Re: 미토콘드리아 기능부전과 만성통증 원인!!

[문형철]

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12314240/

Mitochondrial dysfunction/hyperfunction inducing excessive mtROS in inflammatory and neuropathic pain
(Molecular Pain, 2025년 7월 5일, Vol. 21: 17448069251359601)
DOI: 10.1177/17448069251359601 | PMID: 40616461

저자: Xiaoye Zhu, Saige Chen, Mengqi Li, Yunchuan Xiong, Zhigang Cheng, Xiaoyan Zhu, Qulian Guo

염증성 통증과 신경병증성 통증에서

미토콘드리아 기능 저하(dysfunction)와 과기능(hyperfunction) 모두가

과도한 미토콘드리아 유래 활성산소종(mtROS)을 유발하여 통각과민을 지속시킨다는 리뷰.

연구 목적·배경

• 미토콘드리아는 세포의 에너지 공장이자 ROS의 주요 공급원.
• 신경병증성·염증성 통증에서 미토콘드리아 기능 이상(저하 또는 과활성)이 mtROS를 비정상적으로 증가시켜 통증 발생·지속에 관여.
• 특히 염증성 통증과 항암제 유발 말초신경병증(CIPN)에 초점을 맞춤.

주요 내용

• Dysfunction(기능 저하): mtROS 제거 시스템 손상 → ROS 축적.
• Hyperfunction(과기능): 미토콘드리아 호흡 증가 → ROS 생산 증가.
• 두 경우 모두 과도한 mtROS가 통각과민(hyperalgesia)을 유발·유지.
• 미토콘드리아 기능 활성도와 다양한 통증 상태 간의 상관관계를 종합 정리.

치료적 시사점

• 미토콘드리아 보호와 mtROS 소거를 통해 미토콘드리아 산화환원 항상성을 유지하는 전략이 새로운 통증 관리 접근법으로 제안됨.
• 혁신적 진통제 개발의 기초를 제공.

결론

미토콘드리아는

통증 조절에서 다면적 역할을 하며,

기능 저하와 과기능 모두 mtROS 과다 생산을 통해 염증성·신경병증성 통증을 악화시킬 수 있다.

이를 타겟팅하는 치료가 유망하다.

이 그림은

미토콘드리아 전자전달계(ETC)와 ATP 합성 과정을 보여주며,

mtROS가 주로 어디서 생성되는지를 나타낸 모식도입니다.

구성 요소

• 왼쪽~중앙: 전자전달계 Complex I, II, III, IV
  • Complex I: NADH → NAD⁺ 산화하면서 전자 전달, O₂•⁻ (superoxide) 생성 가능.
  • Complex II: 보조.
  • Complex III: Q (ubiquinone) 사이클, O₂•⁻ 생성의 주요 부위.
  • Complex IV: Cyt c를 통해 전자를 받아 O₂ + H₂O로 환원.
• ROS 생성 부위 (빨간색 삼각형 O₂•⁻):
  Complex I과 Complex III에서 전자가 새어 나와 산소와 반응해 superoxide를 만듦.

• 오른쪽: ATP synthase (F₀/F₁)
  • 양성자(H⁺) 흐름으로 ATP 생성 (ADP + Pi → ATP).
  • ATPSc-KMT가 a와 c subunit에 메틸기(CH₃)를 붙이는 것으로 표시됨.
    (이 메틸화가 미토콘드리아 호흡/과기능을 조절해 mtROS 증가와 연관될 수 있음)
• 공간 구분:
  • Intermembrane space (막 사이 공간)
  • Mitochondrial matrix (기질)
  • Cytosol (세포질)

논문과의 연결

• Dysfunction: Complex 기능 저하 → 전자 누출 증가 → mtROS 과다.
• Hyperfunction: 호흡 증가(또는 ATPSc-KMT 관련 조절) → 전자 흐름 과다 → 역시 mtROS 증가.
  두 경우 모두 과도한 mtROS가 염증성·신경병증성 통증의 통각과민을 유발·유지한다는 내용을 시각적으로 뒷받침하는 그림입니다.

이 그림은

**미토콘드리아 기능 이상(과기능 또는 저기능)**이

어떻게 과도한 mtROS를 만들어 뉴런을 감작시키고 염증성/신경병증성 통증을 유발하는지를 요약해서 보여줍니다.

구성 요소

미토콘드리아 안

• mETC (mitochondrial Electron Transport Chain): 전자전달계.
  여기서 정상적으로 에너지가 만들어지면서 일부 ROS가 발생합니다.
• mtROS: 미토콘드리아에서 생성된 활성산소.
• Hyperfunction / Dysfunction:
  • 과기능(Hyperfunction) 또는 기능 저하(Dysfunction) 모두 mtROS 생산을 증가시킴 (보라색 화살표).
• Removal system (녹색 박스): ROS를 제거하는 항산화 시스템.
  • GSH, GSSG, GR, NADPH, GPx/GSTs, GAPDH 등이 관여해 H₂O₂ 등을 제거.
  • 기능이 떨어지면 ROS가 쌓임 (파란 화살표 방향).

결과

• 과도한 mtROS(Excessive mtROS)가 미토콘드리아 밖으로 나감.
• 이 ROS가 **뉴런(Neuron)**을 **감작(Sensitize)**시킴 (번개 표시).
• 감작된 뉴런이 **염증성/신경병증성 통증(Inflammatory/Neuropathic Pain)**을 유발.

한 줄 요약

미토콘드리아가 과하게 일하거나 고장 나면 mtROS가 많이 나오고, 항산화 시스템이 따라가지 못하면 뉴런이 예민해져서 통증이 지속된다는 내용입니다.

이 표는

항암제들이 미토콘드리아의 ATP 생성에 어떤 영향을 주는지,

그 기전을 정리한 것입니다.

(주로 CIPN 관련)

내용 요약

약물                       미토콘드리아 ATP 생성에 미치는 영향           작용 기전                                                                        참고

Paclitaxel	미토콘드리아 ATP 합성 감소	초기: 미토콘드리아 호흡 억제 (Complex I/II, 최대 호흡, 여유 용량 감소) 후기: 해당과정(glycolysis) 증가	29
Oxaliplatin	(ATP 감소 함의)	미토콘드리아 호흡 억제 (Complex I/II)	29
Bortezomib	(ATP 감소 함의)	OXPHOS 억제, 해당과정 증가(aerobic glycolysis), NAD⁺ 고갈	36

핵심 포인트

• 세 항암제 모두 미토콘드리아의 **산화적 인산화(OXPHOS)**를 억제해 ATP 생산을 떨어뜨립니다.
• 특히 Paclitaxel과 Bortezomib은 보상적으로 해당과정을 증가시킵니다.
• 이런 미토콘드리아 기능 장애가 과도한 mtROS 생성과 연결되며, 항암제 유발 말초신경병증(CIPN) 통증의 한 기전이 됩니다.

한 줄 요약: 항암제가 미토콘드리아 에너지 공장을 망가뜨려 ATP를 줄이고, 이것이 통증과 연관된다는 내용입니다

이 그림은

**Drp1에 의한 미토콘드리아 분열(fission)**이 미토콘드리아 기능 장애와 과도한 mtROS를 만들어

악순환을 일으키는 과정을 보여줍니다.

구성 요소와 흐름

1. Drp1 (Dynamin-related protein 1)
   • 미토콘드리아 분열을 매개하는 단백질.
   • 그림에서 미토콘드리아 막에 모이면서 분열을 촉진.
2. 미토콘드리아 분열
   • Drp1이 활성화되면 미토콘드리아가 잘게 쪼개짐 (아래쪽 그림, 분홍 점들이 모인 모습).
   • 과도한 분열 → Mitochondria dysfunction (미토콘드리아 기능 장애).
3. 악순환
   • 기능 장애 → mtROS 증가 (빨간색 원).
   • 증가한 mtROS → Oxidative stress (산화 스트레스).
   • 산화 스트레스가 다시 미토콘드리아 기능 장애를 악화시킴 (화살표 순환).
4. Mdivi-1 (노란색 원)
   • Drp1 억제제.
   • Drp1을 억제(Inhibit)하면 미토콘드리아 과분열을 막아 기능 장애와 mtROS 증가를 줄일 수 있음.

핵심 메시지

과도한 Drp1 활성화 → 미토콘드리아 분열 과다 → 기능 장애 + mtROS 증가 → 산화 스트레스 → 더 심한 기능 장애의 악순환이 통증에 기여할 수 있으며, Mdivi-1 같은 Drp1 억제가 이를 끊을 수 있다는 내용입니다