1. 경고 |
1) |
뉴클레오시드 유사체 단독사용 또는 항레트로바이러스제와 병용했을 때, 치명적인 경우를 포함하여, 유산증 및 지방증이 있는 중증 간종대가 보고되었습니다. |
2) |
이 약을 비롯한 항B형간염 요법을 중단한 환자에서 B형간염의 중증 급성악화가 보고되었습니다. 항B형간염 요법을 중단한 환자에 대해서는 적어도 수 개월간 임상 및 임상검사상 간기능을 면밀하게 추적 관찰해야 합니다. 적절한 경우, 항B형간염 요법을 개시할 수 있습니다. |
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|
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 |
1) |
이 약이나 이 약의 성분에 과민반응이 있는 환자 |
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|
3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것. |
1) |
신부전: 신부전 환자에서는 용량조절이 권장됩니다. |
2) |
간이식 수여자: 싸이클로스포린이나 타크롤리무스를 투여받고 있는 간이식 수여자에서 이 약의 요법을 개시하기 전 및 치료 중에 신기능을 주의하여 평가해야 합니다. |
|
|
4. 이상반응 |
107주 동안 이 약 0.5mg/day (n=679) 또는 이 약 1mg/day (n=183), 라미부딘 (n=858)을 투여한 만성 B형 간염환자 1,720명에 대한 4개의 이중맹검 임상시험을 근거로 하여 이상반응을 평가했습니다. 치료기간의 중앙값은 AI463022 및 AI463027 연구에서 이 약 치료환자에 대해 54주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 53주였으며, AI463026과 AI463014 연구에서 이 약 치료 환자에 대해 69주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 52주였습니다. 이들 연구에서 이 약과 라미부딘의 안전성은 유사하였습니다. AI463038 연구에서 모집된 HIV/HBV 중복감염 환자에 있어서 이 약 1mg (n=51)의 안전성은 24주간의 맹검 치료 및 평균 17주간의 공개요법 (모든 환자가 이 약을 복용) 후, 이상반응 및 임상검사치 이상은 이 약 및 위약 치료군(n=17)과 유사하였고 HIV에 감염되지 않은 환자에서 관찰된 것과 유사하였습니다. 이 약 치료환자에 있어서 최소한 이 약과 관련가능성이 있는 모든 중증도의 가장 일반적인 이상반응은 두통, 피로, 현기증, 오심이었습니다. 라미부딘 치료환자에서 가장 일반적인 이상반응은 두통, 피로, 현기증이었습니다. 이들 4개 연구에서 이상반응이나 임상검사치 이상으로 중단한 환자는 이 약에서 1%인데 반해, 라미부딘에서 4%였습니다.
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|
1) |
임상적 이상반응 |
|
라미부딘과 이 약을 비교한 4개의 임상연구에서 치료 중 발생한 중등도~중증 및적어도 치료와 관련이 있을 것으로 생각되는 임상적 이상반응을 아래 표에 나타냈습니다. |
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|
[4개의 이 약 임상연구에서 보고된 중등도~중증 (Grade 2~4)의 임상적 이상반응a ]
분류/이상반응 |
뉴클레오시드 치료를 받은 경험없음b |
라미부딘 저항성c |
|
이 약 0.5mg n=679
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라미부딘100mg n=668
|
이 약 1mg n=183
|
라미부딘100mg n=190
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위장관계 |
설사 |
<1% |
0 |
1% |
0 |
소화불량 |
<1% |
<1% |
1% |
0 |
오심 |
<1% |
<1% |
<1% |
2% |
구토 |
<1% |
<1% |
<1% |
2% |
전신 |
피로 |
1% |
1% |
31% |
3% |
신경계 |
두통 |
2% |
2% |
4% |
1% |
어지러움 |
<1% |
<1% |
0 |
1% |
졸음 |
<1% |
<1% |
0 |
0 |
정신신경계 |
불면증 |
불면증 <1% |
<1% |
0 |
<1% |
a 치료약제와 관련가능성이 있는 모든 경우를 포함 b 임상연구AI463-022 및 AI463-027. c 임상연구 AI463-026 및 라미부딘에 대해 재발성 바이러스감염을 경험한 환자에서 52주 동안 이 약 (0.1, 0.5, 1mg) 세가지 용량과 라미부딘 100mg 1일1회 투여에 대한 다국가, 무작위, 이중맹검 제2상 임상연구인 AI463-014의 이 약 1mg과 라미부딘 치료 arm을 포함.
| |
2) |
임상검사치 이상 |
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이 약과 라미부딘을 비교한 4개 임상연구에서 치료 중 보고된 임상검사치 이상의 빈도를 아래 표에 나타냈습니다.
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[4개의 이 약 임상연구에서 보고된 치료 중 발생한 임상검사치 이상]
검사 |
뉴클레오시드 치료를 받은 경험없음b |
라미부딘 저항성c |
|
이 약 0.5mg n=679
|
라미부딘100mg n=668
|
이 약 1mg n=183
|
라미부딘100mg n=190 |
ALT>10xULN 및 >2x기저값 |
2% |
4% |
2% |
11% |
ALT>5.0xULN |
11% |
16% |
12% |
24% |
AST>5.0xULN |
5% |
8% |
5% |
17% |
알부민<2.5g/dL |
<1% |
<1% |
0 |
2% |
총빌리루빈>2.5g/dL |
2% |
2% |
3% |
2% |
아밀라제>2.0xULN |
2% |
2% |
3% |
3% |
리파제>2.0xULN |
7% |
6% |
8% |
7% |
크레아티닌>3.0xULN |
0 |
0 |
0 |
0 |
확인된 크레아티닌증가=0.5mg/dL |
1% |
1% |
2% |
1% |
고혈당, 절식 >250mg/dL |
2% |
1% |
2% |
1% |
당뇨d |
4% |
3% |
4% |
6% |
혈뇨d |
9% |
10% |
9% |
6% |
혈소판<50,000/mm3 |
<1% |
<1% |
<1% |
<1% |
a 알부민(모든 치료중 값<2.5g/dL), 확인된 크레아티닌 증가=0.5mg/dL, ALT>10xULN>2x기저값을 제외하고, 모든 변수에 대해 기저값에서 Grade 3 또는 Grade 4로 악화된 치료중 값 b 임상연구 AI463-022 및 AI463-027.
* 임상연구 AI463-026 및 라미부딘에 대해 재발성 바이러스감염을 경험한 환자에서 52주 동안 이 약 (0.1, 0.5, 1mg) 세가지 용량과 라미부딘 100mg 1일1회 투여에 대한 다국가, 무작위, 이중맹검 제2상 임상연구인 AI463-014의 이 약 1mg과 라미부딘 치료 arm을 포함. d Grade 3 = 3+, large (당뇨에 대해 500, 1000, >1000, =1000); Grade 4 = 4+, 5+, 현저, 중증 (++++, 4+: 혈뇨 많음)
이들 연구에서, 이 약 치료 환자 중, 치료 중 >10 x ULN 및 2 x 기저값인 ALT상승은 전반적으로 치료를 계속하여 소실되었습니다. 이들 대부분의 악화는 ALT상승에 선행하거나 또는 동시에 ≥2log10/mL의 바이러스 농도감소와 관련이 있었습니다. 치료 중에는 주기적인 간기능 검사가 권장됩니다.
| |
3) |
치료 중단 후 간염의 악화 |
|
3상임상 연구에서, 일부의 환자는 치료에 대해 계획서에서 정한 반응을 보일 경우 52 주에 치료를 중단하도록 하였습니다. 간염의 악화나 ALT의 상승을 >10xULN과 기저값의 2배 초과한 ALT값으로 정의하였습니다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 뉴클레오시드 치료를 받은 경험이 없는 환자에 대한 연구에서 일부의 환자가 치료 후 ALT상승을 보였습니다. 치료에 대한 반응과 무관하게 이 약을 중단하면, 치료 후 상승율은 더 높아질 수 있습니다. |
|
|
[3개 임상연구에서 치료 중단 추적기간 동안 간염의 악화]
|
ALT상승>10xULN 및 >2x기저값인 환자 |
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이 약
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라미부딘 |
뉴클레오시드 치료를 받은 경험이 없음 |
25/431 (6%) |
38/392 (10%) |
HBeAg-양성a |
2/134 (1%) |
9/129 (7%) |
HBeAg-음성b |
23/297 (8%) |
29/263 (11%) |
라미부딘 저항성c |
3/56 (5%) |
0/31 |
a 치료 중단 악화까지 시간의 중앙값은 이 약 치료 환자에 대해 23주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 12주였습니다. b 치료 중단 악화까지 시간의 중앙값은 이 약 치료 환자에 대해 24주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 9주였습니다. c 치료 중단 악화까지 시간의 중앙값은 이 약 치료환자에서 18주였습니다.
| |
5. 일반적 주의 |
1) |
이 약으로의 치료가 HBV의 성관계나 혈액으로 인한 전염 위험성을 감소시킨다 밝혀진바 없으며, 따라서 적절하게 주의를 해야 한다는 것을 환자에게 주지시켜야 합니다. |
|
2) |
음식물과 함께 이 약을 투여할 경우 약 18-20% 정도 흡수가 감소되었습니다. 따라서 공복에 복용하도록 합니다. |
|
3) |
저항성 |
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(1) |
in vitro 저항성 LVDR 치환이 있을 때, 엔테카비어에 대한 감수성은 감소하였습니다. 엔테카비어는 세포기반의 연구에서 wild-type 바이러스에 대해서보다 8-31배 더 높은 농도에서 LVDR HBV의 복제를 저해하였습니다. 1mg 투여로 달성한 혈장농도를 대표하는 세포외 농도에서, 세포내 엔테카비어-TP 농도는 라미부딘-저항성 HBV polymerase의 효소활성을 저해하는데 필요한 농도를 초과하는 것으로 예상되었습니다. rtN236T나 rtA181V에서 아데포비어 저항성 치환이 이루어진 재조합 바이러스에서는 엔테카비어에 대한 감수성이 완전하게 유지되었습니다. |
|
|
(2) |
임상적 저항성 48주 동안 치료한 뉴클레오시드 치료를 받은 경험이 없는 환자(n=541)에서, 치료 중 엔테카비어에 대한 표현형 저항성과 관련된 HBV DNA polymerase gene의 유전형 변화는 발생하지 않았습니다. 48주 동안 치료한 라미부딘 저항성 환자 (n=182)의 임상샘플에 대한 유전형 및 표현형 분석 결과, 6.6%의 환자에서 엔테카비어에 대한 감수성 감소와 연관된 치환이 발생하였으며, 48주까지 1%에서만 저항성으로 인한 바이러스 반동을 경험하였습니다. 임상적으로 연관된 엔테카비어에 대한 표현형 저항성의 표현에는 polymerase 단백질의 잔기 T184, S202, M250 위치에서 추가치환과 함께 1차 LVDR 치환 (M204I/V ± L180M)이 가히 존재할 필요가 있습니다. |
|
(1) |
흡수 건강한 피험자에서 엔테카비어는 신속하게 흡수되어 0.5~1.5시간에 최대 혈장농도에 도달하였습니다. 6-10일간 1일1회 투여한 후 약 2배의 누적을 보이며 정상상태에 도달하였습니다. 표준 고지방식이나 경량식과 함께 엔테카비어 0.5mg을 경구투여한 결과, 약간의 흡수지연, Cmax의 감소 (44-46%), AUC의 감소(18-20%)를 보였습니다. |
|
|
(2) |
분포 엔테카비어의 추정 분포용적은 전신 수분량을 초과하였으며, 이는 조직으로의 침투성이 우수하다는 것을 의미합니다. in vitro에서 사람의 혈청단백에 대한 단백결합은 약13%였습니다. |
|
|
(3) |
대사 및 배설 엔테카비어는 CYP450 효소계의 기질이나 저해제, 유도제가 아닙니다. 최고 농도에 도달한 후, 엔테카비어의 혈장농도는 최종 배설 반감기가 약 128-149 시간으로 bi-exponential하게 감소하였습니다. 관찰된 약물 누적지수는 1일1회 투여에서 2배로, 약 24시간의 유효 누적반감기를 의미하였습니다. 엔테카비어는 주로 신장으로 배설되며, 신청소율은 용량과 무관하게 360~471mL/min로서 사구체여과 및 총 세뇨관 분비 과정을 거칩니다. |
|
5) |
만성 B형 간염 감염 환자에서 이 약의 적정 치료기간 및 치료와 간경변 및 간세포성암과 같은 결과간의 상관관계는 알려져 있지 않습니다. |
|
6) |
간이식 수여자에 있어서 이 약의 안전성과 유효성은 알려져 있지 않습니다. |
6. 상호작용 |
1) |
이 약은 신장으로 주로 배설되기 때문에, 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관 분비에 경쟁적인 약물과의 병용 투여는 이들 약물의 혈청 농도를 상승시킬 수 있습니다. 라미부딘, 아데포비어 디피복실 및 푸마르산 테노포비어 디소프록실과 병용에서 유의한 약물 상호작용을 초래하지 않았습니다. 신장으로 배설되거나 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약의 병용투여에 대한 영향을 평가하지는 않았습니다. 이 약을 이들 약물과 병용 투여할 때에는 이상반응에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 합니다. |
|
2) |
In vitro 및 in vivo연구로 이 약의 대사를 평가하였습니다. 이 약은 시토크롬 P450(CYP450) 효소계의 기질이나 유도체, 저해제가 아닙니다. 사람에서 보다 약 10,000배 더 높은 농도에서, 이 약은 사람의 CYP450 효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6, 2E1을 저해하지 않았습니다. 사람에서 관찰된 것 보다 약 340배 더 높은 농도에서, 이 약은 사람의CYP450 효소 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 2B6를 유도하지 않았습니다. 이약의 약동학적 특성은 CYP450시스템에 의해 대사되거나, 이를 저해 또는 유도하는 약물과의 병용에 영향을 받지 않을 것입니다. 이와 같이, 기지의 CYP 기질의 약동학적 특성은 이 약의 병용에 영향을 받지 않을 것입니다. |
|
3) |
안정용량의 싸이클로스포린 A (n=5)나 타크롤리무스 (n=4) 치료를 받고 있는 HBV-감염된 간이식 수여자에 있어서 소규모의 예비연구에서, 이 약의 노출량은 정상 신기능을 가진 건강한 피험자에 대한 노출량의 약 2배였습니다. 이 약과 싸이클로스포린 A나 타크롤리무스의 약동학적 상호작용 가능성에 대해서는 구체적으로 평가되지 않았습니다. 싸이클로스포린이나 타크롤리무스와 같이 신기능에 영향을 미칠 수 있는 면역억제제를 투여받았거나 투여 중인 간이식 수여자에게 이 약을 투여하기 전이나 투여 중에는 신기능을 주의하여 관찰해야 합니다. |
7. 임부 및 수유부, 소아 및 청년, 노인환자 등에 대한 투여 |
1) |
임부 (Pregnancy Category C) |
|
임신부에 대한 적절하게 잘 진행된 연구는 없었습니다. 이 약은 임신 중에는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 합니다. 임신부에 대한 연구와 모체로부터 유아에게 HBV의 전염에 대한 이 약의 영향에 대한 데이터는 없습니다. 따라서, 신생아의 HBV 감염을 방지하기 위해 적절하게 조정해야 합니다. |
|
2) |
수유부 |
|
이 약은 랫드의 유즙으로 분비됩니다. 사람의 유즙으로 분비되는지는 밝혀지지 않았습니다. 이 약을 복용하는 경우에는 모유를 수유하지 않도록 해야 합니다. |
|
3) |
소아 |
|
16세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. |
|
4) |
고령자 |
|
건강한 청년 및 노인 지원자에게 1mg을 단회 경구투여한 후 이 약의 약동학적 특성에 대한 영향을 평가하였습니다. 청년 피험자에 비해 노인 피험자에서 이 약의 AUC가 29.3% 더 컸습니다. 청년과 노인 피험자간에 노출량의 차이는 거의 신기능의 차이로 인한 것으로 보였습니다. 이 약의 용량 조절은 연령보다는 환자의 신기능을 근거로 하여야 합니다. 이 약의 임상연구에는 충분한 수의 65세 이상 피험자가 참여하지 않아서, 청년 피험자와 다르게 반응하는지 확인할 수 없습니다. 이 약은 상당량이 신장으로 배설되므로, 이 약에 대한 유독한 반응의 위험성이 신기능 손상환자에서 더 클 수 있습니다. 고령 환자의 신기능은 더 감소될 것이기 때문에, 용량 선정에 주의를 기울여야 하며, 신기능을 관찰하는 것이 유용합니다. |
|
5) |
기타 |
|
이 약의 약동학적 특성은 성별 및 인종에 따라 유의하게 차이가 없습니다. |
8. 신부전 환자에 대한 투여 |
|
혈액투석이나 복막투석(CAPD)으로 신부전을 관리하는 환자를 포함하여, 어느 정도의 신부전이 있는 환자 (만성 B형 간염에 감염되지 않은)에 대해 1mg을 단회 투여 후 이 약의 약동학에 대해 연구하였습니다. 결과는 다음 표와 같습니다. 혈액투석이나 CAPD환자를 비롯하여 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 환자에 대해서는 용량의 조절이 권장됩니다. |
|
|
임신부에 대한 적절하게 잘 진행된 연구는 없었습니다. 이 약은 임신 중에는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 합니다. 임신부에 대한 연구와 모체로부터 유아에게 HBV의 전염에 대한 이 약의 영향에 대한 데이터는 없습니다. 따라서, 신생아의 HBV 감염을 방지하기 위해 적절하게 조정해야 합니다. |
|
[신부전의 정도에 따른 피험자의 엔테카비어 약동학적 변수] |
|
신기능군 |
|
크레아티닌 청소율 기저값 (mL/min)
|
혈액투석 관리 중증 신기능a(n=6) |
CAPD관리 중증 신기능 (n=4) |
|
정상 >80
|
경미 >50-=80
|
중등도 30-50
|
중증 <30
|
|
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
(n=6) |
12% |
24% |
Cmax (ng/mL) (CV%)
|
8.1 (30.7)
|
10.4 (37.2) |
10.5 (22.7) |
15.3 (33.8) |
15.4 (56.4) |
16.6 (29.7) |
AUC(0-T)(ng·hr/mL) (CV)
|
27.9 (25.6) |
51.5 (22.8) |
69.5 (22.7) |
145.7 (31.5) |
233.9 (28.4) |
221.8 (11.6)
|
CLR (mL/min) (SD)
|
383.2 (101.8) |
197.9 (78.1) |
135.6 (31.6) |
40.3 (10.1)
|
NA |
NA |
CLT/F (mL/min) (SD)
|
588.1 (153.7) |
309.2 (62.6) |
226.3 (60.1) |
100.6 (29.1) |
50.6 (16.5) |
35.7 (19.6)
|
a 혈액투석 직후 투여 CLR = 신청소율; CLT/F = 명백한 경구 소실율 혈액투석 2시간 전에 이 약 1mg을 단회 투여한 후, 혈액투석으로 이 약의 약 13%가 4시간 동안 제거되었습니다. CAPD로는 7일 동안에 투여량의 약 0.3%가 제거되었다. 이 약은 혈액투석 후에 투여해야 합니다. |
9. 간부전 환자에 대한 투여 |
만성 B형간염의 감염이 없는중등도 또는 중증의 간부전 환자(Child-Pugh Class B or C)에 대해 1mg 용량을 단회 투여한 후 이 약의 약동학을 연구하였습니다. 이 약의 약동학은 간부전 환자와 건강한 대조 피험자 간에 유사하였으며, 따라서 간부전 환자에서 이 약의 용량은 조절할 필요가 없습니다. 간이식 수여자에 있어서 이 약의 안전성과 유효성은 알려져 있지 않습니다. | |
|
10. 과량투여시의 처치 |
환자에서 이 약 과량투여 경험은 보고되지 않았습니다. 40mg까지 단회투여 또는 14일 동안 20mg/day까지 반복투여한 건강한 피험자에서 이상반응의 증가나 예상치 않았던 이상반응은 없었습니다. 과량으로 투여되었을 경우, 독성의 발현에 대해 환자를 관찰해야 하며 필요시 표준 지지요법을 실시해야 합니다. 이 약 1mg을 단회투여 후, 4시간 동안 혈액투석으로 투여량의 약13%가 제거되었습니다. | |
11. 기타 : 비임상적 안전성 |
1) |
발암성 |
|
마우스와 랫트에서 사람에서 최대 추천 용량 1 mg/day에서 관찰되는 노출의 약 42배 (마우스)와 35배 (랫트)의 노출에 대해서 엔테카비어의 장기 경구 발암원성 실험이 시행되었다. 마우스와 랫트 실험에서, 엔테카비어는 발암성 결과에서 양성으로 나타났다. 마우스에서 사람에서 노출되는 양의 3-40배에서 수컷과 암컷에서 폐 선종이 증가되었다. 사람에서 노출되는 양의 40배의 노출에서 수컷과 암컷 마우스 모두에서 폐암이 증가되었다. 폐 선종과 폐암을 통한한 것은 사람에서의 노출된 양의 3배에서는 수컷 마우스에서 증가되었으며, 40배의 양에서는 암컷 마우스에서 증가되었다. 폐에서 종양 발생은 폐 세포의 증식이 선행되었는데, 이는 엔테카비어를 투여 받은 랫트, 개, 또는 원숭이에서 관찰되지 않았으며, 이는 마우스에서 관찰된 폐 종양은 종 특이적이라는 결론을 뒷받침한다. 간세포성 간암이 수컷에서 증가되었으며, 간 선종과 간 종양을 통합한 숫자 또한 사람에서 노출되는 양의 42배의 노출에서 증가되었다. 암컷 마우스에서 혈관 종양 (난소와 자궁의 혈관 종양과 비장의 혈관육종)은 사람에서의 노출의 40배 노출에서 증가되었다. 랫트에서 간세포성 선종은 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가되었으며, 선종과 종양의 통합 빈도 또한 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가된다. 뇌신경 교종이 사람에서 35배와 24배의 노출에서 수컷과 암컷 모두에서 유도되었다. 피부 섬유종이 사람에서 노출된 양의 4배의 노출에서 암컷에서 유도되었다. 설치류의 발암성 실험에 사람에서 얼마나 예측적일 수 있는가에 대해서는 알려져 있지 않다. |
|
2) |
변이원성, 수태능 손상 및 최기형성 |
|
Ames 미생물 변이원성시험, 포유세포 유전자변이 시험, 시리안 햄스터 배세포에 대한 변형시험에서 유전독성의 증거는 관찰되지 않았습니다. 랫드에서 경구 소핵연구 및 경구 DNA 복구연구 결과 역시 음성이었습니다. 엔테카비어는 임상용량 0.5mg/day에서의 Cmax의 2350배 이상에서 사함 임파구 배양에 대해 염색체 이상을 유발하였습니다(1mg/day용량에서의 약 1200배). 설치류 및 개에 대한 엔테카비어의 독성연구에서, 임상용량 0.5mg 및 1mg/day의 62배 및 35배 이상에서 수정세관의 퇴화가 관찰되었습니다. 엔테카비어는 토끼에서 선택적인 발생독성 물질이었지만, 무영향 용량에서 엔테카비어 노출량은 임상용량 0.5mg/day의 377배 (1mg/day의 210배)였습니다. |
12. 보관 및 취급상의 주의사항 |
1) |
어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의를 기울입니다. |
2) |
정제 : 밀폐용기, 실온(15~30도) 보관, 시럽: 차광 밀폐용기, 실온(15~30도) 보관 |
3) |
다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 합니다. |
4) |
이 약의 시럽을 물이나 기타 다른 용매로 희석하거나 다른 액상제품과 혼합하는 것은 바람직하지 않습니다. |
5) |
이 약의 시럽은 외부포장 (종이케이스) 내에 보관하는 것이 바람직합니다. | |
첫댓글 댕큐