일하기 어렵기 때문에 동등하다 라는 표현을 사용한다. 생물학적으로 동등하다는 것은 치료 효과 면에서 반드시 동일하다는 것을 의미하지는 않지만 그 전제조건은 된다고 생각할 수 있기 때문이다.

*그렇다면 어느 정도를 동등하다라고 간주 할 수 있을까?

식약처 메뉴얼을 보면 3가지 기준을 충족했을 때 동등하다고 간주한다고 명시했지만 가장 중요한 것은 생체이용률 그래프의 90% 신뢰구간의 범위이다. 생동섬 시험 그래프는 아래 처럼 나타난다.

아래는 생동성 시험에서 가장 주요한 변수이고, 용어의 의미는 다음과 같다.

AUC : 혈중농도-시간곡선하 면적,

AUCt : 투약시간부터 최종 혈중농도 정량 시간 t까지의 혈중 농도-시간곡선하 면적,

Cmax : 최고혈중농도,

Tmax : 최고혈중농도 도달시간

제네릭 의약품을 투여했을 때 오리지널 의약품과 비슷한 그래프(특히 면적 : AUC와 혈중 최고 농도: Cmax)가 나타난다면 동등하다고 간주 할 수 있다. 다만 생동성 시험은 서로 다른 많은 사람을 대상으로 시행하기 때문에 그래프의 모양을 일일이 대조하는 방법보다는, Tmax를 제외한 변수들(특히 AUC 및 Cmax)을 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내 인지 확인 하는 방법을 사용한다.

간단하게 말하자면 Log값으로 변환하는 이유는 정규분포로 전환하기 위함이고, Log 의 0.8 과 1.25값의 의미는 생동성 시험에 참여한 사람들의 전신 약물 노출의 AUC 및 Cmax가 기준치의  20%내외(즉 80%~125%)의 범위에 포함되면 그 차이가 임상적으로 중요하지 않다는 것이다.

*왜 하필 80~125% 인가?

정말 재밌게도 그 이유는 ‘미국 FDA가 그냥 그렇게 정했기 때문이다.’ 라고 한다.

Nathan Teuscher 박사는 생동성 시험의 기준이 왜 80~125%인지에 대하여 블로그에 ‘그건 FDA가 그렇게 정했기 때문이다’ 라고 밝혔다. 동등하다는 것의 기준이 FDA에서 그렇게 정해서 그렇데 라는 답변에 댓글로 많은 질문이 오갔다. (https://www.certara.com/2011/01/24/where-did-the-80-125-bioequivalence-criteria-come-from/?)

우리나라는 거의 99% 미국이나 유럽의 제약산업 정책과 그 기준을 차용하여 적용하고 있는 실정이기 때문에 우리나라에서 생동성 시험에서 동등하다는 기준을 그래서 80~125%로 잡고 제네릭 의약품을 평가하고 있다.

이런 이유로 진료를 보는 의사들의 경우 제네릭에 대한 불신을 갖고 있는 의사도 많다. 오리지널 의약품과 절대로 동등하다고 볼 수 없다고 주장하기 때문에 값이 비싸도 가능하면 제네릭이 아닌 오리지널 의약품을 처방하는 것을 선호하는 의사도 있다.(주로 대학병원 의사들은 오리지널 의약품을 선호하는 경향이 있다.) 그래서 성분명 처방을 거부하는 이유도 이런 생동성 시험의 판단 기준이 이유로 들기도 한다.

약학 시사 대비 생각해볼 문제

Q1. 성분명 처방과 상품명 처방에 대한 찬반 논의가 끊이지 않고 있다.

     성분명 처방을 반대하는 전문가들과 합의점을 이루기 위해서는 어떻게 하는 것이 바람직 할 것인가?

Q2. 생동성 시험의 어떤점을 개선하면 생동성 시험 결과를 불신하는 전문가들에게 결과에 대한 신뢰를 받게 될까?

Q3. 약전문가와 의사가 환자에게 더 좋은 의료 서비스를 제공하기 위해서 성분명과 상품명 처방을 모두 활용하게 제도가 바뀐다면, 약전문가와 의사는 서로 어떤 노력을 해야할까?  

[김호웅]

감사합니다.

[쓰우]

감사합니다

[곧약대생3]

감사합니다