암의 치료 1 - 항암화학요법

[천연물 박사]

  암의 치료01

항암화학요법

1. 항암화학요법

1) 항암 화학요법의 정의

항암 화학요법이란 약물, 즉 항암제를 사용하여 암을 치료하는 것으로 전신에 퍼져있는 암세포에 작용하는 전신적인 치료 방법입니다.

2) 항암 화학요법의 목적

항암 화학요법 통한 치료의 목적은 암의 종류와 진행 정도에 따라 다릅니다. 그러나 일반적으로 항암 화학요법은 다음과 같은 몇 가지 목적 또는 상황에서 사용됩니다.

(1) 암의 완치(Cure cancer)

화학요법의 첫 번째 목적은 암세포를 파괴하여 다시 재발하지 못하게 하는 암의 완치에 있습니다. 림프종, 급성 림프성 백혈병, 그리고 고환암 등은 완치를 목적으로 항암 화학요법을 시행하는 대표적인 예입니다.

(2) 암의 조절(Control cancer)

만일 완치가 가능하지 않다면, 암의 성장이나 암세포가 퍼지는 것을 억제하여 생명을 연장하고 최선의 삶의 질을 제공하기 위해 항암 화학요법을 시행합니다. 이것은 암도 고혈압이나 당뇨병처럼 만성병으로써 조절되고 관리될 수 있는 질병이라는 것을 의미합니다.

(3) 완화(Palliation)

암이 상당히 진행되었을 경우에는 암으로 인해 여러 가지 증상(예: 통증, 폐색 등)이 발생하는데, 항암 치료는 암의 크기를 줄여 이러한 증상을 완화하여 삶의 질을 향상시키는데 도움이 됩니다.

3) 항암화학요법의 분류

(1) 보조 항암 화학요법(adjuvant chemotherapy)

국소 종양을 수술이나 방사선요법으로 치료한 후, 눈에 보이지는 않지만 몸 안에 남아 있는 미세한 암세포의 성장을 방지(재발 방지)하여 치유율을 높이기 위한 목적으로 항암 화학요법을 시행합니다. 이러한 경우의 대표적인 예로 유방암, 대장암 등을 들 수 있습니다.

(2) 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy)

종양의 크기가 너무 큰 경우, 종양의 크기를 줄여 수술을 쉽게 할 수 있도록 하기 위한 목적으로 또는 방사선 치료의 범위를 줄여 부작용을 줄이고 효과적으로 방사선이 전달될 수 있도록 하기 위해서 수술이나 방사선 치료를 시행하기 전에 항암 화학요법을 시행하게 됩니다. 이러한 경우의 대표적인 예로 후두암, 골육종, 항문암, 방광암, 유방암 등을 들 수 있습니다.

(3) 동시 화학요법(concomitant chemotherapy)

국소 종양에 대하여 방사선 치료와 화학요법을 동시에 시행하는 것을 말합니다. 동시 화학요법은 항암 화학요법 고유의 전신적 치료 효과 외에도 국소 종양에 대한 방사선 치료의 효과를 증강시키기 위한 목적으로 시도됩니다. 이러한 경우의 예로는 식도암, 폐암, 항문암 등을 예로 들 수 있습니다.

4) 항암 화학요법의 기전

정상적인 세포들은 분열 증식이 조절되어 일정한 세포 수와 기능을 유지합니다. 그러나 암세포는 그 성장이 신체의 요구와는 상관없이, 조절되지 않은 채 계속적으로 분열 증식합니다.

항암 화학요법이 치료로서 어떻게 작용하는지 이해하기 위하여, 세포의 정상 생활사를 이해하는 것이 도움이 됩니다. 정상 세포나 암세포는 모두 분열할 때 일정한 세포 주기(5 단계)를 거쳐 유사 분열을 합니다.

S상에서는 DNA 복제가 일어나고 M상에서는 유사 분열에 의해 정상 세포가 두 개의 딸세포로 분열됩니다. G1, S, G2, M의 4상 중 S, G2, M에 소요되는 시간은 대개 일정하나 G1은 암세포에 따라 커다란 차이가 있어 세포 분열에 소요되는 시간이 G1에 의하여 좌우됩니다. G1상이 과도하게 길어 세포 분열이 휴지 상태에 있는 경우를 G0상(휴지기)이라 합니다.

항암제에는 세포 주기 중 어느 특정 주기에 있는 세포에만 작용하는 세포 주기 특이약제(cell-cycle-specific drug, 예를 들면 M이나 S상에 작용)와 증식상에 있는 세포에는 주기에 관계없이 작용하는 세포 주기 비특이약제(cell-cycle-nonspecific drug)가 있습니다.

이들 항암제는 DNA와 RNA의 합성 과정과 유사분열을 방해하거나, DNA 분자 자체에 해로운 영향을 미쳐서 암세포를 죽입니다.

그러나 항암 화학요법은 암세포뿐만 아니라 정상 세포 중 분열과 증식이 활발한 부분인 위장관의 점막, 머리카락, 골수, 생식계의 세포들에도 영향을 미칩니다. 건강한 세포의 손상은 항암 화학요법 부작용의 원인이 될 수 있습니다. 그러나 이러한 부작용들은 항암 화학요법이 끝나면 대개 사라집니다.

5) 항암 화학요법 약물의 분류

(1) 알킬화 약물(Alkylating agents)

알킬화 약물의 항암 작용은 DNA에 직접 결합하여 DNA 분자 자체를 파괴하고 DNA의 동일 나선 혹은 이중 나선 구조에 손상을 주어 암세포의 성장, 분열 및 분화를 막는 것입니다.

알킬화 약물은 아래와 같이 분류 될 수 있습니다.

• 백금 화합물
  : 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin)



• 니트로겐 머스타드(Nitrogen mustard)계 약물
  : 메클로레타민(Mechlorethamine, nitrogen mustard), 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 이포스파마이드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil)



• 에틸렌이민(Ethylenimine)및 메틸메라민(Methylmelamine)계 약물
  : 티오테파(Thiotepa), 알트레타민(Altretamine)



• 메틸히드라진(Methylhydrazine) 유도체
  : 프로카바진(Procarbazine)



• 알킬 설포네이트(Alkyl Sulfonate)계 약물
  : 부설판(Busulfan)



• 니트로소우레아(Nitrosourea)계 약물
  : 카무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU)



• 트리아진(Triazine)계 약물
  : 다카바진(Dacarbazine,DTIC)

(2) 항 대사 물질(Antimetabolites)

항 대사 물질은 정상 세포의 DNA복제에 필요한 대사물질들과 유사한 구조를 가집니다. 따라서, DNA와 RNA의 구성 성분인 퓨린 (Purine)과 피리미딘(Pyrimidine)의 생합성 효소에 정상 대사물질들과 경쟁적으로 결합하여 그 작용을 방해하여 항암작용을 나타냅니다.
항 대사 물질은 아래와 같이 분류 될 수 있습니다.

• 피리미딘(Pyrimidine)유도체 :
  플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 티에스원(TS-1), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine)



• 엽산유도체 :
  메소트렉세이트(Methotrexate)



• 퓨린(Purine)유도체
  : 메르캅토퓨린(Mercaptopurine, 6-MP)

(3) 천연물질

• 빈카알칼로이드(Vinca Alkaloid) :
  빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 비노렐빈(Vinorelvine) 세포의 유사 분열 중에 염색체 분리에 필요한 미세소관에 결합하여 그 구성 성분인 튜불린을 파괴하여 세포 분열을 중지 시켜 항암작용을 나타냅니다.



• 탁센(Taxane)
  : 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel) 탁센은 세포 분열 중에 미세소관의 작용을 방해하여 염색체 분리가 일어나지 않도록 하여 항암작용을 나타냅니다.



• 에피포도필로톡신(Epipodophyllotoxin)
  : 에토포사이드(Etoposide) DNA 토포이소머라제(topoisomerase)는Ⅰ형과 Ⅱ형이 있으며, 이들 효소는 DNA를 잘라서 엉켜 있는 DNA를 풀어주고 다시 이어주면서 일정 부분의 DNA가 복제되거나 재조합 복구 또는 전사가 일어나게 하는 효소입니다.
  에피포도필로톡신 (Epipodophyllotoxin)약물은 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅱ및 DNA와 복합체를 형성하고, DNA를 잘라서 엉킴을 풀어주나 절단된 DNA가 다시 결합하는 것을 방해하여 항암 효과를 나타냅니다.



• 캠토테신(Camptothecin)
  : 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan) 토포이소머라제(topoisomerase)Ⅰ및 DNA와 복합체를 형성하고, DNA를 잘라서 엉킴을 풀어주나 절단된 DNA가 다시 결합하는 것을 방해하여 항암 효과를 나타냅니다.



• 항생물질(Antitumor Antibiotics)
  : 닥티노마이신(Dactinomycin), 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 마이토마이신(Mitomycin), 블레오마이신(Bleomycin) 토양진균인 스트렙토마이세스(Streptomyces)종에서 추출되어 항암제에 사용되고 있습니다. 세포주기 비특이성 약물로 DNA의 염기쌍 사이에 끼어들어 DNA나선을 풉니다. 이 같은 변형으로 DNA, RNA합성을 방해합니다.



• 효소계 약물
  : 아스파라기나제(L-Asparaginase)는 L-Asparagine을 아스파트 산(aspartic acid)와 암모니아(ammonia)로 가수분해 시키는 효소입니다. L-Asparagine을 스스로 합성할 수 있는 정상세포와 달리 림프구성 백혈병 암세포는 이를 합성하지 못해 외부로부터 이를 공급받아야 합니다. 따라서 아스파라기나제는 이를 분해시켜 암세포로의 공급을 중단시키게 됩니다.

(4) 호르몬 및 그 길항 약물

호르몬 치료의 원리는 종양세포에 그 종양의 정상조직에서 유래하는 세포성장 조절기전이 존재한다는 것에 근거하고 있습니다. 즉, 호르몬 치료제들은 에스트로겐이나 프로게스테론 같은 호르몬에 의존해서 성장하는 암세포에 연료 공급선을 차단함으로써 작용합니다.

• 아로마타제(aromatase) 억제제
  : 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide) 아로마타제(aromatase)는 부신에서 생성되는 안드로스테네디온(androstenedione)이라는 호르몬을 에스트로겐(estrogen)으로 전환시키는 과정을 돕는 효소입니다. 난소 기능이 더 이상 왕성하지 않은 나이든 여성에서는 이것이 에스트로겐(estrogen)의 주된 공급원이 됩니다. 따라서, 아로마타제 (aromatase) 억제제라 불리는 약제들은 아로마타제(aromatase) 를 억제하여 혈중 에스트로겐의 양을 감소시킴으로써 에스트로겐(estrogen) 수용체 양성인 폐경 후 여성의 유방암에 사용됩니다.



• 부신피질 스테로이드 호르몬
  : 프레드니손(Prednisone), 프레드니솔론(Prednisolone) 부신피질 호르몬은 림프구의 유사 분열 억제 작용과 림프구 용해 효과를 가지고 있습니다. 따라서, 소아의 급성 림프구 백혈병 및 악성 림프종에 효과적입니다.



• 성호르몬
  : 프로게스틴(Progestin), 에스트로겐(Estrogen), 안드로겐(Androgen) 정상적으로 여성 또는 남성 호르몬의 영향을 받고 있는 장기에 발생하는 암은 성장 및 기능에 성 호르몬의 조절을 받고 있습니다. 이들 호르몬에 대하여 반대작용을 나타내는 호르몬을 사용하면 암 성장을 저지할 수 있습니다.



• 항에스트로젠 약물
  : 타목시펜(tamoxifen) 항에스트로젠 제재는 체내 세포들 표면의 에스트로겐(estrogen) 수용체만을 찾아서 선택적으로 결합하는 에스트로겐(estrogen) 유사체이며, 타목시펜(tamoxifen)이 가장 잘 연구된 선택적 에스트로겐(estrogen) 수용체 조절제입니다.



• 항 안드로젠 약물
  : 플루타마이드(Flutamide)



• 생식선자극 호르몬 방출(Gonadotropine-releasing) 호르몬 유사물질
  : 루프로라이드(Leuprolide)

(5) 생물학적 반응 조절 물질(Biological Response Modifiers) : 국가암정보센터 홈페이지 (면역요법 참조)

(6) 기타제제

• 유리아(Urea)계
  : 하이드록시유리아(Hydroxyurea)



• 분화촉진제
  : 트레티노인(Tretinoin)



• 티로신 키나제(Tyrosine Kinase)억제제
  : 하단 부분의 표적치료제 참조

5) 항암 화학요법 투여 경로

항암제의 투여 방법은 약물에 따라 다르지만, 대부분의 항암제는 다음의 방법 중 한 가지를 통해 투여됩니다.

(1) 정맥 주사

주사 바늘을 정맥에 삽입하여 약물을 투여하는 방법입니다. 흔히 손등이나 팔의 말초 정맥에 삽입하여 투여하게 됩니다. 때때로 ‘히크만 카테터’라는 관을 우리 몸의 큰 정맥에 삽입하거나, ‘케모포트’라는 중심 정맥관을 피부 아래 삽입하여 장기간 사용하는 경우도 있습니다.

(2) 근육 주사, 피하 주사

근육이나 피하에 항암제를 주입하는 방법입니다.

(3) 경구 투여

알약이나 캡슐 형태의 항암제를 복용하는 방법입니다.

그 외에도 암의 종류에 따라 동맥내, 흉막강(흉강), 방광, 복강 및 뇌척수액으로 약물을 주입하는 방법을 사용할 수 있습니다. 항암 화학요법은 환자를 입원시키지 않고 외래 진료를 통해 시행할 수도 있고, 지속적인 정맥 주입이 필요하거나 부작용의 위험이 있는 경우에는 입원을 통해 부작용을 예방하면서 시행하게 됩니다.

7) 항암 화학요법의 치료 기간과 횟수

항암 화학요법의 치료 기간과 횟수는 암의 종류, 항암제의 종류, 치료에 대한 반응, 부작용의 정도에 따라 다릅니다. 치료 기간은 대개 1~5일 정도이며 이 기간 동안의 치료를 3~4주 간격으로 반복 시행하게 됩니다. 약물에 따라서는 1~2주 간격으로 시행하는 경우도 있습니다. 대개의 경우 항암제를 투여하고 평균 2~3주의 휴식 기간을 두어 정상 세포가 회복될 때를 기다려 다음 치료를 시행하며, 시행 전에 진찰 및 혈액 검사를 통해 정상 세포가 충분히 회복되었는지를 확인합니다.

완치를 위해 항암 화학요법을 하는 경우, 암이 치료에 반응하는지를 확인하고 암이 진찰이나 혈액 검사, 방사선학적 검사에서 보이지 않을 때까지 치료를 하는 것이 원칙입니다. 그러나, 도중에 암이 치료에 더 이상 반응하지 않거나, 과도한 부작용이 나타난다면, 다른 항암제를 사용하거나 치료방법을 바꾸어야 합니다. 수술 등의 국소요법으로 암을 제거한 후 재발방지를 위해 항암화학요법을 시행하는 보조요법의 경우에는 대개 3~6회 정도 시행하는 것이 보통입니다.

8) 항암 화학요법의 치료 효과 평가

의료진은 항암 화학요법을 시행하면서, 항암 화학요법이 얼마나 치료에 효과가 있는지, 일정한 시간 간격에 따라 평가하게 됩니다. 평가는 신체 검진과 혈액 검사, 단순 엑스선 사진 촬영, 전산화단층촬영(CT) 및 핵의학 영상 검사 등을 통해 이루어집니다.

항암 화학요법의 치료 효과 평가 시 다음과 같은 용어를 사용하는 경우가 많습니다.

(1) 완전 관해(Complete remission)

신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 모든 증상과 징후가 완전히 소실되고 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되는 경우

(2) 부분 관해(Partial remission)

신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 크기(측정 가능한 전이 병소들의 장축의 길이의 합)가 30% 이상 감소하고, 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되며 새로운 병변의 출현이 없는 경우

(3) 안정 상태(Stable disease)

신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 크기(측정 가능한 전이 병소들의 장축의 길이의 합)가 30% 미만으로 감소하거나 20% 미만으로 증가한 것으로, 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되며 새로운 병변의 출현이 없는 경우

(4) 진행성 질환(Progressive disease)

신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 크기(측정 가능한 전이 병소들의 장축의 길이의 합)가 20% 이상 증가하거나 새로운 병변이 출현하는 경우

이러한 항암 화학요법의 치료 효과 평가를 통해, 향후에 현재의 항암 치료를 유지하거나 수정할 지 그리고 변경할 지 등을 결정하게 됩니다.

9) 복합 화학용법

복합 화학요법은 항암 효과를 더욱 증진시키기 위하여 2개 이상의 항암제를 병용하여 사용하는 방법을 말하며, 거의 대부분의 종양에서 사용되고 있습니다. 복합 화학요법의 장점은 제한된 독성 범위 내에서 최대의 암세포를 최대한으로 없앨 수 있고, 새로운 약제 내성 세포군의 출현을 억제하거나 지연시킬 수 있다는 데 있습니다.

10) 표적 치료제

(1) 표적 치료제란?

기존의 항암제는 세포 독성 약물로서 세포 내에 일반적으로 존재하는 DNA나 미세소관(microtubule)을 표적으로 하기 때문에 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만, 정상 세포에는 악영향을 끼치는 부작용을 초래하였습니다.

최근 들어 암의 분자생물학적 특성이 많이 규명되면서 특정 암세포만 공격하는 표적 치료제가 개발되어 많은 주목을 받고 있습니다. 표적 암 치료란 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 방해하여 암이 성장하고 퍼지는 것을 막는 약제를 사용하는 것을 말합니다. 분자와 세포 변화에 초점을 맞추어 보면 표적 치료는 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 부작용을 최소화 할 수 있는 장점이 있습니다.

(2) 표적 치료제의 종류

표적 치료제들은 대부분 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어졌습니다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호 전달 경로(signal transduction pathway), 혈관 신생(angiogenesis), 세포 간질(matrix), 세포 주기 조절인자(cell cycle regulator), 세포 사멸(apoptosis)등 입니다. 이 중 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 티로신 키나제 길항제를 비롯한 '신호 전달 경로 억제제'와 '신생 혈관 생성 억제제'에 대해 살펴보면 다음과 같습니다.

① 신호 전달 경로 억제제(Signal Transduction Pathway Inhibitor)

암세포의 성장, 분화 및 생존에 있어 신호 전달 경로의 활성화가 중요한 역할을 합니다. 신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 티로신 키나제(tyrosine kinase), 프로테인 키나제 C(protein kinase C) 및 Farnesyl transferase 등이 있으며, 이러한 효소들의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되어 사용되고 있습니다.

※ 티로신 키나제(Tyrosine kinase) 길항제
종양세포 성장에는 세포의 막에 위치하고 있는 성장인자 수용체(Growth factor rececptor)가 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 여기에 ‘리간드(Ligand)’라는 물질이 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 과정을 거친 후, 세포 내로 세포 성장 신호를 전달하여 이에 따라 암세포의 생존이나 증식, 전이를 일으킵니다. 그러므로 단클론 항체와 저분자 화합물을 이용하여 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다. ⇒ 단클론 항체란 암세포의 특정 단백질(항원) 한 부위만 인식해 공격하는 표적 치료제의 한 종류를 말합니다.

• 글리벡(Imatinib/Glivec)-경구용 항암제
  티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성이 비상적으로 증가된 것이 만성 골수성 백혈병의 원인으로 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 저분자 화합물인 글리벡은 티로신 키나제의 활성을 억제하여 만성 골수성 백혈병의 치료에 사용되고 있습니다. 또한 글리벡은 위장관 기저 종양(GIST, gastrointestinal stromal tumor)에서 티로신 키나제의 활성을 억제하는데, 수술이 불가능한 기저 종양이나 전이성 위장관 기저 종양의 치료에서 효과를 보여주고 있어 현재 임상에서 사용되고 있습니다.
  부작용은 10% 정도로 보고되고 있으며, 부작용에는 오심, 구토, 부종, 근경련, 설사, 위장관계 및 중추신경계 출혈, 근골격계 통증, 반점, 두통, 피로, 관절통, 체중 증가, 발열, 복통 등이 있습니다.



• 허셉틴(Trastuzumab/Herceptin)-주사용 항암제
  유방암에서 세포막 단백질의 일종인 HER2 또는 erbB2라고 불리는 성장인자 수용체의 과발현은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 증가시켜 유방암의 발생이나 진행에 중요한 역할을 하며, 또한 환자의 예후와도 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌습니다. 단클론 항체인 허셉틴은 HER2수용체에 결합하여 티로신 키나제의 활성을 억제합니다.
  허셉틴은 HER2를 과발현하는 전이성 유방암에서 기존의 항암제와 병용하여 사용함으로써 좋은 효과를 내고 있습니다. 또한 최근에는 초기 유방암 환자의 수술 후 허셉틴을 보조요법으로 사용함으로써 생존 기간을 유의하게 증가시킨다는 결과가 보고되었습니다. 다만, 드물지만 일부의 환자에서 허셉틴과 관련된 부작용으로 심장 기능 이상을 보고하고 있으므로 이에 대한 주의를 요합니다.
  
  
  ▶ 위암에서의 허셉틴 임상연구
  위암에서 HER2는 6~35%정도의 환자에서 과발현 되고 있으며 과발현이 되면 예후가 불량한 것으로 알려져 있습니다. 최근 국내연구자들의 주도로 HER2가 과다 발현된 재발성/전이성 위암환자를 대상으로 기존의 항암제에 허셉틴을 병용하는 3상 임상연구의 결과가 보고되었는데, HER2를 과발현하는 재발성/전이성 위암환자들에게 허셉틴과 기존의 항암제를 병용하는 경우에 기존 항암제만 사용하는 경우에 비하여 종양의 축소가능성, 진행까지의 기간 및 생존기간을 유의하게 향상시키는 것으로 보고되었습니다.



• 얼비툭스(Cetuximab/Erbitux)-주사용 항암제
  얼비툭스는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR 또는 HER1이라고도 불림)에 대한 단클론 항체로서 EGFR에 결합하여 EGFR의 활성화를 억제합니다. EGFR(상피세포 성장 인자 수용체)은 대장암을 포함한 상피세포 유래의 악성 종양에서 뿐 아니라 정상 상피세포에서도 발현이 됩니다. EGFR의 발현은 암 발생과 연관된 여러 가지 세포 과정들, 즉 세포의 증식, 아폽토시스(apoptosis, 세포 사멸)의 억제, 신생 혈관 생성, 그리고 암 침습 및 전이 과정 등과 연관되어 있으며, EGFR의 발현은 불량한 예후나 생존율 감소와도 관련되어 있습니다.
  얼비툭스는 기존의 항암 화학요법에 반응을 보이지 않는 전이성 대장/직장암 환자에게 단독으로 사용했을 때도 효과를 보이지만 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때도 반응을 보인다는 연구 결과가 발표되었습니다. 현재, 얼비툭스는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 양성인 전이성 대장/직장암 환자 중 이리노테칸으로 치료 후 반응을 보이지 않는 경우에 시행하는 이리노테칸과의 병용요법으로 사용되고 있습니다. 또한, 최근에는 전이성 대장/직장암 환자들에게 처음 항암화학요법을 시행할 때부터 기존의 항암제에 얼비툭스를 병용하는 경우에 기존 항암제만 사용하는 경우에 비하여 종양의 축소가능성, 종양 진행까지의 기간 및 생명 기간을 연장시키는 것으로 보고되었습니다. 중요한 사실은 모든 대장/직장암 환자들에게 얼비툭스가 효과가 있는 것이 아니라는 점입니다. 최근의 일련의 연구들의 보고에 의하면 대장/직장암의 발생 및 진행에 관여하는 암유전자 중에서 K-ras라는 유전자의 돌연변이가 있는 대장/직장암 환자들에게는 얼비툭스가 아무런 효능이 없는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서, 얼비툭스 사용을 고려하는 대장/직장암 환자들에게는 우선적으로 K-ras 유전자의 돌연변이 유무에 대한 검사가 우선 시행되어야 합니다.
  얼비룩스와 관련된 부작용으로는 얼굴, 가슴, 등, 두피 등에 나타나는 여드름성 발진(acneiform rash)이 있으며, 그 외의 부작용으로는 발열, 오한, 오심, 설사, 즉각적 기도 폐쇄, 두드러기, 저혈압증상, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증, 탈모 등이 있습니다.
  
  
  ▶ 위암에서의 얼비툭스 임상연구
  최근에는 전이성 위암 환자에서 구제요법으로 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때 치료 반응률이 23%정도 된다는 연구결과가 있었습니다. 또한 진행성 위암/위식도접합부 암에서 1차요법으로 기존항암제(이리노테칸/5-FU, 류코보린)에 얼비툭스를 병용했을 때 44.1%의 치료 반응률을 보인다는 연구 결과가 발표되어 얼비룩스에 대해서 차후 더 많은 연구들이 이루어질 것으로 생각됩니다.



• 이레사(Gefitinib/Iressa)-경구용 항암제
  이레사는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제로 기존의 화학요법에 실패한 비소세포성 폐암(수술 불가능 또는 재발한 경우) 환자에게 사용되고 있습니다.
  흔히 발생하는 부작용은 설사, 발적, 여드름, 피부 건조, 오심, 구토, 가려움증, 식욕 부진 및 무력증 등입니다.



• 타쎄바(Erlotinib/Tarceva)-경구용 항암제
  타세바는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)와 관련된 티로신 활성 효소의 세포 내 인산화 억제제로 1차 항암제의 치료에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자에게 사용되고 있습니다.
  부작용은 10% 정도에서 보고되고 있으며 흔하게 발생하는 부작용으로는 발적, 설사, 식욕 부진, 피로, 오심, 구토, 감염, 구내염, 가려움증, 피부 건조, 결막염 및 복통 등이 있습니다.

② 신생 혈관 생성 억제제(Angiogenesis Inhibitors)

종양의 크기가 작은 경우(1~2㎣ 이하)에는 혈관이 없어도 종양의 생존이 유지되지만 그 이상으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며, 이 때 신생 혈관의 생성이 필수적입니다. 즉 신생 혈관의 형성은 종양의 성장과 전이에 있어서 필수적인 요소라고 할 수 있습니다. 그러므로 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생 혈관의 형성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

※ 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제
암세포는 VEGF(혈관 내피세포 성장 인자)라는 물질을 분비합니다. VEGF가 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)가 활성화되면서 신생 혈관들이 생성되어 종양의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하게 됩니다. 그러므로VEGF 경로를 차단해서 신생 혈관 생성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

• 아바스틴(Bevacizumab/Avastine)-주사용 항암제
  아바스틴은 VEGF에 대한 단클론 항체로서, VEGF에 결합하여 VEGF가 VEGF수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 신생혈관 형성을 억제하는 작용을 합니다.
  아바스틴은 전이성 대장암 환자에서서 1차 요법으로 기존 항암제와 함께 치료에 사용되고 있으며, 비소세포성 폐암 및 신장암에도 사용되고 있습니다. 부작용으로는 드물지만 위장관 천공, 출혈, 혈전증, 고혈압, 단백뇨 등이 나타날 수 있으므로 사용 시 주의를 요합니다.



• 수텐(Sunitinib/Sutent)-경구용 항암제
  수텐은 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(VEGFR)와 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)의 티로신 키나제 수용체의 억제제로서로 진행성 신세포암과 위장관 기저 종양의 치료에 사용되고 있습니다.
  부작용은 기존의 항암제보다 상당히 적으나, 특징적으로 수족 증후군, 피부 발진 등이 나타날 수 있습니다.



• 넥사바(Sorafenib/Nexavar)-경구용 항암제
  진행성 간암 및 신장암의 치료에 사용되고 있으며, 흔하게 보고되는 부작용으로는 피부 발진, 수족 피부 반응 및 피로감 등이 있습니다.

(3) 표적 치료제의 문제점

표적 치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적은데다, 일부 표적 치료제들이 기존 항암 화학요법과 병용될 시, 진행성 대장/직장암, 유방암, 폐암 등에서 생존율을 증가시킨다는 고무적인 연구 결과들이 많이 발표되고 있습니다. 그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적 치료제는 여전히 많은 문제점을 가지고 있습니다.

우선, 표적 치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적 인자만을 공격합니다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적 인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타냅니다. 그러므로 표적 치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적 치료제에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측 지표를 정립하는 것이 필요합니다.

또한 지속적으로 약물을 투여하다 보면 내성이 생길 수 있는데, 이런 내성 기전을 규명하고 예방하기 위한 연구가 필요합니다.
마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는 데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있습니다. 현재 표적 치료제는 종류에 따라서 표적 치료제 사용에 보험 적용이 안 되는 경우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적 치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 듭니다. 그러므로 표적 치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태입니다.

2. 항암화학요법의 부작용

1) 항암화학요법 부작용의 원인

암세포는 빠르게 증식하고 분열하는 특징이 있으므로 대부분의 항암제는 빠른 성장을 하는 세포를 죽이도록 만들어 졌습니다. 그러나 일부 정상세포 또한 암세포와 같이 빠르게 증식하기 때문에 항암화학요법시 암세포 보다는 덜하지만 정상 세포도 손상을 받게 됩니다. 정상세포 중에서도 빨리 분열증식하는 세포, 즉 골수에서 형성된 혈액세포, 구강을 포함한 위장관의 상피세포, 머리카락세포, 그리고 정자, 난자를 만들어내는 생식세포 등이 영향을 많이 받게 됩니다. 따라서, 항암화학요법 후에 빈혈이 오고, 백혈구 및 혈소판 수가 감소하며, 입안이 헐고 오심, 구토, 설사 등이 올 수 있으며, 머리카락이 빠지며, 생식기능에 장애를 가져오는 등의 부작용이 있게 됩니다.
때때로 사람들은 부작용이 생기지 않으면 약이 작용하지 않고, 부작용이 생기면 항암제가 잘 작용하고 있다고 생각하는 경우가 있는데 이는 틀린 생각으로, 부작용의 유무와 치료 효과는 전혀 별개의 문제입니다. 항암제의 종류에 따라 나타나는 부작용의 종류가 다르며, 같은 항암제를 같은 용량으로 투여하더라도 환자에 따라 부작용의 정도가 다르게 나타날 수 있습니다.

2) 항암화학요법 부작용의 기간

항암화학요법이 끝나면 대부분의 정상세포들은 빠르게 회복되기 때문에 대부분의 부작용들도 점차 사라지게 됩니다.
이러한 회복 시기는 항암제의 종류와 환자에 따라 차이가 있습니다. 대부분의 부작용은 일시적으로 발생하여 완전히 회복되지만, 어떤 부작용은 완전히 사라지는데 몇 개월 또는 몇 년이 걸리기도 합니다. 때로는 항암제가 폐, 신장(콩팥), 심장 또는 생식기관에 손상을 준 경우에는 영구적으로 지속될 수도 있습니다.
일반적으로 항암화학요법의 횟수가 증가할수록 부작용이 증가하는 경향이 있습니다. 항암화학요법에 있어 효과를 최대화하기 위해서는 어느 정도의 부작용은 피할 수 없지만, 항암치료의 효과보다 부작용이 더 크게 나타난다면 의료진은 항암제의 투여 용량을 조정하거나 약물 종류의 변경 혹은 중단하는 등의 조치를 취하게 됩니다.

3) 항암화학요법의 일반적인 부작용과 관리방법

(1) 오심과 구토

항암화학요법 동안 나타나는 주된 증상으로, 대부분의 항암제가 정도의 차이는 있지만 오심, 구토를 일으킬 수 있으며, 실제 약 70~80%의 환자가 항암화학요법 중 오심, 구토를 경험합니다. 이 부작용의 원인은 항암제가 뇌의 중추신경계와 위장관의 점막에 작용하기 때문입니다. 대개 항암제를 투여한 후 1시간에서 길게는 8시간 후에 증상이 나타나기 시작하며, 항암제 투여 후 1주까지도 오심, 구토가 있을 수 있습니다. 어떤 환자는 항암제를 맞으면 토할 것이라는 이전의 경험으로 항암제를 투여 받기 전부터 오심, 구토를 느끼기도 합니다. 오심과 구토는 대부분 억제가 가능하고, 최소한 그 증상을 경감시킬 수 있으므로 오심 증상이 나타나면 의료진에게 즉시 상의하는 것이 좋습니다.

(2) 탈모

탈모는 신체적인 고통보다는 환자에 주는 심리적인 영향이 큰 부작용입니다. 많은 항암제들이 정도의 차이는 있지만 대부분 모발손상을 일으킬 수 있습니다. 대개 항암화학요법 후 1~2주부터 빠지기 시작하여 2개월에 가장 심해집니다. 이러한 탈모는 머리카락뿐만 아니라 신체의 다른 부위에서도 일어날 수 있습니다. 치료동안 가발이나 모자, 스카프 등을 사용하여 손상된 모발을 가릴 수 있으며, 이 부작용은 일시적인 것으로, 머리카락은 화학요법이 끝나면 대개 1~2개월 후부터 다시 자라 정상으로 회복이 됩니다.

(3) 피부 및 손톱의 변색

가장 흔히 나타나는 부작용은 피부색이 검어지는 것이나 외관상의 문제를 제외하면 문제가 없습니다. 피부가 건조해지고 가렵기도 하고 여드름 등이 생기기도 하고 손톱, 발톱이 검어지고 갈라지기도 합니다.
대부분의 이러한 부작용은 스스로 관리할 수 있습니다. 만약에 여드름이 생겼다면, 항상 얼굴을 청결하게 유지하고, 피부용 연고나 치료용 비누를 구입하여 사용할 수 있습니다. 가려울 경우에는, 파우더를 사용하듯이 그 부위에 옥수수 전분을 발라주면 됩니다.

건조함을 예방하기 위해서는, 샤워를 하거나 목욕을 할 때 오랜 시간동안 뜨거운 물에서 하는 것보다 짧은 시간 내에 끝내는 것이 좋고 크림이나 로션을 바르면 됩니다. 항암제를 정맥을 통해 주사하는 경우 항암제에 따라서는 혈관을 자극하여 경미한 통증을 일으키기도 하며, 혈관에 염증을 일으켜 혈관이 딱딱해지고, 혈관 위의 피부색이 혈관을 따라 검게 변하기도 합니다.

정맥주사를 할 때 항암제가 혈관 밖으로 새어 나오는 경우 항암제에 따라서는 주위 조직에 심한 손상을 주어 조직의 일부가 죽어 영구적인 상처나 흉터를 남길 수 있습니다. 따라서, 항암제를 정맥주사 할 때는 주의가 필요하며, 최근에는 ‘히크만 카테터’라는 관을 우리 몸의 큰 정맥에 삽입하거나 ‘케모포트’라는 장치를 피부밑의 중심정맥관에 삽입하여 장기간 사용하기도 합니다.

(4) 점막염

항암제의 종류에 따라 그 정도 및 빈도가 다르지만, 항암제에 의한 구강점막 상피세포의 손상으로 입안이 헐고 통증을 느낄 수 있습니다. 대개 항암화학요법 후 5~7일 후에 증상이 나타나는데, 음식물을 씹고 삼키기가 어려워지고, 전혀 먹지 못하는 경우에는 입원하여 정맥주사로 수액 공급을 필요로 합니다. 또한, 심한 경우에 입안의 상처를 통해 세균이 침투하여 염증이 생길 수도 있습니다. 입안을 구강청정액으로 자주 헹구는 등의 방법이 예방에 도움이 되며, 약 2~3주가 경과하면 완전히 회복되므로 이 동안 구강을 청결하게 하여 이차적인 감염을 막는 것이 중요합니다. 자극성이 있는 음식을 피하며, 심한 경우 통증을 완화하기 위하여 국소 마취액이 포함된 액으로 입안을 헹구는 것이 도움이 될 수 있습니다.
구강 뿐만 아니라 내장에 점막염이 생기는 경우도 있는데, 이런 경우에는 설사를 일으키며, 설사가 심한 경우 탈수를 막기 위해 정맥주사로 수액을 공급해야 하는 수도 있습니다. 심한 설사가 지속되거나 심한 복통이 동반될 때에는 의사와 상담이 필요합니다.

(5) 신경계 부작용

가장 흔한 것은 말초신경에 일어나는 부작용인데, 말초신경병증을 일으켜 손끝, 발끝이 저리고 무감각해지고 약해지고 통증까지 수반할 수 있습니다. 대부분의 경우 경미하며 치료가 끝난 후에는 완전히 회복이 됩니다. 그러나, 약제에 따라서 그리고 투여된 용량과 기간에 따라서 치료가 끝난 후에도 증상이 지속되거나 매우 서서히 회복이 되어 오래 고생하는 경우도 있습니다. 이러한 부작용을 예방하거나 치료하는 효과적인 방법은 아직 없어 심한 경우 증상을 완화시키는 약을 처방하거나 원인 항암제의 용량을 줄이거나 중단할 수도 있습니다. 또한 내장을 지배하는 신경에 부작용이 생기는 경우에는 복통, 구토, 변비 등의 증상을 일으키기도 합니다. 변비를 막기 위해 물을 많이 마시고 채소를 많이 섭취하며, 규칙적인 활동과 운동을 하는 것이 도움이 될 수 있습니다.

(6) 감염

대부분의 항암제는 혈액세포를 활발히 만들어내는 장소인 골수의 기능을 저하시킵니다. 골수에서 만들어지는 백혈구는 세균 감염을 막는 역할을 하므로 백혈구 수가 감소하면 감염의 위험성이 높아집니다. 이러한 감염은 구강, 피부, 폐, 요로, 직장, 생식기 등 신체 어느 부분에서나 발생할 수 있습니다.

백혈구수의 감소는 대개 항암화학요법을 시작한 후 1~2주에 시작하여 2~3주에 최저로 떨어지게 됩니다. 이후 3~4주에 정상으로 회복이 되는데, 백혈구수가 감소된 동안 감염의 위험이 증가하게 되므로 화학요법 후에는 감염을 예방하기 위해 주의하여야 합니다. 가급적 많은 사람이 모이는 공공 장소에 가는 것을 피하고, 손을 자주 씻고, 대변을 보고 나서는 좌욕을 하고, 매일 샤워를 하는 것도 도움이 됩니다. 또한, 피부를 통한 감염을 막기 위하여 피부를 건조하게 하지 말고 피부에 난 여드름이나 종기는 짜지 말도록 하며, 면도는 상처가 날 가능성이 적은 전기면도기를 사용하는 것이 좋습니다. 감기나 전염성이 있는 질환을 가진 사람과의 접촉을 피하고, 환자를 간호하는 사람은 손을 자주 씻어 손을 통해 균이 환자에게 전염되지 않도록 합니다.

이러한 철저한 예방에도 불구하고 감염이 발생할 수 있는데 다음의 증상이 발생하면 감염의 가능성을 염두에 두고 빨리 병원으로 가 진찰을 받아야 합니다.

백혈구 감소가 있는 경우 균이 몸에 들어오면 급속도로 감염이 진행하여 패혈증으로 사망할 수 있으므로 주의를 요합니다.

(7) 빈혈

항암화학요법은 온 몸에 산소를 공급하는 적혈구의 생성을 저하시켜 빈혈을 일으킵니다. 빈혈로 인해 무기력과 피곤함을 느낄 수 있고 어지럼증, 숨이 차는 등의 증상이 동반됩니다. 항암화학요법을 받으면 정도의 차이는 있지만 대부분의 환자에서 빈혈이 생기는데, 빈혈이 심한 경우에는 수혈을 받을 수도 있습니다. 충분한 휴식을 취하고 힘든 운동을 피하도록 합니다.

(8) 출혈

항암제에 의한 골수억제부작용 중에서 혈소판이 감소되는 것은 가장 드문 부작용입니다. 혈소판은 우리 몸에서 지혈 작용을 하므로 혈소판이 감소하면 출혈이 있어도 잘 멈추지 않고 사소한 상처로도 출혈을 하는 등 출혈의 위험이 커지게 됩니다. 심한 혈소판 감소가 있는 경우에는 자발성 출혈이 생길 수도 있는데 특히, 출혈이 뇌나 내장에서 있는 경우는 생명을 위협할 수 있습니다. 쉽게 멍이 들거나 피부에 작은 붉은 반점이 생기거나 잇몸이나 코에서 피가 나는 경우, 혹은 붉은색 소변, 검거나 붉은색 대변이 배출되면 의사에게 알려야 합니다. 위험수준으로 혈소판이 감소하는 경우 혈소판의 수혈이 필요한 경우도 있습니다. 양치질은 부드러운 칫솔을 사용하도록 하고 코를 후비지 말고 다치기 쉬운 운동이나 활동은 피해야합니다.

(9) 신장과 방광 부작용

어떤 항암제는 방광을 자극할 수도 있고, 신장에 일시적이거나 영구적인 손상을 남길 수도 있습니다. 이러한 항암제는 이를 예방하기 위한 약제를 같이 쓰거나 수액을 주는 등의 예방 조치를 하므로 실제 문제가 되는 경우는 적습니다.

(10) 생식기능의 부작용

항암화학요법은 생식기관에 영향을 줄 수 있습니다. 발생여부와 정도는 항암제의 종류와 환자의 나이 등에 따라 다릅니다. 남성의 경우 정자의 수와 운동성이 감소하여 불임이 생길 수도 있는데 이는 일시적인 경우도 있고 영구히 지속되는 경우도 있습니다. 그러므로 아이를 원한다면 치료 전에 의료진과 상의하여 미리 정자를 정자 은행에 보관하는 등의 방법을 고려해 볼 수 있습니다. 여성의 경우 월경주기가 불규칙해지거나 월경이 없어지는 경우가 있고 일시적 혹은 영구적 불임이 올 수도 있습니다.

4) 주요 항암제별 부작용

(1) 알킬화 약물(Alkylating agents)

(2) 항 대사 물질(Antimetabolites)

(3) 천연물질

(4) 기타제제

[피그말리온]

좋은자료 잘보고 감사드립니다.

[촌노]

잘보고감니다

[[신선] 최 장환]

귀한정보 감사합니다.......