5 항암치료의 원칙 계속 - chemotherapy의 원칙

[문형철]

불편하지만 필요할때 시행하여 인체의 생명을 구하는 항암화학요법

효과는 극대화하고

부작용은 최소화하는 것이 최고의 치료전략이다

panic bird...

항암화학요법의 원칙

종양내과는 종양외과 및 방사선 종양학과와 암환자 치료계획을 협진으로 수립하는 내과의 한 분야임. 종양내과 의사의 가장 중요한 기술은 개개 환자가 가진 질환의 자연사에 이득이 되고 삶의 질에 도움이 되는 약물치료를 적용하는 것임.

1) 약물작용의 최종 목표

전신적으로 투여되는 약물이 종양에 유용한 효과가 있을 것이라는 개념은 역사적으로 세가지 경우를 관찰한데서 기원함. 19세기  Paul Ehrlich은 서로 다른 세포와 조직에 다른 염색결과를 관찰하였음. 그는 종양에 대한 친화력 때문에 종양과 결합하는 "마법이 탄환"이 존재할 것이라는 가설을 세움. ...

항암화학요법에 사용되는 약물은 활동적이고 임상적으로 두드러진 암의 치료에 사용됨. 표 85-1에서 A는 통상적으로 수용가능한 항암제의 사용으로 파종성 혹은 전이된 암이 완치될 수 있는 종양을 열거함. 만약 종양이 한곳에만 국한되어 있다면 수술이나 방사선치료같은 국소치료로 완치가 가능한지 심각하게 고려해야 함. 

(85-1 B) 항암화학요법은 이러한 치료들이 국소종양을 제거하지 못했거나, 임상적인 국소종양에 여러방법을 이용한 다각적 치료를 계획할때 그중 한가지 방법으로 사용될 수 있음. 이 경우 항암화학요법은 방사선 치료와 병용하여 후두나 다른 상부기도 등의 장기를 보존할 수 있게 하거나 또한 폐나 자궁경부암 환자가 방사선 치료를 받을때 종양이 방사선에 더 민감하게 만듬. 

(85-1 C) 항암화학요법은 임상적으로 나타나는 병소가 모두 제거된 이후에 수술이나 방사선치료의 보조요법으로 사용될 수 있음. 이러한 항암치료는 유방암이나 대장암에서 완치의 가능성을 두고 수술로 원발 병소가 제거된 후 이미 퍼져있을지 모를 임상적으로 나타나지 않은 종양을 제거하는 목적으로 사용됨. 

(표 85-1  D). 앞서 언급한대로 작은 종양은 높은 성장분획을 가지고 있기 때문에 항암제에 높은 감수성을 가짐. 항암화학요법은 통상 고식적(Conventional) 용량으로 사용됨. 일반적으로 이러한 용량은 일시적 골수억제를 주로 하는 가역적 급성 부작용을 일으키고 위장관 독성(오심)을 동반할 수 있으며, 이는 대체로 치료가능함. 고용량 화학요법은 많은 항암제들이 더 경사가 급한 농도-효과곡선을 보이는데서 착안된 방법으로 증가된 용량으로 치료효과를 높일 수 있으마 환자 본인의 조혈모세포(자가이식) 또는 조직적합성 항원이 일치하는 공여자의 조혈모세포(동종이식)의 지지요법하에서 시행되며, 치명적인 부작용이 나타날 수있으므로 집중적 관리가 요구됨. 고용량 화학요법은 그럼에도 불구하고 임상적으로 명백히 완치가능성을 가짐. 

카르노프스키는 항암제의 효과를 종양의 크기를 수량화함으로써 평가한 선두 주자중 하나인데, 특정환자에서 향후 치료이 객관적인 자료나 약제의 임상적 효능을 평가하는데 사용하였음. 부분반응은 고식적으로 종양의 2차원적 면적에서 최소한 50%까지 감소한것으로 정의함. 완전반응(CR)은 모든 종양이 사라진 것을 암시함. 병의 진행은 기준 또는 최고반응보다 25%이상 증가한 것을 의미함. 그리고 안정 병변은 위의 분류에 맞지 않는 것임. 최근 고안된  RECIST라 불리는 체계는 1차원 측정을 이용하는데 특정 환자에서 항암제의 효능을 평가하는 증거로서의 의미는 비슷함. 

완치가 불가능하다면 항암화학요법은 숙주에 대한 종양의 효과를 완화시키는 역할을 맡게 될 것임. 완화적 목적의 치료가 시도되는 흔한 종양들은 표85-1  E에 나열되어 있음. 

대체로 종양관련 증상은 통증, 체중감소 또는 정상구조물에 대한 종양의 효과와 관련된 국소증상 등으로 표현됨. 완화적 의도로 치료받은 환자들은 그들의 진단과 제안된 치료의 한계에 대해 알고 있어야 하고, 지지적 치료접근과 함께 카르노프스키 혹은 ECOG에 의해 제안된 적절한 수행능력을 가져야 함. ECOG 활동도 0은 증상이 없는 상태임. PSI 호나자들은 치료를 요하지 않는 가벼운 증상을 가지고 있음. PS2환자는 약간의 치료를 요하는 증상이고, PS3은 무력하게 하는 증상, 그러나 낮에 50%이상 활동할 수 있음. PS4는 낮에 50%이상 활동할 수 없음. 오직 PS0-PS2 환자들만이 일반적으로 완화 목적의 항암요법이 적당하다고 고려됨. 만약 완치가능성이 있다면 그보다 나쁜 활동도인 환자들도 치료받을 수 있음. 그러나 그들의 예후는 항상 비슷한 요법으로 치료받은 활동도가 좋은 환자들보다 나쁨. 

환자의 주치의가 불치의 암에 직면하고 있는 환자와 그 가족들에게 제공할 수 있는 견해는 항암치료가 제공할 수 있는 제한적인 가치를 고려하여 질병의 자연경과에서 언젠가는 가족과 함께 정신적이고 영적인 지지를 동반하여 세심하면서 지속적인 증상완화요법이나 호스피스적 치료 접근이 중요한 치료적 계획으로 주목받아야 한다는 점임. 삶을 연장하고 시도하는 것보다 삶의 질을 최적화하는 것이 중요한 처치임. 생명을 위협하는 정도로 급속한 질병의 진행을 맞는 환자는 흔히 도움이 될 가능성이 거의 없는 독성이 강한 치료를 받고자 하는 선택이기도 함. 완화요법이나 호스피스 치료에 대한 접근에 있어서 주치의가 제공하는 도움은 환자가 적절한 선택을 하는 기초를 제공하는데 대단히 중요함. 

항암제 : 개괄 및 사용에 대한 원칙

항암제 치료는 크게 4가지 부류로 나뉨. 전통적인 항암제는 역사적으로 소분자가 동물실험에서 종양의 크기를 줄이는 것을 관찰하는 경험에서 시작됨. 이 약물은 주로 DNA구조나 유사분열에서 염색체로서 DNA가 분리되는 것을 표적으로 함. 

표적치료제는 악성상태를 유지하는데 중요하거나 종양세포에서 특이적으로 발현되는 정해진 목표 분자와 상호작용하도록 개발되고 디자인된 소분자 또는 생물학적제제를 지칭함. 84장에서 기술된 바와같이 종양으로 자라는 데 성공한 경우에는 암유전자의 작용을 통해 규제받지 않는 성장, 세포주기 억제성의 상실, 세포죽음을 조절하는 기제의 상실 등에 관련된 생화학적 경로를 활성화시켰고, 염색체를 무한정 복제할 수있는 능력, 침범하고 전이하며 면역체계를 피하는 능력을 획득한 것임. 표적치료는 치료적 노력의기초로서 정상에서 벗어난 세포행위의 바탕이 되는 생물학을 이용하려고 하는 것임.

호르몬치료는 에스트로겐과 안드로겐 기능과 작용의 생화학적 경로를 유방암, 전립선암, 자궁암 및 난소암 환자에 대한 치료적 접근의 기초로서 이용한 것임. 

생물학적 치료는 특정 표적(항성장인자 또는 사이토카인 항체)이 있거나 종양을 죽이려는 숙주의 면역체계를 조절하는 능력을 가진 거대분자를 이용함. 따라서 생물학적 치료에는 항체뿐 아니라 사이토카인과 유전자 치료가 포함됨. 

치료지수(therapeutic index)는 독성과 치료용량의 사이에 떨어져 있는 정도임. 정말로 유용한 약물은 큰 치료지수를 가지고 이것은 항상 약물의 목표점이 정상부위와 반대로 병인 부위에 작용할때 발생함. 고전적으로 장기에 대한 약물의 선택적 독성은 약물이 작용을 나타내는 표적지점이 어디냐에 의해 좌우되거나 독성이 타나나서 호전되는 부위에 축적되거나 제거되는 속도의 차이에 의해 좌우됨. 현재 이용되는 항암제는 그들의 표적지점이 정상과 종양조직 둘다에 존재하는 불행한 특성을 가지고 있음. 따라서 그들은 상대적으로 좁은 치료지수를 가짐. 

그림 85-2는 종양치료 약제의 개발과 발달에 관한 그림임. 동물모델에서 효과가 입증된 이후에 고식적 항암제는 최적의 투여스케줄을 결정하고, 정해진 투약방법과 스케줄이 맞게 조제되도록 추가적으로 평가됨. 유사한 스케줄로 두종에서 시행된 안전선 검사에서 인간에게 적용되는 1상연구의 시작용량이 정해지며, 이 용량은 좀더 예민한 동물에서 가역적 독성이 관찰되는 용량의 1/6 또는 1/10정도에서 결정됨. 1상 임상연구 중에는 약물의 용량을 점차 올려 가역적 독성이 나타나는지 관찰함. 용량 제한적 독성(dose limiting toxicity, DLT)은 일상적인 치료에 적용하여 받아들여지는 것보다 더 큰 독성이 발생되는 것을 정의하며, 최대허용량(Maximum tolerable dose MTD)을 결정함. 독성의 발생은 가능한 혈장약물농도에 비례함. MTD 또는 MTD보다 한단계 낮은 용량이 2상 실험에 적당한 용량임. 이 경우 약물이 종양을 감소시키는지를 알기 위해 상대적으로 균일한 환자들에게 고정된 용량으로 연구가 진행되어야 함. 

효과적인 약물은 통상적으로 치명적이지 않은 가역적인 부작용이 있으며 적어도 20-25%정도의 부분반응을 보이며 표준치료나 치료하지 않은 군의 효능을 비교평가하기 위한 3상 연구를 진행하기에 적합함. 

종양의 감소로 정의되는 반응은 약물 효과의 가장 즉각적인 지표임. 임상적으로 가치가 있으려면 반응은 임상적인 유용성으로 전환되어어야 함. 독성 단계 척도. 1도는 치료를 요하지 않는 독성, 2도는 증상치료가 필요하나 치명적이지 않음. 3도는 치료하지 않으면 치명적일 수 있는 독성 4도는 치명적인 독성 5도는 환자를 죽음에 이르게 하는 독성

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항암제가 작동하는 방식에 대한 일반적인 견해는 다음과 같음. 즉 항암화학요법 약제와 표적과의 상호작용은 추가적인 연속적인 신호전달 단계를 유발함. 이러한 신호는 궁극적으로 단백질 분해효소, 핵분해효소, 그리고 세포사멸 경로이 내부조절인자들을 활성화시키는 사형기(execution phase)를 유도해서 세포의 죽음을 유발함. 그림 85-3. 

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"병용화학요법"은 서로다른 약제를 조합해서 최소 상가효과, 바라건대 상가효과이상을 목표로 하는 것을 말함. 이러한 요법의 약제는 이상적으로는 서로다른 기전을 가지고 부작용이 서로 겹치지 않고, 각각의 약제가 모두 효과적인 항암효과를 가지면서 임상시험에서 단일약제에 비해 더 효과적이고 부작용이 수용할 만한 것이라는 것이 확인되어야 함.

암치료에 쓰이는 항암화학요법 약제

1. 직접적으로 DNA에 작용하는 약물

# 사이클로포스파마이드

# 메크로레타민

# 클로람부실

# 멜파란

# 카무스틴(BCNU)

# 로무스틴(CCNU)

# 아이포스파마이드

# 프로카바진

# 디카바진(DTIC)

# 테모졸로마이드

# 알트레타민

# 시스플라틴

# 카보플라틴

# 옥살리플라틴

2. 항종양 항생제 및 국소이성화 효소

# 블레오마이신

# 액티노마이신 D

# 에토포사이드(VP16-213)

# 포토테칸

# 이리노테칸(CPT 11)

# 독소루비신과 다우노루비신

# 이다루비신

# 에피루비신

# 마이토산트론

3. 간접적 DNA 상호작용 약물

# 디옥시코포마이신

# 6-머캅토퓨린

# 6-티오구아닌

# 아자티오퓨린

# 2-클로로디옥시아데노신

# 수산효요소

# 메소트레세이트

# 5-플루오로유라실

# 카페시타빈

# 사이토 아라비노사이드

# 아자시티딘

# 젬사이티빈

# 플루다라빈

# 아스파라기네스

# 페메트렉스드

4. 반유사분열약제

# 빈크리스틴, 빈플라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 독시탁셀, 에스트라뮤스틴, NAB-파클리탁셀, 이자제필론

5. 분자표적치료제

# 트레티노인, 벡사로텐

6. 표적톡신

# 데니류킨

7. 타이로신키나제 억제제

# 아미티닙, 게피티닙, 얼로티닙, 다사티닙, 소라페닙, 수니티닙

8. 프로테오좀 억제제

# 보리노스타트, 로미뎁신

9. mTOR 억제제

# 템시로무스, 에버로리무스

10. 기타

# 아르세닉 트리옥사이드

직접적인  DNA 상호작용 약제들

DNA복제는 세포주기 중 합성기 즉 S기에 일어나며 복제된 DNA를 가진 염색체의 분리는 M기, 즉 분열기에 일어남. G1과 G2 즉 공백기는 S기와 M기에 각각 선행함. 역사적으로 항암제는 세포주기 중 어느 기에서라도 작용할 수 있는 "세포주기 비특이적"인 제제와 최고의 효과를 나타내기 위해서는 특성 세포주기에 세포가 있어야 하는 "세포주기 특이성"인 제제로 나뉘어짐. 일단 약제가 작용하면 세포는 세포주기에서 약제에 의한 손상이 평가되어 수리가 되거나 세포죽음이 시작되도록하는 검사점 지점으로 진행됨. p53과 같은 특정 종양유전자의 중요한 기능은 이 검사점 기능을 조절하는 것임. 

# 공유 DNA 부가물의 형성

알킬화(alkylating) 약제들은 세포주기 비특이적인 약제군임. 이 약제들은 자발적으로 혹은 정상기관이나 종양세포에서 대사된 후 분해되어 중간 매개체를 만들고 DNA의 염기(base)와 공유결합을 형성함. 이것을 보수하는 과정의 산물로 DNA가닥들의 교차연관(cross-linkage)이나 DNA 내의 파괴물질이 발생함. 부서진 혹은 교차연관된 DNA는 내부적으로 완벽한 정상복제나 세포분열을 할수 없음. 게다가 이것은 세포주기 검사점이나 세포자멸사를 활성화시키는 신호경로들의 잠재적인 활성인자임. 

알킬화약제들은 골수억제, 탈모, 성선기능부전, 점막액, 폐섬유화를 포함한 여러 독성을 가짐. 약제들은 정상기관에서 독성의 범위에 차이를 보임. 알킬화제제는 저용량으로 지속적으로 사용하면 수년이 경과한 후 백혈병과 같은 2차 종양을 일으킬 수 있음. 

사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)는 간에서 대사되어 클로로아세트알데히드 혹은 아크롤레인같은 알킬화족으로 분해되는 4-히드록시 사이클로포스파마이드로 되어야 활성을 나타냄. 이 대사산물은 화학적 방광염을 일으키므로 사이클로스포스파마이드를 사용할때는 충분한 수분을 지속적으로 제공해야 함. 심각한 방광염이 발생하면 메스나로 치료하면 효과적임. 간질환은 약제의 활성을 저해함. 사이클로포스파마이드의 사용은 폐섬유화로 진행될 수 있는 산발성 간질성 폐렴을 일으킬 수 있으며 골수이식에서사용되는 고용량요법은 심기능부전을 야기할 수 있음. 아이포스파마이드는 매우 천천히 간에서 활성화되는 사이클로포스파마이드 유사체이며 방광손상을 막기위해서는 필수적으로 메스나를 같이 투약하는 것이 필요함. 이것은 중추신경계에 영향을 미쳐서 졸음,혼돈, 정신병을 일으킬 수 있는데, 이는 체표면적이 작거나 신장 절제술을 받은 것과 연관되어 있음. 

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시스플라틴은 전기분해 용액속에 있는 박테리아가 분열하지 않는다는 것을 관찰하면서 우연히 발견됨. 시스 다이아민 형상을 가질때만 항암제로서 활성화됨. 세포내 환경에서는 염화물이 물분자에 의해서 대치되면서 각갖의 위치를 잃게된다는 가설이 있음. ...시스플라틴은 신장독성을 점진적으로 감소시키기 위해서는 만니톨을 이용한 강제적인 배뇨와 적절한 수분공급이 필요함. 시스플라틴은 점진적인 신독성과 빈혈을 유발하며 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증과 근육강직을 일으킴. 다른 흔한 독성으로는 스타킹과 글러브 감각운동 신경병증을 포함한 신경독성이 있음. 50%에서 청력소실이 일어남. 시스플라틴은 심한 구토를 유발하므로 예방적 항구역제가 필요함. 골수억제는 다른 알킬화 약제보다 덜함. 레이노이드 현상과 관상동맥질환과 같은 만성 혈관독성은 흔하지 않은 부작용임. 

이러한 독성을 사전에 제거하기 위한 노력으로 카보플라틴이 만들어졌으며, 신장, 청력, 신경독성에 있어서 명백한 감소를 보임. 그러나 골수억제는 흔히 더 일어나며, 약제가 신장을 통해서 대부분 제거되기 때문에 크레아티닌 청소율을 이용하여 용량 조절이 필요함. 옥살리플리틴은 다른 치료에 반응하지 않는 대장암에서 조목할만한 활성도를 보이는 백금계 유사체임. 현저한 신경계 독성이 나타날 수 있음. 

# 항암 항생제와 국소 이성화 효소

항암항생제는 자기에게 해가되는 다른 미생물에 대한 화학적 방어작용을 나타내는 박테리아에 의해 생성되는 물질임. 이 계열의 항암항생제는 DNA에 직접적으로 결합하거나 전자전달작용을 통해 아주 근접한 DNA에 자유간기를 발생시킴으로써 DNA의 단일가닥이나 교차결합을 균열시켜 피해를 입힘. 국소이성화효소(topoisomerase)독은 식물에서 최종적으로 제공되는 자연 생상물 또는 반합성 물질을 포함하는데 정상적인 복제와 전사를 위한 DNA의 풀림을 조절하는 효소를 억제함. 

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독소루비신은 DNA사이에 삽입되어 DNA구조, 복제 그리고 국소이성화효소 2의 기능을 변화시키고, 귀논 링구조에 전자를 받아들임으로써 산화환원 반응을 발생시킴. 골수억제, 탈모, 오심, 점막염을 유발시킬 수 있고, 심방과 심실성 부정맥의 형태로 급성 심장독성을 유발시킬 수 있지만 임상적의미는 거의 없는 편임. 

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블레오 마이신은 DNA에 결합될때 철과 함께 복합체를 형성하는 당펩티드 혼합물임. 이 약제는 호지킨병과 생식세포암의 완치요법에 쓰임. ...

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마이토산트론은 합성화합물로 독소루비신과 비슨한 독성을 나타내나 심독성은 적음...

.. 에토포사이드는 식물에서 생성된 포도필로톡신에서 추출되어 합성된 것으로 DNA와 국소이성화효소 2와 결합하여 가역적인 3차원 복합체를 형성함...

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캄토세신은 중국나무의 추출물에서 분리된 물질로 두드러진 항백혈병작용을 보임...

DNA기능의 간접작용제 : 대사 길항제

대사길항제의 광범위한 정의에는 퓨린계나 피리미딘계의 전구체의 구조적 유사체나 퓨린, 피리미딘의 합성을 방해하는 물질을 포함하고 있음. 대사길항제는 DNA로 부적절한 결합, DNA합성의 부적절한 진행이나 시점  또는 퓨린이나 피리미딘 생합성의 효소기능변화 등을 통해 간접적으로 DNA손상을 일으킬 수 있음. 주로 S기의 세포에 큰 손상을 나타내게 함. 독성의 정도는 노출된 시간에 따라 증가함. 흔한 부작용으로는 구내염, 설사, 골수억제작용이고 2차 암의 발생과는 관련이 없음. 

메소트레세이트..

유사분열 방추 억제제

억제제 미세소관은 분열 방추사를 형성하는 세포구조물로 간기세포에서 세포의 뼈대를 형성하여 다양한 움직임과 분비과정을 발생시킴. 미세소관은 튜불린 단백질 알파와 베타구성 요소의 이형이합체(heterodimer)로 이루어진 연속되는 비공유결합의 복합체들로구성되어 있음. 빈크리스틴은 튜불린의 이합체에 결합하여 미세소관의 분해를 유발시킴. 그 결과 M기의 성장 중인 세포들을 억제하지만 G1기나 S기에서도 독성작용을 나타냄. 간에서 대사되므로 간기능 이상시에는 용량의 조절이 필요함. 강력한 미란제로 혈관외 유출시에는 국소적인 온열과 하이루로니다제로 치료할 수 있음. 투여법은 정맥내 주입하며, 장갑-스타킹 신경독성증상이 흔함. 급성 신경병증은 턱의 통증, 마비성 장폐색, 방광저류증상, 항이뇨호르몬 분비이상 증후군을 나타낼 수 있음. 

골수억제는 나타나지 않음. 빈플라스틴은 빈스크리스틴과 비슷한데 좀더 골수독성이 강하여 혈소판 감소증이 있고, 점막염과 구내염이 나타남. 비노렐빈은 최근 소개된 빈카-알카로이드 빈블라스틴, 빈크리시틴과 비교하여 저항성 양상에서 차이가 나고 경구투여로 가능함.

탁센은 파클리탁셀과 도세탁셀을 포함함. 빈카 알카로이드와는 다르게 탈중합반응에 대해 미세소관을 안정화시킴. ..

호르몬 제제

스테로이드 호르몬수용체-연관분자는 암치료에 유용한 작은분자에 대한 명확한 목표로 부상되었음. 그들은 종류(cognate)의 배위자와 결합할때 수용체들은 유전자 전사를 일으키고 어떤 조직에서는 세포자멸사를 일으키기도 함. 

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글루코코르티코이드는 백혈병이나 림프종에서 고용량의 충격요법으로 쓰여 세포고사를 유도함. 

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타목시펜은 부분적인 에스트로겐 수용체길항제로 이는 발현정도가 적거나 없는 사람에 비해 에스트로겐 수용체를 발현하는 유방암환자에서 10배정도의 항암효과를 나타냄. 이것은 분자 표적치료제의 원형으로 볼 수 있음. ..

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아로마타제는 난소와 주위의 지방조직들과 특정종양세포들을 포함하는 여러조직에서 에스트로겐 형성에 촉매작용을 일으키는 효소군을 지칭함. ...

표적제제

암세포이 생물학적 기전에 대한 이해의 폭이 넓어짐에 따라 항암제의 검색과 개발에 필요한 많은 새로운 표적이 출현함. 발암 유전자나 암억제 유전자 ; 세포자멸사 경로의 조절자 ; 텔로메라아제같은 세포불변화의 매개체 ; 프로테아제나 신생혈관혈성 촉진인자와 같이 종양을 둘러싼 미세환경 변화를 유도하는 분자 물질등이 이에 포함됨. 표적치료제가 이전 세대의 항암제와 차별되는 근본적인 차이는 동물 혹은 조직배양에서 종양퇴화로 약제를 선발하는 이전 세대의 방법에서 종양 생물학에 근거하여 표적이 될만한 부위에 작용할 약제를 선별해내는 것임. 이하의 예들은 이 영역에서 빠르게 전개하고 있는 임상연구활동을 반영함. 그림 85-4는 FDA승인을 받은 표적치료제의 작용의 요약임.

혈액종양

이매티닙은 만성골수성 백혈병에서 9번 22번 염색체 전위의 결과로 만들어지는 필라델피아 염색체에서 형성된 p210단백질 티로신키나아제의 ATP결합부위를 목표로 함. 

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고형암

고형암소분자 표피성장인자 수용체 길항제는 표피성장인자 수용체 티로신키나아제의 ATP 결합부위에 작용함. 초기 임상시험에서 게피티닙은 비소세포암 환자군 중 일부에서 반응의 증거를 보였음. 부작용으로는 ...

개별화된 암치료

표적치료는 동일한 조직학적 진단을 가진 일부의 환자에서만 이점이 있을 수 

항암화학요법의 급성 합병증

1) 골수억제

일반적인 세포독성 화학요법 약제는 거의 대부분 골수기능에 영향을 미침. 이 영향을 측정함으로써 스큐줄에 따른 약물의 최대허용량을 결정함. 보통의 혈액세포 회전율의 정상적인 역동학은 결과와 민감도에 영향을 줌. 다형핵백혈구(PMN, t1/2 = 6-8시간),혈소판(t1/2= 5-7일), 적혈구(t1/2= 120일)는 순서대로 세포독성 약물에 민감성을 가짐. 

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2) 구역과 구토

가장 흔한 항암화학요법의 부작용은 구토가 동반된 혹은 동반되지 않은 구역임. 구역은 항암투여 24시간 이내에 발생하는 급성구역과 24시간-7일까지 발생하는 지연구역, 항암치료를 받기 전의 예기구역이 있음. 환자는 구역과 구토에 대한 감수성에 따라 분류될 수 있는데, 젋거나 여성 이전에 항암치료를 많이 받은 경험이 있는 환자이면서 알콜이나 약물 복용력이 없으면서 멀미를 경험한경우에는 구역 및 구토의 가능성이 높음. 항암제는 구역과 구토를 야기하는 정도가 다양함. 심하게 구역/구토를 유발하는 약물에는메클로레사민, 스트렙토조신, DTIC, 사이클로포스파마이드, 시스플라틴 등이 있음. 

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3) 설사

플루오로유라실 주입이나 이리노테칸을 포함하는 항암요법은 심각한 설사를 유발할 수 있음. 구토증후군과 유사하게 화학요법에 의해 유발되는 설사는 급성으로 나타날 수 있고, 투약후 48-72시간까지 경과후 나타날 수 있음. 

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4) 점막염

점막, 특히 구강 및 항문의 점막과 소화기의 점막에 자극과 염증이 항암치료를 시행하면서 나타날 수 있음. 점막염은 점막 기저부의 편평상피 및 장샘에서 분열하는 세포에 손상을 주는 것에 기인함. 마취제나 장벽을 만드는 제제 등 국소치료제가 가벼운 점막염환자에서 증상완화에 도움이 될 수 있음. 팔리페르멘이나 섬유모세포 성장인자군의 하나인 각질세포 성장인자가 혈액종양에서 조혈모세포 이식과 같은 고용량 항암요법을 하는 경우 심한 점막염의 예방에 효과적임. 또한 방사선에 의한 점막염을 에방할 수 있음. 

5) 탈모

항암화학요법제는 넓은 범위에서 탈모를 유발하는데 안스라사이클린, 알킬화 약물, 국소이성화요소 억제제들이 치료농도에서 탈모빈도가 높음. 대사 길항제들은 탈모와의 연관성이 다양함. 정신과적 지지요법과 미용보조의 사용이 장려되며 두피의 온도를 낮추어 탈모정도를 줄이는 '화학요법모자"는 완치를 전제로한 백혈병, 림프종의 치료나 유방암의 술후 보조치료에 사용하지 않는 것이 좋음. 잘발달된 혈관구조를 가진 두피가 미세전이 혹은 파종성 암세포를 가지고 있을 확률 때문임. 

6) 성기능 부전과 임신

배란중지와 무정자증은 보통 국소이성화효소 독과 알킬화 약제를 사용하는 요법에 의해 야기됨. 이는 나이와 성별에 따라 다양함. 호지킨병을 가진 남자를 메크로에타민과 프로카바진을 포함하는 요법으로 치료할때 불임이 유발되지만 고환암으로 시스플라틴, 빈플라스틴, 에토포사이드, 블레오마이신을 사용하는 요법 후에는 수정능력이 돌아옴. 치료전에 정자은행을 이용하는 것은 치료후 불임에 대비해 환자들에게 고려할 수 있음. 

여자들은 알킬화 약물을 사용후 무배란을 동반한 무월경, 월경불순을 경험하지만 보통 30세 이전에 치료가 완결되면 정상월경으로회복되고 35세 이후에는 회복되기 어려움. 월경이 다시 시작한 환자들은 대체로 조기폐경을 경험함. 수정능력의 감소의 정도와 범위를 예견하는 것은 어렵기 때문에 상담을 받아 피임을 효과적으로 유지해야 하는데, 치료  전후로 물리적 장벽 방법이 선호됨. 

환자의 가능한 예후를 고려하여 임신노력은 재개되어야 함. 호르몬을 이용한 피임요법은 호르몬에 반응하는 암을 가진 여성에서는금기임. 국소요법치료를 받은 호르몬 감수성 종양을 가진 환자에게 전통적으로 호르몬 보충치료는 금기시되는데, 이 부분에 대해서는 아직 연구중임. 

항암화학요법제는 임신 성공에 있어 다양한 효과를 가짐. 모든 제제들은 임신 전기 3개월내에 투약되었을 시 부작용을 초래할 위험서잉 높아지므로 임신을 끝까지 유지하려면 임신이 끝날때까지 항암화학요법을 연기해야 함. 임신 중반기 혹은 후반기 3개월동안에는 다수의 암에 대한 대부분의 제제로 치료할 수 있지만 엽산 길항제같은 대사길항제는 전 인신기간에 걸쳐 기형유발, 태아독성을 유발할 수 있음. 항암 화학요법 자체가 가끔은 임신한 여성의 임신을 준당하길 추천하는 명확한 원인이 됨. 항암치료의 만성적인 효과는 102장에서 다룸.

생물학적 요법

생물학적 요법의 목표는 숙주와 암세포의 상호작용을 조정하는 것임. 이론상으로 생물학적인 접근은 최대 생물학적 효과는 최대허용량보다 덜하다는 종모양의 용량반응 곡선을 반영해야 함. 경험적인 시행과 착오는 많은 생물학적 치료 접근이 항암 효과를 유발한다는 것을 발견했지만, 거의 대부분이 최대 허용치료 용량에서  최고로 높은 항암표과를 유발함. 분자생물학작 표적치료제와 생물학적 제제의 다른 점은 후자가 종양이나 숙주의 능동적인 반응, 예를들면 종양세포내에서의 특정 유전자이 재발현이나 숙주 면역작용의 호라성 등을 요한다는 사실임. 전자의 궁극적인 목표가 더 좁게 정의되는 증식의 종료나 고사반응이라는 점과는 대비가 됨. 

항암효과의 면역매개물

암은 면역계를 피하기 위해 여러가지 방법을 가지는데, 1) 정상인체와 오직 미묘하게만 차이나도록 하며 2) 암자체의 주요 조직합복합항원을 하향 조절하는 능력이 있어 T세포가 인지하지 못하도록 효과적으로 가릴수 있으며 3) 면역체계에 비효율적으로 항원을제공하며 4) 감시 기전에 최초로 접촉되기 위해 피브린이라는 보호껍질에 암세포 자신을 감추며 5) 면역세포를 죽이거나 종양세포인자를 방해하는 생산물들은 일차적으로 면역반응을 세포매개성 면역으로부터 분열시켜 궁극적으로는 암세포의 활동과 세포독성을 예방하는 T세포의 결함을 야기함. 항암치료라는 것은 더욱더 숙주 면역계를 억제하는데 이를 극복하기 위해 많은 노력이 행해지고 있음. 

1) 세포매개면역

면역계가 임상적으로 의미있는 항암효과가 있다는 가장 강력한 증거는 동종 골수이식에 있음. 공여자로부터 받은 T세포는 암을 가지고 있는 숙주에 퍼지고 있는 암을 이물질로 인식하고 항암효과를 매개함. (이식편대종양 반응). 암세포를 죽이는 T세포의 능력을 얻기위해 세가지 형태의 실험적 방법이 개발되어 옴.

# 동종 T세포는 암을 가진 숙주에 3가지 주된 형태로 투여됨. 동종 골수이식의 형태나, 동종 골수이식 후 골수회복 후에 순수림프구 수혈 또는 골수제거가 아닌 면역억제치료(미니이식) 후 순수 림프구수혈형태로 이루어짐. 각각의 상황에서 효과세포는 아마도 부조직적합성(minor hiotocompatibility)차이를 통해 암세포를 이물질로 인식하는 공여자 T세포임. 이 치료의 주요 위험은 암세포와 숙주세포가 미세한 차이만 있기 대문에 발생하는 이식편대숙주 반응(graft-versus-host disease)임. 이 접근은 혈액기우너 종양에 매우 효과적임

# 자가 T세포는 암을 가진 숙주에서 제거되고 생체외에서 조작되어 환자에게 다시 주입됨. 자가 T세포 조작에 두가지 주된 방법이있는데 1) 암항원 특이 T세포의 개발과 투입전 수주간 많은 수로의 증폭배양 2) 생체 밖에서 짧은 기간 동안 항 CD3, 항CD 28과같은 다클론 자극제로 세포를 활성화시키고, IL2로 자극시켜 주입후 숙주내에서 증폭시키는 것임. 환자로부터 제거된 짧은 기간안에 세포는 암세포로 야기된 T세포의 결핍을 극복하고 수주간 배양된 세포보다 질병의 장소로 더 잘감. 각각의 센터에서 위 2가지 방법 중 하나를 사용하고 있지만 어떤 것이 우월한지 확실하지 않음. 

# 암백신은 T세포 면역을 후원하는데 있음. 단지 세포내에서만 표현되는 변이 암 유전자가 파괴형 T세포의 목표로 인지될 수 있다는 사실의 발견이 암백신 발달의 가능성을 증폭시켜옴. 더이상 암세포와 정상세포와의 차이를 알아내는 것이 힘든 것이 아님. 

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2) 항체 

일반적으로 항체는 암세포를 죽이는 데 효과적이지 않음. 암이 세포성 면역을 만드는 것보다 항체를 생산하는 방향으로 숙주에 더 영향을 주기 때문에 항체가 더 쉽게 방어할 수 있다고 추론됨. 많은 환자들은 그들이 암에대한 항체가 있다고 보이지만 이것들은 질병의 진행에 영향을 미치지 않음. 

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3) 사이토카인

인체에는 생물학적 효과가 있는 70개 이상의 독립된 단백질과 당단백질이 있음. 인터페론-알파, 베타 그리고 감마, 인터루킨-1에서 29, 종양괴사인자 가계(림프독성, 종양괘사인자-연관세포자멸사-유도 배위자, CD40배위자 등)를 포함함. 단지 이들 중 일부만항암 연구에 사용되어옴. 또한 이중 인터페론-알파와 인터루킨-2가 임상적으로 임상에 사용됨. 

약 20개의 다른 유전자가 인터페론-알파를 기호화하지만 그들의 생물학적 효과는 구분되지 않음. 인터페론은 많은 유전자의 발현을 유도하고 단배질 합성을 억제하고 세포진행에 많은 다른영향을 야기함. ...

.. 인터루킨 -2는 면역기능 향상을 통해서 간접적으로 항암효과를 나타냄. T세포와 자연살상세포의 성장과 활동성의 촉진이 인터루킨-2의 생물학적 활동임. 고용량의 인터루킨 -2는 몇몇 전이성 흑색종와 신장암 환자에서 암의 퇴화를 초래할 수 있음. 이러한 암의 다른 어떤 치료에서 볼 수 없는 완전관해가 약 2-5%에서 나타남. 하지만 임상적 부작용이 아주 많은데 혈관내 용적감소, 모세혈관 누출증후군, 성인 호흡기부전 증후군, 저혈압, 발열, 한기, 피부발적, 그리고 신기능, 간기능 감소가 올 수 있음. 그래서 독성관리를 위해 혈압지지, 집중관리가 필요할 수 있음. 그러나 일단 약물을 중단한 이후에는 3-6일내 대부분의 독성이 완전히 제거됨.

유전자 치료

어떤 유전자 치료도 현재 임상적 사용이 허가되어 있지 않음. 다양한 접근이 시도되고 있으며 바이러스를 이용하여 약의 작용을 통하거나 혹은 직접적으로 종양세포 증식을 억제하는 방법, 종양에서만 증식하거나 항원을 발현하는 바이러스를 이용하여 숙주면역반응을 유도하는 방법 등임. 

[정혜]

감사합니다