경두개 자기자극술 (Transcranial Magnetic Stimulation, TMS) 연구의 시초로 영국 Sheffield대 Anthony T. Barker 박사팀이 자기장을 사용하여 신경 세포를 탈분극시키기 위해 조직의 전류 흐름을 유도하는 연구를 시작하였다. 1985년 근육의 움직임을 제어하는 반대쪽 반구의 운동 피질에 TMS를 적용하여 특정 부위를 경련시켜, TMS가 전기자극의 통증 없이 뇌의 정확한 영역을 자극하는 연구결과를 발표하였다[1]. 이후 미국 NIH (National Institutes of Health)의 Mark George 연구팀이 TMS를 활용하여 우울증을 치료하는 연구결과를 1995년에 발표하였다[2]. 이러한 연구를 기반으로 2003년 브레인스웨이와 뉴로네틱스 2개 기업이 설립되고 2008년 FDA 승인을 받으면서 TMS 기기 시장이 형성되기 시작하였다. 이후 헬싱키 대학병원의 분사기업으로 출발한 넥스팀, 독일 튀빙겐 의대의 분사기업으로 출발한 스마트코일, eNeura, 한국의 리메드 등 10여개 기업이 경쟁하면서 시장을 성장시키고 있다.
TMS를 이용한 뇌질환 치료기기 제조업체인 이스라엘의 BrainsWay는 2003년 설립되어 2007년 텔아비브 증권거래소에 상장되었다. 브레인스웨이의 치료법은 심두부 자기자극치료법(deep TMS, dTMS)로 H 코일을 사용하여 뇌의 지정된 영역에 상당히 더 깊은 자기 펄스를 전달한다. 이 영역은 임상적 우울증뿐만 아니라 수많은 다른 정신과적 및 신체적 조건과 관련이 있는 것으로 인정받고 있다. 통합된 신경 경로에서 나타나는 기능 장애가 있을 때 치료 목표를 결합하는 능력을 갖게 되면 완화율이 극적으로 향상된다. 연구 결과에 따르면 dTMS는 약물 치료와 ECT 치료에 모두 내성을 보이는 환자에게 양성 결과를 나타낸다[3]. 이 기기는 유럽과 미국에서 치료저항성 우울증 환자 치료 용도로 승인되었다. 2016년에는 강박장애 (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD) 임상연구 결과를 발표하였다[4]. OCD는 환자의 일상적인 생활에 파괴적인 영향을 끼치는 강박 사고가 특징인 심각한 만성 정신질환으로 미국 인구의 약1%가 OCD로 진단되고 있으며, 허용되는 치료는 SSRIs 항우울제 (OCD 환자에게 매우 많은 용량으로 투여)와 인지행동치료 또는 이들의 조합인데, 절반 이상의 많은 환자가 약리학적 또는 CBT 치료에 반응하지 않기 때문에 치료하기가 매우 어려운 실정이다. 6주 치료후, 통계적으로 유의미한 향상을 보임에 따라, OCD 치료를 위하여 Brainsway H7-Deep TMS 시스템을 판매할 수 있도록 FDA에 승인 요청을 계획중이다.
Neuronetics는 Emory의대 Charles Epstein교수의 연구를 기반으로 2003년 아틀란타의 의료기술 인큐베이터인 TIF (The Innovation Factory)가 설립하였다. 1억 7,630만 달러의 투자를 유치하고 2018년 나스닥에 상장되었다. 뉴로네특스의 기술은 반복적 경두개자기자극요법 (repetitive TMS, rTMS)이다. 이 요법은 Figure-8 코일을 사용하여 배외측 전전두엽 (dorso lateral prefrontal cortex, DLPC)에 1.5cm 급속 자기 펄스를 전달한다. 자기 펄스는 5Hz 이상인 고주파수가 사용되면 왼쪽 DLPC에, 또는 1Hz가 될 낮은 주파수가 사용되면 오른쪽 DLPC에 초점을 맞춘다. 임상시험에서, 고주파 자기펄스는 피질 흥분성 및 신진 대사를 증가시키는 반면 저주파는 반대 효과를 생성한다는 것이 밝혀졌으며 rTMS가 교감신경 대 부교감신경 비율을 크게 감소시켜 신경계 균형을 개선시켜 항우울제에 비해 우월한 효과를 보였다[5].
Nexstim은 핀란드 헬싱키 대학병원 BioMag연구소에서 1994년부터 1999년까지 진행된 연구 프로젝트를 기반으로 헬싱키공대 (현 Aalto대의 일부)에서 분사기업으로 2000년에 설립되었고, 2014년 핀란드와 스웨덴의 나스닥에 상장되었다. 넥스팀의 시스템은 우울증 치료와 관련된 뇌의 특정 영역을 정확하고 반복적으로 자극할 수 있는 nTMS (navigated Transcranial Magnetic Stimulation) 방법을 사용한다. 이 시스템은 유럽 CE Mark를 2016년, 미국 FDA 승인을 2017년 획득하였다. 효과적인 치료법이 되기 위해서는 TMS가 감정과 기분과 밀접하게 관련된 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 부분을 자극하여야 한다. 넥스팀의 시스템은 MRI 헤드 스캔을 사용하여 환자의 두뇌를 3D 렌더링하여 개인의 뇌해부학내에서 왼쪽 DLPFC 타겟의 정확한 위치를 결정한다. 자극의 효과는 환자의 두뇌와 피질의 흥분상태에 따라 결정되는 데, 이 상태는 각 환자마다 고유하지만 TMS로 측정이 가능하다. 최적의 자극 위치 및 자극량을 계산하여 치료한 후, 다음 치료를 위하여 주요 데이타를 보관한다. 자극 전기장의 정확한 표적화는 개별 MRI에 의해 가능해지며, 정확도에 영향을 미치는 많은 요소를 해결함으로써 신경외과 응용에 충분한 수준의 정확도, 신뢰성 및 재현성을 제공할 수 있도록 발전하고 있다[6].
휴대용 TMS 기기 개발을 목적으로 2000년 설립된 eNeura는 “편두통의 치료를 위한 신체근접 센서가 있는 경두개자기 자극장치”기술을 2018년 미국 특허청에 등록하고[7], 이의 상용화를 위한 투자금으로 1700만 달러를 유치하였다. 현재까지 총 투자유치액은 7천만 달러이다.
TMS는 dTMS, rTMS, nTMS, 휴대용 TMS 등 다양한 기술이 개발되고 있으며, 적용범위도 우울증 치료에서, OCD, 편두통, 파킨슨병[8], 이명 (Tinnitus)[9], 알츠하이머 병[10] 등으로 확장하려는 연구가 진행되고 있어서 향후 시장은 크게 발전될 것으로 기대된다. 다만 TMS는 tDCS와 비침습적 VNS 등과도 경쟁이 될 수 있어서 이 경쟁의 양상은 주목할 필요가 있다고 생각된다.
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[1] Barker, Anthony T., Reza Jalinous, and Ian L. Freeston. "Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex." The Lancet 325.8437 (1985): 1106-1107.
[2] George, Mark S., et al. "Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression." Neuroreport: An International Journal for the Rapid Communication of Research in Neuroscience (1995).
[3] Yip, Agustin G., et al. "61% of unmedicated treatment resistant depression patients who did not respond to acute TMS treatment responded after four weeks of twice weekly deep TMS in the Brainsway pivotal trial." Brain stimulation 10.4 (2017): 847-849.
[4] Zangen, Abraham, et al. "Deep transcranial magnetic stimulation of the anterior cingulate cortex in obsessive compulsive disorder patients." Brain Stimulation: Basic, Translational, and Clinical Research in Neuromodulation 9.5 (2016): e4.
[5] George, Mark S., Joseph J. Taylor, and E. Baron Short. "The expanding evidence base for rTMS treatment of depression." Current opinion in psychiatry 26.1 (2013): 13.
[6] Hannula, Henri, and Risto J. Ilmoniemi. "Basic principles of navigated TMS." Navigated transcranial magnetic stimulation in neurosurgery. Springer, Cham, 2017. 3-29.
[7] US Patents US9968798B2 (2018-05-15, Application granted), “Transcranial magnetic stimulation device with body proximity sensors for the treatment of migraine headaches,” Inventor: David R. Fischell, Robert E. Fischell, Victor Fei, Priyanka Venkatesh, Qi Rui, Rachel Hyder, Abirvab Deb. Current Assignee: Eneura Inc.
[8] Chou, Ying-hui, et al. "Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor symptoms in Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis." JAMA neurology 72.4 (2015): 432-440.
[9] Folmer, Robert L., et al. "Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for chronic tinnitus: a randomized clinical trial." JAMA otolaryngology–head & neck surgery 141.8 (2015): 716-722.
[10] Koch, Giacomo, et al. "Transcranial magnetic stimulation of the precuneus enhances memory and neural activity in prodromal Alzheimer's disease." Neuroimage 169 (2018): 302-311.