약물 유발 추체외로 운동장애, 근긴장이상증(dystonia) 탐구!!

[문형철]

지연형 근긴장이상증 (40대 여성)

조울증, 조현형 성격문제 --> 항정신병 약물 투여후 증상 시작(20대에 2회)

추체외로 운동장애

근긴장이상증 진단

Tardive Dystonia 지연형 근긴장이상증

걸을 때 전신(특히 몸통)이 좌우로 비틀리는 증상 + 약물유발 추체외로 운동장애 (Drug-induced Extrapyramidal Symptoms, EPS) 가 함께 있는 경우, 가장 가능성 높은 진단은 Tardive Dystonia (지연성 근긴장 이상, 특히 truncal dystonia 또는 Pisa syndrome 형태)입니다.

Pisa syndrome은 약물(주로 도파민 수용체 차단제 DRBA: 항정신병약, metoclopramide 등)로 유발되는 truncal lateral flexion으로, 서 있거나 걸을 때 한쪽으로 기울거나 swaying (좌우 비틀림), gait instability, imbalance, 넘어질 위험을 유발합니다. Tardive dystonia는 약물 장기 사용 (보통 3개월~수년 후, 때로는 더 짧게) 후 발생하며, dystonia + parkinsonism 등 다른 EPS가 동반될 수 있습니다.

참고) 약물 유발성 추체외로 증상(Drug-induced Extrapyramidal Symptoms, EPS)은 주로 뇌의 도파민 수용체를 차단하는 약물들에 의해 발생하며, 파킨슨 증후군, 급성 근긴장이상, 정좌불능증, 지발성 운동장애 등의 운동 장애를 유발

병기 (분류 및 진행)

• 고정된 "stage 1~4"는 없으며, 분포와 진행으로 분류합니다:
  • 분포: Focal (목/얼굴 등) → Segmental → Generalized (trunk + 사지). Truncal (axial) dystonia는 몸통 중심으로, Pisa syndrome은 lateral flexion 형태입니다. 걸을 때 비틀림은 truncal involvement를 강하게 시사합니다.
  • 진행 패턴: Onset 후 monthsyears (평균 1.82년) 진행 → 대부분 plateau (최대 강도 도달 후 안정). Younger onset (20대)에서 progression이 더 빠를 수 있습니다.
  • 중증도 평가: Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS, motor 0~120 + disability) 또는 AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale). Truncal involvement 시 disability 점수 높음 (보행·일상생활 장애).

예후

Tardive dystonia의 예후는 primary dystonia보다 일반적으로 나쁩니다.

• Remission rate: 약 1014% (drug discontinuation 후). 일부 연구: 107명 중 14% 완전 remission, 39% 개선, 50% 무 변화/악화 (평균 추적 8.5년). 다른 연구: 212% (최대 5년 추적).
• Spontaneous/persistent: Drug 중단 후에도 7090%에서 지속 (chronic/irreversible). Remission은 평균 2.45.2년 후 발생 가능. Younger age at onset (20대), shorter drug exposure, early discontinuation 후 treatment 시작 시 remission 가능성 ↑. Long exposure (>10년) 시 거의 irreversible.
• Truncal/Pisa syndrome 특성: Gait 불안정·통증·척추 변형·낙상 위험 높음. Pisa syndrome은 tardive dystonia 중 상대적으로 reversible 경향 (drug 조정 시 45% baseline 회복 보고, subacute onset 시 좋음), 하지만 generalized/truncal 형태는 disabling하고 persistent할 수 있습니다.
• Young adult (20대): Progression faster할 수 있지만, remission chance 상대적으로 높음. 수명은 정상이나 QOL 저하 (통증, 보행 장애, 우울 등 non-motor 증상 동반 흔함).

최신 동향 (2023~2024 리뷰): Remission 낮지만, 조기 개입 중요. Pisa syndrome은 classic tardive dyskinesia (orofacial 주)보다 anticholinergics에 더 잘 반응하며, 일부 reversible. Tardive dystonia 자체는 persistent하나, 치료로 기능 개선 가능.

치료 및 관리 전망 (긍정적 측면)

• 1순위: Offending drug 즉시 중단/감량 또는 switch (clozapine 등 low-EPS 약물). Anticholinergics (trihexyphenidyl 등): truncal dystonia에 효과 좋음 (Pisa syndrome에서 특히).
• Botulinum toxin (EMG-guided paraspinal/복근 주사): truncal에 30~80% 개선 (지속 3개월).
• VMAT2 inhibitors (valbenazine, deutetrabenazine, tetrabenazine): 일부 효과 (truncal에도).
• Refractory/severe 경우: GPi-DBS (Deep Brain Stimulation): tardive dystonia에서 가장 효과적 (motor 50~90% 개선, long-term 지속 보고 많음, truncal/gait 호전).
• 물리치료 (gait/balance training), 통증 관리, psychiatric 지원.

https://www.tardiveimpact.com/what-is-td

What Is Tardive Dyskinesia (TD)? Recognize Signs, Symptoms, & Causes

TD는 약물(주로 도파민 수용체 차단제, DRBAs: 항정신병약·항구토제) 장기 사용 후 발생하는
가장 장애를 유발하는 tardive syndrome 형태로, orofacial tardive dyskinesia 다음으로 흔합니다.

주요 임상 특징

• 발병 연령: 평균 34세 (젊은 성인 발병 많음, 남성 우세).
• 증상 분포: Cervical (목, 37%) 및 cranial (얼굴/두부, 33%)이 가장 흔함. 진행 시 segmental (인접 부위)로 확산 (60%). Retrocollis (뒤로 젖힘), antecollis, phasic movements 특징적.
• Truncal involvement: Pisa syndrome (좌우 비틀림, lateral flexion) 포함 가능 (truncal dystonia 형태). 젊은 발병 시 progression 빠름 (평균 1.8년 내 최대 도달).
• 예후: Remission률 낮음 (약 10%). DRBAs 중단 후에도 대부분 지속 (chronic/irreversible). 젊은 발병·짧은 노출·조기 중단·조기 치료 시 remission 가능성 ↑. 사회적·기능적 장애 크며, 합병증 (척추 변형, 낙상, 통증, dysphagia 등) 빈번.

이 논문은 tardive dyskinesia (TD, 지연성 운동이상증) 및 tardive dystonia (지연성 근긴장 이상) 의 임상 사례를 중심으로 한 리뷰 + Grand Rounds 토론 형식입니다.

TD의 발생률(1세대 항정신병약 5.5%/년, 2세대 3.9%/년),
유병률(장기 사용 시 15~30%), 치료 어려움(단일 약물로 완전 효과 없음)을 강조하며,
clozapine의 긍정적 효과를 사례로 보여줍니다.

환자 사례 (주요 내용)

• 연령/성별: 54세 남성.
• 기저 질환: 양극성 장애 (bipolar affective disorder, 과거 조현병-like 증상으로 오진 가능성). 20년간 5회 조증, 1회 우울증 에피소드.
• 약물 이력:
  • 1999년: risperidone (2mg) + lithium (900mg) → bucco-lingual dyskinesia 발생 → 약물 자가 중단 후 2년 만에 소실.
  • 2002년: olanzapine (최대 30mg) + lithium → oro-bucco-lingual/facial dyskinesia + truncal dystonia 재발. olanzapine 중단 후에도 18년간 지속 (fluctuating course).
  • 2019년 입원 (우울증): lithium 유지 + quetiapine (300mg/day) 추가 → dyskinesia 악화 (AIMS score 9 → 18).
• 증상 특징:
  • 주요: oro-bucco-lingual, periocular, perioral, oromandibular dyskinesia.
  • Truncal dystonia (몸통 근긴장 이상) 명시됨 (2002년 재발 시부터). Neck dystonia (삼킴 시 악화되는 torticollis-like).
  • Pisa syndrome이나 걸을 때 좌우 비틀림 (lateral trunk sway) 에 대한 구체적 묘사는 없음 (하지만 truncal involvement가 25%에서 발생한다고 일반 언급).
  • AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) 평가: baseline 9점, quetiapine 후 18점, clozapine 후 11점 → 7점 (호전).
• 진단: Tardive dystonia + dyskinesia (Naranjo score 9: quetiapine과 확실한 인과관계). 양극성 장애 환자에서 TD 발생.

참고) 이상 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)는 항정신병 약물 등으로 유발될 수 있는 지연성 운동이상증(Tardive Dyskinesia, TD) 및 기타 불수의 운동의 심각도를 평가하기 위해 개발된
12개 항목으로 구성된 임상 검사 도구

1월 22일 척도스케일 사례 7개 항목 15점

치료 시도 및 반응

• 무효과: Baclofen, tetrabenazine, benzodiazepines, diphenhydramine, Vitamin E.
• 악화: Quetiapine (증상 급속 악화).
• 호전: Clozapine (75mg/day titrated) → 2주 후 AIMS 11점, 추적 시 7점으로 유의미한 개선. 외래 유지 중 안정.
• 기타: Botulinum toxin (orofacial/neck) 추천됐으나 비용 문제로 미시행. Anticholinergics는 고령으로 피함 (dyskinesia 악화 위험).
  
  참고) 클로자핀클로자핀(Clozapine)은 다양한 신경전달물질 수용체에 작용하는 비정형 항정신병 약물로, 특히 세로토닌 5-HT2 수용체를 강력하게 차단하고 도파민 D4 수용체에 높은 친화도를 보이며, D1, D2, D3, D5 수용체에도 길항작용을 하여 치료 저항성 조현병 치료에 효과적입니다. 알파-아드레날린성, 히스타민(H1) 및 콜린성 수용체 차단 효과도 나타내며, 기존 약물에 반응 없는 환자에게 주로 사용됩니다. 
  
  
  주요 작용 기전
  
  1. 세로토닌 5-HT2 수용체 차단: 클로자핀의 주된 작용 기전으로, 다른 항정신병 약물과 차별화되는 강력한 특징입니다.
  2. 도파민 수용체 길항: D4 수용체에 높은 친화도를 보이며, D1, D2, D3, D5 수용체에도 작용하지만 D2 수용체에 대한 결합능은 낮은 편입니다.
  3. 다양한 수용체에 작용: 알파-아드레날린성, 히스타민 H1 수용체, 무스카린성 콜린 수용체 등을 차단하여 복합적인 효과를 나타냅니다. 
  특징 및 임상적 의의
  
  
  
  • 치료 저항성 조현병: 기존 항정신병 약물에 반응하지 않는 난치성 조현병 환자에게 매우 효과적입니다.
  • 다중 수용체 작용: 여러 신경전달물질 시스템에 영향을 미쳐 광범위한 증상 개선을 기대할 수 있습니다.
  • 부작용 위험: 아그라눌로사이토시스(무과립구증)와 같은 심각한 부작용 위험 때문에 주기적인 혈액 검사가 필수적이며, 졸음, 침 흘림 등의 부작용도 흔합니다

Grand Rounds 토론 및 주요 포인트

• Tardive dystonia 특징: 젊은 발병, 남성 우세, craniocervical 흔함 (neck dystonia: torticollis/retrocollis 등). Spontaneous remission 드물고 (>10년 지속 시 거의 irreversible). Anticholinergics/clozapine/botulinum에 반응 좋음.
• 위험 요인: 고령, 여성, 기분장애, 장기 약물 노출, lithium 병용 등.
• 관리 전략:
  • Offending drug 감량/중단 → Clozapine/quetiapine 등 low-risk 약물 전환.
  • VMAT2 inhibitors (valbenazine, deutetrabenazine), anticholinergics, clonazepam, tetrabenazine 등.
  • Severe dystonia: Botulinum toxin (특히 neck/trunk), DBS (experimental).
• 예방: 항정신병약 최소 사용, 정기 AIMS screening (1세대 6개월, 2세대 12개월).
• 결론: TD는 만성·장애성 높음. Clozapine이 refractory TD/dystonia에서 강력한 옵션 (이 사례처럼 quetiapine 악화 후 clozapine으로 호전). 양극성 장애 환자에서도 TD 흔함.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534115/

주요 내용 요약

이 문서는 항정신병약물(특히 1세대)과 다른 도파민 D2 수용체 차단제로 인해 발생하는

**외추체 부작용(Extrapyramidal Side Effects, EPS)**에 대한 포괄적인 리뷰입니다.

피라미드 경로는 대뇌 피질에서 시작하여 운동 섬유를 척수(대뇌척수 경로)와 뇌간(대뇌뇌간 경로)으로 전달하는 원심성 신경 섬유입니다. 이들은 신체와 얼굴 근육의 의지적 조절에 관여합니다. 두 피라미드 경로 모두 연수의 피라미드를 통과하므로 이러한 이름이 붙여졌습니다.

대뇌피질척수경로(cortico-spinal tract)

대뇌피질척수경로는 의지적 운동 조절을 돕습니다. 이 경로는 1차 운동피질(약 30%), 운동전피질 및 보조운동영역(합계 약 30%)으로부터 입력을 받습니다. 또한 체성감각영역으로부터도 입력을 받아 상승 경로를 조절하는 데 도움을 줍니다. 대뇌피질척수경로에만 존재하는 베츠 세포를 포함하고 있습니다.
뉴런들은 이후 내부캡슐의 후측지를 통과하며 합쳐집니다. 이후 중뇌의 뇌교, 뇌교, 그리고 연수로 들어갑니다.
연수의 가장 하부에서 두 갈래로 나뉩니다:

• 측부 피질척수경로 – 섬유들은 교차하여 척수를 따라 하행하며, 모든 분절 수준의 복측각에서 종결됩니다. 여기서 근육으로 연결됩니다.
• 전측 피질척수로는 동측으로 유지되며 척수로 하강한다. 이후 섬유들은 교차하여 경추 및 상부 흉추 분절 수준의 복측각에서 종결된다.

대뇌피질-뇌간 경로(cortico-bulbar tract)
대뇌피질-뇌간 경로는 일차 운동 피질의 외측 부분에서 시작됩니다. 또한 일차 운동 피질, 운동 전 피질, 체감각 영역 및 보충 운동 영역으로부터의 입력을 받습니다. 이 경로는 내측 캡슐을 통과하여 뇌간으로 이어집니다.
이 경로는 뇌신경의 운동 핵에서 끝나며, 여기서 하부 운동 뉴런과 시냅스를 형성하여 얼굴과 목의 근육으로 운동 신호를 전달합니다. 대뇌피질-뇌간 경로의 대부분의 섬유는 양측성으로 뇌신경을 공급합니다. 그러나 두 가지 예외가 있습니다:

• 안면 신경 – 하안면 근육은 대측성 신경에 의해서만 공급됩니다
• 설하 신경 – 대측성 상위 운동 뉴런으로부터만 신경 분포를 받습니다

피라미드 외 경로
피라미드 외 경로는 뇌간에 기원을 두고 운동 섬유를 척수로 전달한다. 이들은 주로 뇌교와 연수의 망상형성에 위치하며 근육 긴장도, 반사, 균형, 자세 및 운동과 같은 근육의 비자발적 및 자동적 기능 조절을 담당한다.
두 개의 경로는 교차하지 않으며(전정척수경로와 망상척수경로), 두 개의 경로는 교차합니다(적색척수경로와 덮개척수경로).

전정척수경로
전정척수경로는 전정핵에서 시작하여 두 개의 경로(내측경로와 외측경로)로 나뉘어 동측을 유지한 채 척수 내 운동뉴런에 작용한다. 이는 전정계의 일부로, 전정청각신경으로부터 머리 위치와 균형에 관한 정보를 수신한다. 이 경로는 자세, 근긴장도 및 균형 조절을 돕는다.


망상척수경로
망상척수경로는 망상형성에서 시작하여 두 개의 경로(내측경로: 뇌교에서 기원, 외측경로: 연수에서 기원)로 나뉘어 동측을 유지하며 척수 내 운동뉴런에 작용한다. 이 경로는 항중력근의 자세, 근긴장도 및 균형 조절을 돕는다.

EPS는

운동장애를 일으키며, 급성과 만성으로 나뉩니다.

🔹 주요 유형

급성 EPS (발생 빠름)

• 급성 근긴장 이상 (Acute dystonia): 목 비틀림, 안구 상전(oculogyric crisis), 턱 경련 등
• 아카티지아 (Akathisia): 극심한 안절부절못함, 앉아 있지 못함
• 약물유발 파킨슨증 (Drug-induced parkinsonism): 떨림, 경직, 느린 움직임, 가면양 얼굴 등

만성 EPS (지연성)

• 지연성 운동장애 (Tardive dyskinesia): 입·혀·얼굴의 불수의적 춤추는 듯한 움직임
• 지연성 아카티지아, 지연성 근긴장 이상

🔹 원인 및 역학

• 주요 원인: 도파민 D2 수용체 차단 (항정신병약물, 항구토제: metoclopramide, prochlorperazine 등)
• 1세대 항정신병약물: EPS 발생률 최대 61.6%
• 2세대: 훨씬 낮음 (clozapine 가장 낮음)
• 위험인자: 고용량, 과거 EPS 병력, 젊은 남성(급성 근긴장 이상), 고령 여성(파킨슨증·지연성 운동장애)

🔹 병태생리

• 주로 기저핵(basal ganglia)의 도파민 D2 수용체 차단
• 수용체 결합 속도(association rate)가 중요

🔹 진단

• 대부분 임상적으로 (병력 + 신체검사)
• 특별한 검사 불필요 (필요 시 감별진단 위해)

🔹 치료

• 급성 근긴장 이상: 즉시 항콜린제 (benztropine 1~2mg IM/IV), 약물 중단
• 아카티지아: 베타차단제(propranolol), 미르타자핀, 5-HT2A 길항제
• 파킨슨증: 아만타딘, 항콜린제, 용량 감소 또는 2세대 약물로 교체
• 지연성 운동장애: VMAT2 억제제 (valbenazine, deutetrabenazine), clozapine/quetiapine으로 교체

🔹 예후 및 주의점

• 급성 EPS는 약물 중단 후 대부분 회복
• 지연성 운동장애는 **82%**에서 지속 (비가역적일 수 있음)
• 장기 항콜린제 사용은 권장하지 않음 (부작용 많음)

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pathmechdis-051122-110756

이 리뷰는 **디스토니아(Dystonia)**의 임상·유전적 이질성을 중점적으로 다루며, 최근 밝혀진 유전적·분자적 메커니즘을 정리합니다. 디스토니아는 지속적 또는 간헐적인 불수의적 근육 수축으로 인한 비정상적인 운동·자세 이상을 특징으로 합니다.

🔹 주요 특징 및 역학

• 매우 이질적: 단독 디스토니아(isolated dystonia), 복합형(complex dystonia), 유아기 발병 등
• 400개 이상의 유전자와 관련 (monogenic forms 다수)
• 유전 검사가 진단·유전 상담에 도움되지만, 치료로의 전환은 아직 제한적

🔹 병태생리 (Pathophysiology)

• 주요 뇌 네트워크 이상: 기저핵(basal ganglia) + 소뇌(cerebellum) + 시상(thalamus) + 피질(cortex)의 기능 이상 네트워크
• 운동 조절 회로(motor network)의 연결성·신호 전달 이상
• 특히 선조체(striatum) 도파민 신호 이상이 핵심 (GNAL 유전자 등)

I. Clinical characteristicsCategorySubcategoryDescription

Age at onset	Infancy	Birth to 2 years
	Childhood	3–12 years
	Adolescence	13–20 years
	Early adulthood	21–40 years
	Late adulthood	>40 years
Body distribution	Focal	Only one affected body region
	Segmental	Two or more contiguous body regions
	Multifocal	Two or more noncontiguous body regions
	Hemidystonia	More body regions restricted to one body site
	Generalized (with or without leg involvement)	Involvement of the trunk and at least two other body regions with or without leg involvement
Temporal pattern: disease course	Static	No progression over the course of the disease
	Progressive	Progression over the course of the disease
Temporal pattern: variability	Persistent	Persistent to approximately the same extent throughout the day
	Action-specific	Occurring only during a particular activity or task
	Diurnal	Fluctuations during the day with recognizable variations in occurrence, severity, and phenomenology
	Paroxysmal	Sudden self-limited episodes usually induced by a trigger with return to preexisting state
Associated features	Isolated dystonia	Dystonia as the only motor feature, except for a possible tremor
	Combined dystonia	Dystonia combined with another movement disorder (e.g., myoclonus, parkinsonism, etc.)
	Complex dystonia (10)	Occurrence of other neurological or systemic manifestations; dystonia may be less prominent
II. Etiology
Nervous system pathology		Evidence of degeneration Evidence of structural (often static) lesions No evidence of degeneration or structural lesions
Inherited, acquired, or idiopathic		Inherited: autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked, mitochondrial Acquired: perinatal brain injury, infection, drug, toxic, vascular, neoplastic, brain injury, psychogenic Idiopathic: dystonia without identifiable cause, sporadic or familial

🔹 주요 분자·세포 경로 (공통 기전)

• 유전자 전사 조절 (Gene transcription): KMT2B (히스톤 메틸화), THAP1 (DYT6)
• 칼슘 항상성 (Calcium homeostasis): ANO3, HPCA (hippocalcin)
• 선조체 도파민 신호 (Striatal dopamine signaling): GNAL (Gαolf 단백질)
• 소포체 스트레스 반응 (ER stress): TOR1A (DYT1, TorsinA), EIF2AK2, PRKRA
• 자가포식 (Autophagy): VPS16 (HOPS 복합체, 용해체 이상)
• 기타: 핵막·내포체 기능, 산화 스트레스, 미토콘드리아 이상 등

🔹 특정 유전자 예시

• TOR1A (DYT1): 가장 흔한 유전성 디스토니아
• KMT2B: 어린 나이 발병, 고정성 디스토니아
• GNAL, ANO3, THAP1: 성인 발병 두경부 디스토니아
• ATP1A3: 급성 발병 디스토니아-파킨슨증
• VPS16: 조기 발병, 용해체 트래피킹 결함

🔹 치료 및 미래 방향

• 현재 치료는 주로 증상적 (보톡스, 심부뇌자극술, 약물)
• 공유된 분자 경로(예: ER 스트레스, 자가포식, 도파민 신호)를 표적으로 한 치료 개발 가능성 제시
• 유전자 치료·경로 특이적 약물 연구 활발