림프종 치료를 위한 항암 요법으로서 bendamustine에 대한 고찰

[베짱이(dlbl)/종4y]

다양한 유형의 림프종에 대해 질병의 특성과 환자 상태 등을 고려하여 적절한 항암 요법을 선택해야 하는 것은 치료의 첫 단추가 될 것이다. 최근에는 bendamustine을 이용한 다양한 항암 요법에 대한 연구가 활발하게 발표되어 주목 받고 있다. Bendamustine을 자가조혈모세포이식 전 전처치(conditioning regimen)로 투여하거나 공격성 림프종, 지연형 림프종, 외투세포 림프종 등 다양한 림프종 환자에게 투여할 때 유효성과 안전성에 대한 많은 연구 자료를 살펴보고, 보다 효과적이고 안전한 림프종 치료 전략에 대해 논의하였다. <편집자 주>

[좌장]
김양수 / 고신의대
자가조혈모세포이식(Autologous stem cell transplantation, ASCT)을 시행할 때 전처치(Conditioning regimen)로 bendamustine을 포함한 regimen의 유효성 및 안전성에 대하여 살펴보도록 한다.

림프종 환자에서 자가조혈모세포이식 전 bendamustine 투여에 대한 고찰
이수정 / 경북의대

저항성/재발성 림프종 환자에서 ASCT 전 BeEAM regimen에 대한 임상 연구

1. 연구 배경 및 방법
저항성 또는 재발성 림프종 환자에서 ASCT를 할 때 bendamustine을 포함한 regimen(BeEAM; bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan)의 효과와 안전성에 관한 연구(Blood, 2011)를 살펴보자. 고용량 치료를 한 뒤 줄기세포 구조(Stem cell rescue) 및 이식을 하는 요법은 종양에 대한 선택성이 있는 항암제로 구제 항암화학요법(Salvage chemotherapy)만 하는 것보다 환자의 전체 생존율(Overall survival; OS)을 34~60%, 무병 생존율(Disease free survival; DFS)을 26~46% 정도 높일 수 있다. 이러한 배경에서 저항성 또는 재발성 림프종 환자에서 bendamustine을 고용량으로 투여하는 BeEAM regimen의 안전성과 유효성을 평가하고자 이 연구를 진행하였다. 피험자는 2008년 8월부터 2010년 6월까지 비호지킨림프종(NHL) 환자 28명, 호지킨림프종(HL) 환자 15명을 선정하였고, NHL 환자는 모두 과거에 rituximab이 포함된 regimen으로 치료 받은 경험이 있었다. NHL 피험자 28명 중 광범위 큰B세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)이 15명으로 가장 많았다. 피험자로 등록 당시 원발성 난치성인 환자는 21명, 재발성인 환자는 22명이었다. ASCT 시행 시에 질병 상태는 CR(Complete remission; 완전 관해) 37%, PR(Partial remission; 부분 관해)은 46%, 무반응이거나 병이 진행된 경우는 17%이었다. BeEAM regimen은 bendamustine 200mg/m², etoposide 200mg/m², cytarabine 400mg/m², melphalan 140mg/m²로 하였고, BeEAM conditioning은 ASCT 7일 전부터 BeEAM을 순차적(Bendamustine, etoposide/cytarabine, melphalan)으로 투여하였다.

2. 연구 결과 및 고찰
18개월의 추적 관찰 결과 CR(Complete remission; 완전 관해)이 81%, 첫 번째 CR에 도달한 환자는 9%로 보고 되었다. 추적 관찰 24개월 동안 OS는 90%, DFS는 70% 정도였다. DFS에 영향을 미치는 원인 인자로 질병 유형 및 이식 당시 환자 상태를 꼽을 수 있었는데, NHL인 경우가 HL보다, 그리고 chemo-sensitive한 경우가 resistant한 환자보다는 생존율이 유의하게 높았다. 이상반응으로는 Grade 3~4의 구강 점막염이 26%, Grade 2~3 위장염이 35% 정도로 보고 되었다. 감염성 합병증으로 기록된 감염은 7%, 열이 나는 평균 일수는 2일, G-CSF(Granulocyte colony stimulating factor)를 투여 받은 일수는 평균 8일로 보고 되었으며, 바이러스성 감염 발생률은 약 4.7% 정도였다. 결론적으로 bendamustine이 포함된 BeEAM regimen은 18개월의 관찰 결과 CR 81%로 매우 유효하며 이상반응도 충분히 조절할 수 있는 수준이었고, BeEAM conditioning한 모든 환자들은 이식 후 생착(engraftment)이 성공적으로 유지되었다. 그러므로 BeEAM regimen은 재발성 또는 난치성 림프종 환자에 있어서 ASCT 이전에 고려할 수 있는 유용한 고용량 치료 regimen이라 할 수 있다.

공격성 림프종 환자의 ASCT 전 bendamustine 전처치에 관한 연구
실제 ASCT 시행 전 전처치 regimen으로 가장 많이 활용되는 것은 BEAM(BCNU, Etoposide, cytarabine and Melphalan) regimen이다. 그러나 BCNU(Carmustine)가 폐 합병증을 유발할 수 있으므로 BCNU 대신 bendamustine을 포함하는 BeEAM regimen으로 대체할 때, 이의 유효성 및 안전성을 평가하고자 하였다(그림 1).

▲ [그림1] BeEAM regimen의 dosing schedule

피험자는 70세 이하의 재발성, 난치성 광범위 큰B세포 림프종(DLBCL)이거나 grade 3의 소포성 림프종(Follicular lymphoma, FL) 환자들이 구제 항암화학요법 이후 PR(Partial remission; 부분 관해) 또는 CR(Complete remission; 완전 관해)에 도달한 환자를 선정 하였고, 변형성 DLBCL(Transformed-DLBCL) 또는 말초T세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL) 환자 중 CR에 도달한 환자도 포함하였다. 피험자 평균 연령은 54세, DLBCL이 67%, 변형성 림프종이 22%, PTCL 환자가 11%를 차지하였고, CR 환자가 62%, PR 환자가 38%였다. 연구 결과, BeEAM regimen 투여 후 100일 동안 질병 상태는 CR 73.3%, PR 11.7%, 전체 반응율(Overall response rate; ORR)은 85%로 나타났다. 평균 18.9개월 동안의 추적 관찰 결과 재발되거나 병이 진행된 환자가 20%였고, 약 13.3%가 사망하였는데 이 중 50%는 림프종이 원인이었고 나머지는 약물 독성에 의한 사망이었다. 실제 결과에 영향을 미치는 인자로서 ASCT 시행 당시 CR 또는 PR인지 여부가 생존율에 가장 유의한 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 이상반응을 살펴보면 13명(21.7%)의 환자에서 감염이 나타났는데, 그 중 Cytomegalovirus(CMV)에 의한 폐렴으로 2명이 사망하였다. 구강 점막염 발생률이 43.3%로 가장 높았고 그 외 설사, 호흡기계 독성 등이 보고되었다.

결론
BeEAM regimen은 공격성 림프종 환자에게 효과적이고, 이상반응도 관리 가능 할 정도의 수준이므로 적극적으로 고려할 수 있는 regimen으로 보인다.

[Q&A]

Q: 이상반응에서 CMV 감염에 따른 폐렴 등으로 인한 사망이 있었는데 conditioning 할 때 예방 요법(Prophylaxis)이 있었는지?

Q: 구강 점막염 발생률이 32% 정도면 꽤 높은 수준인데, bendamustine을 이용한 conditioning의 독성은 어떠한가?

A(김양수): 실제 임상에서 conditioning 후 ASCT를 하면 일반적으로 환자의 50% 정도는 구강 점막염을 호소한다. 다만, bendamustine으로 BCNU 등의 약물을 대체할 경우 이상반응이 더 많이 발생하지는 않았다. CMV 또는 진균에 의한 폐렴이 발생한 것은 아마도 치료에 여러 번 실패한 과거력 등의 기저 요인이 내재 되어 있을 가능성이 있다.

공격성 림프종 환자에서의 bendamustine 투여에 대한 고찰
김원석 / 성균관의대)

1. 림프종(B-cell lymphoma)
지난 2013년 Journal of Clinical Oncology에 발표된 재발성 또는 난치성인 DLBCL 환자에서 bendamustine과 rituximab을 병용 요법에 대한 2상 임상 연구를 먼저 살펴보자. 이 연구의 피험자는 CD20+ DLBCL이며 나이는 20세~75세까지 넓은 범위로 하였고, 65세 이상은 62.7%이며 전신 활동도(Performance status; PS)는 ECOG 0, 1 수준으로 하였다. 피험자의 항암 화학요법의 과거력은 다양한 종류의 항암제 투여 시의 반응율이 감소할 것을 우려하여 3가지 이하로 제한하였다. BR(Bendamustine, rituximab) therapy를 21일 주기(Rituximab 375mg/m²를 치료 첫째 날에, bendamustine 120mg/m²를 둘째, 셋째 날 투여)로 투여하였다. 이 연구의 primary endpoint는 ORR을 평가하였다. 참고로, 과거 항암 화학요법을 받은 횟수가 1회인 피험자가 64.4%로 가장 많았고, R-CHOP(Rituximab, cyclophosphamide, hydroxydaunorubucin, vincristine, prednisone)을 투여 받은 피험자가 78%였다. 또한 65세 이하이며 DLBCL이 처음 재발한 환자는 18.6%, 5.1%는 이전에 자가말초혈 줄기세포이식을 받은 이력이 있었다. 유효성 평가 결과를 보면, ORR은 62.7%, 이 중 CR은 37.3%로 치료율이 높은 편이었다. 또한 이전에 항암치료로 투여 받은 regimen이 1개인 환자에서 ORR이 73.7%, CR 42.1%로, 이전 투여 받은 항암제 개수가 적을수록 치료 효과가 우수하였다(그림 2).

▲ [그림 2] BR regimen의 치료 반응

연구 참여 이전 마지막으로 치료 받은 지 1년 이내에 재발한 환자 중 CR에 도달한 비율은 0%였고, ORR은 44.4%이었으나, 1년 이후에 재발한 환자의 CR은 55.2%, ORR은 82.8%로 큰 차이를 보였다. 즉, 예후가 좋은 환자일수록 치료율이 높았다. 또한 무진행 생존율(Progression-free survival, PFS)은 평균 6.7개월로 보고되었는데, BR regimen의 공격성 림프종 치료율은 높았으나, 생존 기간 연장 효과는 다소 아쉬움이 있다. 결론적으로 bendamustine 투여 전에 다른 regimen을 투여한 횟수가 적을수록, 예후가 좋은 환자일수록 BR 요법 시 PFS가 증가한다고 정리할 수 있겠다. 한편, 현재 bendamustine은 비보험으로 투여해야 하여 고가이므로 다른 항암제를 투여한 이후 시도할 수 밖에 없는데, 연구 결과를 고려하면 early stage에 사용될 수 있도록 보다 현실적인 방안이 필요할 것으로 보인다. 혈액학적인 이상반응은 호중구 감소증이 grade 3 은 30.5%, grade 4는 45.8%이고, 백혈구 감소증은 grade 3은 62.7%, grade 4는 10.2%으로 양호한 편이었다. 비혈액학적인 이상반응은 크게 우려할 만한 것이 없었다.

임상사례
DLBCL stage IVB IPI score 3인 26세 남성으로, 2007년 12월부터 R-CHOP regimen을 8 주기 투여하였으나 6개월도 되지 않아 재발하였다. R-DICE regimen(Rituximab, dexamethasone, ifosfamide, cisplatin, etoposide) 2번의 주기 투여 후 PR에 도달하였고, ASCT를 고려하였으나 환자의 거부로 이후 R-DICE regimen을 6주기까지 투여하였다. 그러나 다시 재발하였고 DHAP regimen(Dexamethasone, cytarabine, cisplatin)를 3주기까지 투여하여 PR에 도달하였고, BuMeEto conditioning regimen을 전 처치 하고 자가말초혈 줄기세포이식(Autologous peripheral blood stem cell transplantation)을 시행하였다. 그러나 1년이 채 되지 않아 다발성 골수 전이가 발견되었고, 이에 GDP(Gemcitabine, dexamethasone, cisplatin) regimen을 4주기 투여하였다. 이후 1년 10개월간 환자가 내원하지 않았으므로 GDP regimen이 효과가 있었다고 추측하였다. 그러나 다시 재발하였고 GDP regimen을 5주기까지 투여하였으나 PD(Progressive disease; 진행 병변)의 상태이었고, 이에 irinotecan을 1회 투여하였으나 변화가 없었다. 마지막 수단으로 rituximab+bendamustine regimen을 6주기 투여하였다. 이후 PET에서 다소 호전된 것으로 보였으나 환자의 거부로 인해 이식 수술을 하지 못했고, 이후 혈구감소증이 지속되어 방사선 치료를 하였는데 결국 사망하였다. Rituximab+bendamustine regimen을 좀 더 이른 시기에 적극적으로 투여하였다면 치료 결과가 달라지지 않았을까 하는 아쉬움이 있다.

2. T세포 림프종(T-cell lymphoma)
BENTLY trial (Journal of Clinical Oncology, 2013) 이 연구는 재발성 또는 난치성 T세포 림프종 환자에서 bendamustine의 유효성을 평가한 전향적 2상 임상 연구이다. 피험자는 18세 이상의 재발성 또는 난치성 말초 T세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma) 및 피부 T세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma) 환자이며, ECOG score는 3미만으로 구성하였다. 피험자에게 bendamustine 120mg/m²를 첫째, 둘째 날 투여하는 것을 1주기로 3주 간격으로 총 6회 주기까지 투여하였고 primary endpoint는 ORR로 하였다. 피험자의 평균 연령은 66세이며, 이전 치료의 과거력을 보면 ASCT를 받은 환자는 12%, CHOP/CHOP-like regimen을 받은 환자 92%, cytarabine-based regimen 25% 등이었다. 연구 결과, 3주기 이후 전체 반응율(CR+PR)은 50%, CR이 28%로 높은 치료율을 보였다. 그러나 평균 반응기간(Duration of response)은 3.5개월, PFS는 3.6개월, OS는 6.3개월이었다. 이를 보면 bendamustine이 공격성 림프종의 단독 요법으로 효과가 우수하긴 하지만 반응 기간이 짧다는 것이 단점으로 보인다. 이 연구에서 특별한 이상반응은 보고되지 않았다. 결론적으로 T세포 림프종 환자에서 bendamustine은 연령, 치료 과거력에 관계 없이 효과적인 반응을 나타내는 약물이며, 반응 기간이 짧다는 단점을 다른 약물과의 병용 투여로 개선한다면 1차 치료제로도 매우 유망할 것이다.

3. 호지킨 림프종
재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 환자에서 bendamustine에 대한 2상 임상 연구
호지킨 림프종 환자들에게 120mg/m²를 첫째, 둘째 날 투여하는 것을 1주기로 하여 4주 간격으로 총 6주기까지 투여하였고, primary endpoint는 ORR이었다. 전체 피험자의 수는 36명이며, 이전의 항암화학요법을 받은 평균 횟수는 4회, 마지막 항암화학요법 진행 시 반응이 있었던 환자가 50%, 반응이 없었던 환자가 50%였다. ASCT 후 3개월 이내에 재발한 환자는 14%, 3개월 이후 재발한 환자는 61%였다. 연구 결과, ORR은 50% 이상, CR에 도달한 환자도 30% 이상이었다. 하지만 평균 PFS는 5.2개월로 그리 길지 않았다. 따라서 bendamustine은 호지킨 림프종 환자에서도 ORR 50% 이상인 효과적인 약제이지만, 다른 약물과 적절한 병용 요법으로 짧은 반응기간(Response duration)을 보완하기 위한 연구가 필요하다.

재발성 또는 난치성 호지킨림프종 환자에 brentuximab vedotin과 bendamustine 병용 요법
1차 치료에 실패한 재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 환자 45명을 대상으로, brentuximab vedotin과 bendamustine 90mg/m² 병용 요법을 첫째, 둘째 날 투여하는 것을 1주기로, 3주 단위를 1회 주기로 하여 총 6주기까지 투여하였다. 연구 결과, CR 도달율이 82%로 매우 높았다. 이상 반응으로 호흡곤란을 호소하는 환자가 있었는데 이는 brentuximab vedotin로 인한 것으로 추측된다. 호지킨 림프종 환자에서 ASCT 시행 전 conditioning therapy로 bendamustine과 brentuximab vedotin의 병용 요법은 높은 CR을 얻을 수 있는 치료 반응이 우수한 regimen이며, 안전성도 함께 갖춘 유망한 regimen으로 기대된다.

[Q&A]

Q: 실제 임상에서 BR regimen을 투여 시 예방요법(Prophylaxis)을 하시는지?

A(김원석): 별도의 예방요법은 하지는 않으며, BR 투여로 T-cell suppression이 나타날 수 있지만, 적절한 예방요법에 대한 연구 자료는 많지 않다.

Q: 앞의 연구에서도 보면 CD4 lymphocyte의 지속적인 감소가 보이므로, 적절한 예방요법이 필요하다는 생각이 든다.

Q: 최근에 rituximab+bendamustine을 투여하지만 우려되는 점은 6주기 후 CR에 도달하였지만 얼마 되지 않아 재발의 가능성이 있다는 것인데, 효과의 지속 기간을 연장시킬 방안이 없는지?

A(김원석): 공격성 림프종에서 지금까지의 유지 요법은 모두 실패하였고 실질적인 전략은 아직 없다. 지연성 림프종과 비교할 때 공격성 림프종의 재발 속도를 유지 요법이 따라가지 못하는 것 같다. 개인적으로는 1차 치료제로 R-CHOP regimen을 투여하고, ICE나 DHAP, IVAM(Ifosfamide, etoposide, cytarabine, methotrexate) regimen을 투여하고 나면 3~4 차 요법으로 투여할 약물에 대한 고민이 많은데, 개인적으로는 gemcitabine을 선호하며 어떠한 항암화학요법이든지 6주기까지 투여하는 경우는 많지 않다. 참고적으로, 호중구 감소성 발열(Neutropenic fever)은 주로 첫 주기에서 발생하나 4, 5차 주기까지 진행하면 호중구 감소증은 아닌데 열이 있으면서 간질성 폐렴(Interstitial pneumonia)으로 악화되는 경우가 있다. PCP(Pneumocystis Carinii Pneumonia) 발생률이 약 30%로 가장 높기 때문에 4차 주기부터는 이를 예방하기 위해 sulfamethoxazole-trimethoprim을 투여하고 있는데, 시행한지는 1년 정도 되어서 좀 더 연구가 필요하다.

Q(김양수): BR이 3주 주기이나 bendamustine 투여 시 혈구 감소증(Cytopenia)이 지연되어 나타나고 회복 시간이 오래 걸리는데, 발표하신 연구에서는 투여 간격 및 용량을 조절되지 않았는지?

A(김원석): Rituximab+bendamustine 투여 시 약물 용량이나 투여 간격을 줄이는 경우가 많다. 지연형 림프종의 경우는 4주 주기로 투여하나, 4~5차 주기 에서는 투여 간격이 연장되고, 이런 이유로 중도 탈락된 환자들도 있었다.

Q(김양수): 혈액종양내과에서 항암화학요법 시 진균 및 세균 감염, PCP 예방요법을 처음부터 계획하는데, 감염률을 현저히 낮출 수 있다.

A(김원석): 호중구 감소성 발열은 주로 항암화학요법 첫 주기에서 발생하는데, 이에 대한 치료 전략은 두 가지로 정리할 수 있다. 첫째는 독일 저널에서는 pre-phase로서 cyclophosphamide, vincristine을 소량 투여하고, 1차 치료제로 R-CHOP 또는 CHOP을 투여하여 감염을 줄이는 방법이 있다. 실제 임상에서는 R-CHOP을 1차 치료제로 투여하기 전 다른 항암제를 투여하면 보험 삭감의 문제가 있어 쉽지 않다. 둘째로 퀴놀론계 항생제를 투여하여 호중구 감소성 발열을 예방하기도 하는데, 이 방법은 1차 주기에서 도움이 될 수 있을 것이다.

지연형 및 외투세포 림프종 환자의 bendamustine 투여에 대한 고찰
이호섭 / 고신의대

외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL)은 출아형(Blastic)이며, 다형성(Pleomorphic)의 2가지 특징을 보이면서 공격적인 변형 양상을 보인다. 지연형(Indolent) MCL의 특성은 비결절성 백혈병(Non-nodal leukemic presentation)으로 나타나며, B-symptom이 없고 전신 상태도 양호한 편이다. 또한 혈청유산탈수소효소(Lactate dehydrogenase, LDH)가 정상이며, IPI(International prognostic index)는 낮다고 알려져 있으나 실제로는 이런 양상의 MCL은 극히 드물고 대부분 공격적인 양상으로 진행된다. 이식이 가능한 고령 환자의 1차 치료제를 살펴보고, 재발성 및 난치성 MCL 환자에서 구제 항암요법의 약물 선택 등을 살펴보겠다.

먼저, 환자 사례를 제시하겠다. 75세 여성으로 한달 전 하복부 통증이 있었고 CT상 골반 종괴(pelvic mass)가 있어 조직 검사 결과, MCL로 진단받은 환자였다. 이 환자의 1차 치료제로 BR을 6 주기 시행하였고, CR에 도달하여 그 효과가 1년간 유지되었다.

STiL 연구(Lancet, 2013)
이 연구는 지연형 림프종 또는 외투세포 림프종 환자의 1차 치료제로 BR과 CHOP+rituximab(R-CHOP)을 비교한 3상 임상 연구이다. 무작위 배정, 오픈 라벨 연구로 BR이 R-CHOP와 비교할 때 비열등성(Non-inferiority)를 나타냄을 입증하기 위해 진행되었다. 새롭게 stage III 또는 IV의 지연형 림프종 또는 MCL으로 진단 받은 환자를 피험자로 선정하였으며 93명의 MCL 환자가 포함되어 있었다. 선정된 피험자들은 BR 투여군(n=261) 또는 R-CHOP 투여군(n=253)으로 무작위 배정되었으며, primary endpoint는 PFS로 하였다. 연구 결과, BR군의 ORR은 93%, R-CHOP군은 91%이었고, CR 도달률은 각각 40%, 30%였다. Primary endpoint인 평균 PFS는 BR군이 69.5개월, R-CHOP군이 31.2개월로 BR군이 R-CHOP군에 비해 유의하게 우수하였다(p<0.0001) (그림 3).

▲ [그림 3] STiL 연구에서 BR과 R-CHOP의 PFS 비교

또한 림프종의 종류에 따른 PFS 분석 결과, BR은 대부분의 림프종에 대해 1차 치료제로서 우수한 PFS 연장 효과를 나타내었으며, MCL 환자의 PFS 연장 효과는 BR군 35.4개월, R-CHOP군 22.1개월로 나타났다. 한편, R-CHOP군의 호중구 감소증 발생률은 69%인 반면, BR 투여군은 29%로 보고 되었으므로 혈액학적인 이상반응은 BR 요법이 유의하게 적었다. 특히, 감염 발생률은 BR군이 37%, R-CHOP군이 50%로 차이를 보였다. 이 연구를 바탕으로 하여 실제 임상에서 집중적인 항암 화학요법을 필요로 하는 환자 또는 R-CHOP을 투여하기 어려운 환자의 1차 치료제로 BR을 선택하면 치료율을 높일 수 있다는 결론을 얻을 수 있었다. 그리고 비전형적 폐렴 등 감염에 대한 예방 요법을 적극적으로 하는 방안이 마련되기를 기대한다.

고령의 MCL 환자에서 1차 치료제로 RiBVD regimen
BR에 bortezomib과 dexamethasone을 병용 투여하는 RiBVD regimen이 고령 MCL 환자의 1차 치료제로서 유효성과 안전성을 R-CHOP과 비교하기 위한 3상 임상 연구가 진행되었다. 피험자는 65세 이상으로 stage 2~4의 MCL로 진단된 전신 활동도 0~2에 해당하는 74명의 환자를 대상으로 하였다. RiBVD regimen은 bendamustine 90mg/m²를 첫째, 둘째 날 투여하는 것을 1주기로 하고, 4주 단위를 1회 주기로 하여 총 4회 진행하였고, 환자 상태에 따라 6주기까지 시행하였다. Primary endpoint는 24주 후 평균 PFS로 하였다. 연구 결과, ORR 84%, CR 도달율은 75.5%로 유효성이 매우 우수한 것으로 평가되었다. 또한 24개월 후 평균 PFS는 70%, OS는 80%였고, 더 오랜 기간 동안의 연구가 필요하기는 하지만 bendamustine 단독 요법 시 반응 기간이 짧다는 단점을 개선할 수 있다는 가능성을 엿볼 수 있었다. 안전성 평가 결과 호중구 감소증 발생률은 51%, 혈소판 감소증 발생률은 36%, 신경 손상 발생률은 14%로 대부분 환자가 견딜 수 있는 정도였다. 결론적으로 RiBVD regimen은 고령의 MCL 환자에서 CR 도달율이 높고, 생존율 향상에 기여하며 심각한 이상반응도 유발하지 않으므로 1차 치료제로 적극 고려할 만 하겠다.

재발성 MCL 환자 사례
복통으로 내원한 60세 남성 환자로 대장 내시경에서 거대한 폴립모양 종괴가 발견되어 조직 검사한 결과 MCL로 진단되었다. 수술 후 R(Rituximab)-hyperCVAD(Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) regimen으로 항암화학요법 하였다. 3번째 주기 완료 후 골수 기능 부전(Bone marrow failure)으로 더 이상 항암 치료와 말초혈액 조혈모세포 채집술(Peripheral blood stem cell collection, PBSCC) 및 이식을 할 수 없었고, 당시는 CR에 도달한 상태였다. 12개월 후 재발하였는데, BR에도, R-DHAP(Rituximab, dexamethasone, cytarabine, cisplatin) regimen에도 반응하지 않았다. 결국 lenalidomide 투여 후 CR에 도달하였으나 6개월 후 다시 재발되었다. Bortezomib을 ICE(Ifosfamide, carboplatin, etoposide) regimen과 병용 투여한 후 PR에 도달하였고, 이후 동종조혈모세포이식(Allogenic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-SCT)을 하여 현재 생착(Engraftment)이 정상적으로 잘 되어 유지되고 있으나, 난치성 환자인 만큼 재발 위험성을 늘 관찰하고 있다.

Bendamustine+rituximab(B-R)과 Fludarabine+rituximab(F-R)의 비교 연구
재발성 및 난치성 소포성 림프종, 지연형, 외투세포 림프종 환자의 1차 치료제로 fludarabine과 rituximab을 병용 투여하는데, fludarabine 대신 bendamustine으로 대체할 때의 유효성과 안전성을 비교한 연구이다. 피험자는 재발성 또는 난치성 FL(Follicular lymphoma), MCL, 기타 다른 지연성 림프종 환자이었고, BR군은 bendamustine 90mg/m²/day [Day 1,2], rituximab 375mg/m²[Day 1]을 투여하며, FR군은 fludarabine 25mg/m²/day [Day 1-3], rituximab 375mg/m²[Day 1]을 투여하였다. 연구 결과, BR군의 PFS는 34.3개월, FR군은 12.0개월이었는데, 공격성 림프종에 비하여 질환 자체의 차이에 기인한 생존 기간 차이도 일부 관여했을 것으로 추측된다. 하지만, 여기서 눈에 띄는 점은 BR군의 PFS가 FR군보다 2배 이상 길었다는 점이다. ORR은 BR군이 82%, FR군이 49%였고, CR 도달율은 BR군이 39%, FR군은 16%였다. 또한 PD(Progressive disease; 진행 병변)로 평가된 피험자는 BR군이 7%, FR군은 30%로, BR군의 반응성이 훨씬 우수한 것으로 나타났다. 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었다. 결론적으로 재발성 림프종에서 FR보다는 bendamustine이 포함된 BR의 치료 반응이 더 우수하다고 할 수 있겠다. 참고로, 치료 반응성을 높일 수 있는 구조 항암화학요법을 위한 새로운 약물 요법으로 다음과 같은 연구가 진행 중이다. Obinutuzumab의 용량 변화를 주어 단일약제로 투여하거나 ibrutinib을 단독 또는 BR 등 다른 약물과 병용 요법으로 투여하는 등 다양한 regimen의 개발에 기대를 갖고 있다.

ASCT 후 재발성 MCL 환자의 RIC(Reduced intensity conditioning)-Allo SCT
이 연구는 24개 연구 센터에서 후향적으로 진행된 연구이다. 연구 결과, ASCT(이하 auto)하고 나서 동종조혈모세포이식(Allogenic hematopoietic stem cell transplantation, 이하 allo)을 시행할 때까지 기간은 평균 43개월이 소요되며, RIC-allo 시행하기 전의 질병상태는 CR인 경우가 77%로 가장 많은 비율을 차지하였다. RIC-allo 결과, 평균 PFS는 17개월, 평균 OS는 57개월로 이식과 관련된 사망률은 6개월이 20%, 1년이 30%, 5년이 38%로 나타났다. 여기서 allo를 할 때 이후의 생존율을 결정하는 가장 중요한 요인은 이식하기 전에 CR에 도달했는지 여부이며, 또한 유전자적인 요인 등을 꼽을 수 있었다.

결론
지연성 및 재발성 림프종, 난치성 외투세포 림프종의 1차 치료제로 비침습적인 항암 요법(Non-invasive regimen) 또는 구조 항암화학요법을 투여할 때에는 BR 단독 또는 BR과 다른 약물을 병용할 수 있고, 현재 개발 중인 새로운 항암제인 ibrutinib, IMIDs(Immunomodulatory agent), bortezomib 등의 병용 투여도 고려할 수 있겠다.

[Q&A]

좌장(김양수): MCL에서의 bendamustine과 신약들에 대한 내용과 케이스들을 잘 정리해 주셨다.

Q: MCL 환자의 연령에 따라 regimen을 어떻게 달리 하시는지?

A(이호섭): 젊은 환자들은 R-hyperCVAD를, 고령 환자는 R-CHOP을 주로 투여한다.

Q: R-hyperCVAD 적용 시 실제 임상에서 마지막 주기까지 완료 하는지?

A(이호섭): 대부분 완료하지 못하고, R-hyperCVAD를 할 때 최대 용량까지 투여한 환자도 없다. 개인적으로 A course 약물(Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone)의 용량을 감량하여 투여하고 있다.

Q: 구조 항암화학요법 시에는 어떤 regimen을 투여하는지?

A(이호섭): DHAP이나 ICE 등을 투여하고 bendamustine의 투여도 고려한다.

Q(김원석): 유럽과 미국의 실제적 임상 적용 방법이 다른데, 유럽은 자가조혈모세포이식을 꼭 하도록 하고 미국은 R-hyperCVAD만 하거나 고령이면 R-CHOP 투여 후 이식 하는 것을 권하고 있다.

A(이호섭): 몇 년 전 미국 데이터를 기본으로 하여, 이식을 안 할 생각으로 R-hyperCVAD를 최대 용량까지 투여 했는데 MCL 재발률이 상당히 높았다. 그 후 고안한 방안이 R-hyperCVAD의 B-course에 포함된 methotrexate와 cytarabine 중 cytarabine이 중요하므로, A-course에서 R-CHOP 비슷하게 R-hyperCVAD를 투여하고, B-course를 하고 있다.

Q: 고령의 MCL 환자에서 지연형인 경우 R-CHOP만 6번 하여 CR에 도달하여 효과가 유지되는 환자들도 더러 있는데, 고령의 MCL인 경우 R-CHOP을 하고 자가조혈모세포 이식을 하는 게 좋지만, rituximab 유지 요법은 어떠한가?

A(이호섭): 개인적으로 R-hyperCVAD한 뒤 rituximab 유지 요법을 하는 경우가 많다. MCL의 경우 지연형인지 공격성 림프종인지의 그 차이에 의해서도 치료의 반응이 결정 되는 것 같다.

[불꽃라이더]

벤다무스틴도 임상으로 하는 케이스가
있다고 주치의샘이 예전에 말씀을 하시
더라구요.
이럴경우 치료비는 어떻게 되는지 궁금
하네요.
혈액암 환자들이 재발로 인한 고통과 더
불어서 치료비 부담으로 치료를 거부하
는 경우도 종종 봐오게 되는데 지원프로
그램이 많이 생겨서 마음편히 치료받을
수 있는날이 왔으면 합니다.
더불어 의료기술과 좋은신약들도 얼른
개발되어 환우분들 마음에 희망이 깃들
여지길 소망하는 바입니다.

[베짱이(dlbl)/종4y]

카페에도 벤다무스틴과 리툭시맵조합과 구강약으로 임상하는환우님이 계십니다 임상은 치료비 지원이구요 결과가좋아서 앞으로 재발하는환우님들께는 그나마 다행인것같네요

[아란나 DLBL종3.5y]

너무나 고마운 약인데 비용면에서 혜택을 받을 수 있으면 얼마나 좋을까요.

[베짱이(dlbl)/종4y]

아픈사람들 약값비싸서 고민하지 않는세상왔음좋겠네요

[X파일(dlbl)종1y]

대량생산 ->원가절감 --> 대량사용(?) -> 기업은 소득 증대, 환자는 혜택을 많이 보고.. 이런 선순환은..안될까요 ?

[베짱이(dlbl)/종4y]

뭉쳐야합니다~~~그래야 힘이 되거든요^