약물의 대사과정

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약물의 대사과정
▣ 약물의 대사에 관한 일반상황
약물의 대사는 일반적으로 phaseⅠ(functionalization reaction)과 phaseⅡ(conjugative reaction)대사로 분류할 수 있다. Oxidation, reduction, hydrolysis, hydration, dethioacetylation, isomerization 등과 같은 다양한 반응이 phaseⅠ metabolism에 해당하며 glucuronidation, glucosidation, sulfation, methylation, acetylation, amino acid conjugation, gluthathione conjugation, fatty acid conjugation, condensation 등이 phaseⅡ metabolism에 속하는데 여기에는 다양한 기능의 효소가 관여하며 담즙이나 뇨를 통하여 수용성 대사체들이 배출된다.

▣ PhaseⅠ metabolism을 살펴보면 다음과 같다.
Microsomal mixed-function oxidase가 관여하는 oxidation을 살펴보면 肝, 신장, 폐, 腸과 같은 많은 세포의 microsome에서 발견되는 mixed-function oxidase system 즉, cytochrome P-450가 관여하는 많은 종류의 산화반응을 나타낸다. 먼저 aromatic이나 aliphatic에서 일어나는 hydroxylation (-OH) 반응인데 이 반응은 아주 일반적인 대사체들이며 aromatic hydroxylation 과정의 첫 번째 단계로써 epoxidation이 일어나기도 한다. 다음은 dealkylation 대사반응인데 이는 -N-R, -O-R, -S-R의 구조의 약물들이 dealkylation 반응에 의해 일차 (-NH2)나 이차 (-NH) 아민 기능기 또는 수산화 기능기 (-OH)가 형성이 되며 S-methyl의 경우는 hepatic microsome에 의해 thiol (-SH)이 형성되는 과정이다. -CH(CH3)-NH2 구조 등에서는 microsomal mixed-function oxidase system에 의해 ammonia를 방출해서 ketone (-CO)이 형성되며 다른 기질에는 amine 대사 효소인 monoamine oxidase (MAO)가 작용하기도 한다. 다른 산화반응으로는 산소와 NADPH가 존재하는 hepatic microsome은 N-oxide나 N-hydroxylation을 형성한다. 이 반응에는 mixed-function oxidase system이나 flavoprotein N-oxidase가 관여하기도 하는데 amine, amide, imine, hydrazine, heterocyclic 화합물이 N-oxidation을 일으킬 수 있다. Phenothiazine 계열의 약물은 microsomal mixed-function oxidase system에 의해 S-oxide를 형성하기도 하며 phosphothionate sulfur 같은 경우는 sulfur 대신에 oxygen이 치환되는 phosphothionate oxidation이 일어나는 경우도 있다. 또한 halogenated anaesthetics의 경우는 oxidative dechlorination과 debromination을 일으켜서 alcohol이나 acid가 형성되는 dehalogenation 반응이 있다. 위의 모든 산화반응은 NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)가 존재할 때 일어나는 반응들이다. 두 번째로는 microsomal mixed-function oxidase인 cytochrome P-450가 관여하지 않고 체내의 다른 효소에 의해 일어나는 산화 고정이 있다. Alcohol dehydrogenase에 의해 알콜 (-OH)이 알데히드 (-COH)로 변화되는데 여기에는 NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) 가 co-factor로 사용된다. aldehyde dehydrogenase에 의해 알데히드가 산화되어 carboxylic acid가 되는 aldehyde oxidation이 있다. 또한 xanthine oxidase, amine oxidase, aromatase 등에 의한 산화반응이 있다.
Reductive metabolism은 hepatic microsome에 의해 이루어지는데 이 반응에는 NADPH만 필요하고 oxygen에 의해서만 inhibit 된다. Azo-와 nitro-reduction은 Cytochrome P-450에 의해 이루어지지만 NADPH-cytochrome c-reductase에 의해서도 이루어진다. Epoxide들은 hydrocarbon이 되거나 heterocyclic compound의 경우에는 환원에 의해 고리가이 깨져서 가수분해 산물을 생성한다. halogenated hydrocarbon의 경우는 liver microsome에 의해서 defluorination이 된다.
Ester (-COO-), amide (-N-CO-), hydrazide 등은 여러 종류의 효소에 의해서 가수분해 되어서 carboxylic acid, amine 등으로 변화하며 epoxide의 경우에는 hydrolysis 반응을 일으켜서 diol이 형성되기도 한다. 이상에서 살펴본 바와 같이 phaseⅠ metabolism에서는 drug-metabolizing enzyme system에 의해서 -OH, -NH2, -SH, -COOH 같은 기능 기를 가진 생성물로 변한다. phaseⅠ metabolism의 주요 기능은 배출을 위해 준비한 다기보다는 phaseⅡ metabolism을 위한 화합물을 준비하는 단계라 생각해도 좋을 것이다. phaseⅡ는 약물을 detoxification단계이며 수용성이므로 쉽게 체외로 배출하게 한다.

▣ PhaseⅡ metabolism (conjugation reaction)은 다양한 형태의 효소가 관여해서 수용성의 생성물을 생성해서 담즙이나 뇨로 배설된다.

1) Glucuronidation
Co-factor인 UDP-glucuronic acid(UDPGA)에 의해서 UDP-glucuronyltransferase가 있으면 alcohol, phenol, hydroxylamine, carboxylic acid, amine, sulfonamide, thiol 등의 기질에서 O-Glucuronide, N-Glucuronide, S-Glucuronide 같은 sugar conjugation이 일어난다.

2) Sulfation
Phenol에서 주로 일어나는 반응인데 active donor로써 3'-phosphoadenosine -5'-phosphosulfate (PAPS)에 의해 sulfotransferase가 존재할 때 sulfation(-SO3H)이 일어난다.

3) methylation과 acetylation
Co-factor인 S-adenosylmethionine(SAM)과 효소인 methyltransferase가 존재하면 내인성 화합물에서 methylation이 일어나고 aromatic amine, sulfonamide 등에서는 co-factor인 acetyl-CoA이 존재하면 acetyltransferase에 의해 acetylation(-COCH3)이 일어난다.

4) Glutathione conjugation
Epoxide, haloalkane, nitroalkane, alkene, aromatic halo-, nitro- 화합물은 glutathione과 conjugation을 일으켜서 비독성 conjugate를 만든다. 여기에 관여하는 효소는 glutathione-S-transferase이며 이 conjugate는 뇨나 담즙으로 배설된다.

5) 이외에도 fatty acid conjugation (palmitate, stearate)이나 amino acid conjugation (-NH-CH2-COO-) 등을 일으킨다.

이상에서 살펴본바 와 같이 약물이 체내에 투여되면 여러 가지의 경로에 의하여 다양한 대사체를 생성하게 되는데 이와 같은 다양한 기능 기를 가진 화합물들의 구조를 규명하기 위해서는 다양한 분석 장비와 고도의 기술 축적이 필요하다.