|
전신/기관계 이상반응 |
이 약 (n=410) % |
신경계 장애 | |
추체외로장애 |
13.6 |
진전 |
8.0 |
파킨슨증 |
7.3 |
졸음 |
4.9 |
가면얼굴 |
4.1 |
정좌불능증 |
3.4 |
진정 |
2.7 |
위장관 장애 | |
건조한 입(구갈) |
3.4 |
변비 |
2.0 |
침 과다분비 |
1.2 |
근골격계 및 결합조직 장애 | |
근육경직 |
6.1 |
생식기계 및 유방 장애 | |
성기능장애 |
1.5 |
일반적 장애 및 투여부위상태 | |
투여부위반응 |
1.2 |
검사수치이상 | |
체중증가 |
2.9 |
(2) 대조군, 공개시험 데이터 - 1% 미만의 발생률로 보고된 이상반응
상기 임상시험 중에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 미만에서 발생한 추가적 이상반응을 아래 표 2에 나타내었다.
<표 2. 대조군, 공개시험에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 미만에서 보고된 이상반응>
신경계 장애 운동불능증(akinesia) 운동이상증 안구회선 과다근육긴장 근육긴장이상 톱니바퀴경직 |
눈 장애 흐린 시야 시야장애 |
심장 장애 빈맥 |
이 약 외에 다른 제형의 할로페리돌을 이용한 임상시험에서 밝혀진 추가적 이상반응을 아래 열거하였다 :
내분비 장애 : 고프로락틴혈증
신경계 장애 : 신경이완제악성증후군, 지발성운동장애, 운동완만, 어지럼증
혈관 장애 : 저혈압
생식기계 및 유방 장애 : 무월경, 유즙분비, 월경장애, 발기기능장애
2) 시판 후 데이터
할로페리돌의 시판 후 경험에서 처음으로 밝혀진 이상반응을 아래 표 3에 나타내었다. 시판 후 검토는 할로페리돌의 활성모이어티를 사용한 모든 사례의 검토에 근거하였다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 자주 : 1/10 이상
자주 : 1/100 이상 1/10 미만
때때로 : 1/1,000 이상 1/100 미만
드물게 : 1/10,000 이상 1/1,000 미만
매우 드물게 : 1/10,000 미만, 분리된 보고 포함
<표 3. 자발적 보고율에서 추정한 빈도에 따라 나타낸 할로페리돌의 시판 후 경험에서 밝혀진 이상반응>
혈액 및 림프계 장애 | |
매우 드물게 |
무과립구증, 범혈구감소증, 저혈소판증, 백혈구감소증, 호중구감소증 |
면역계 장애 | |
매우 드물게 |
아낙필락시스성 반응, 과민증 |
내분비 장애 | |
매우 드물게 |
항이뇨호르몬분비이상증후군 |
대사 및 영양 장애 | |
매우 드물게 |
저혈당 |
정신 장애 | |
매우 드물게 |
정신병성 장애, 초조, 혼돈상태, 우울, 불면 |
신경계 장애 | |
매우 드물게 |
경련, 두통 |
심장 장애 | |
매우 드물게 |
토르사드 드 포인트, 심실세동, 심실성 빈맥, 주기외수축 |
호흡기, 흉부 및 종격 장애 | |
매우 드물게 |
기관지연축, 후두연축, 후두부종, 호흡곤란 |
위장관 장애 | |
매우 드물게 |
구역, 구토 |
간담도계 장애 | |
매우 드물게 |
급성 간부전, 간염, 담즙정체, 황달, 간기능검사 결과 이상 |
피부 및 피하조직 장애 | |
매우 드물게 |
백혈구파괴혈관염, 박탈성 피부염, 두드러기, 광과민성반응, 발진, 가려움증, 다한증(땀과다증) |
신장 및 비뇨기계 장애 | |
매우 드물게 |
요 축적 |
생식기계 및 유방 장애 | |
매우 드물게 |
지속발기증, 여성형유방 |
일반적 장애 및 투여부위상태 | |
매우 드물게 |
돌연사, 얼굴부종, 부종, 저체온, 고열 |
검사수치이상 | |
매우 드물게 |
심전도 QT 연장, 체중감소 |
3) 기타 이상반응
(1) 심혈관계 : 때때로 심계항진, 빈맥, 혈압강하, 서맥, 흉내고민감, 혈압상승 등의 증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 또한 심전도 변화(심실성 기외수축, 심방성 기외수축 등)가 나타난 경우가 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
(2) 추체외로증상 : 급성 근긴장이상(안구운동발작 등), 사경, 개구불능, 연하곤란, 파킨슨증후성 강직, 진전, 운동불능, 정좌불능 등의 증상이 보고되어 있고 보통 치료초기에 나타나지만 장기 투여시에도 나타난다. 심한 경우에는 항파킨슨제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다(항파킨슨제는 중독성 착란상태의 발현 및 항콜린성 이상반응을 증가시키므로 신중히 투여한다.).
(3) 지발성 운동장애 : 항정신병약의 장기투여시 나타나는 비가역적 불수의적인 상동성 운동장애증후군으로서 저용량으로 단기간 투여시에도 나타나고 투여 중지 후에도 지속될 수 있다. 고령자(특히 여자)와 뇌손상 환자, 기분장애가 있을때 발생위험도가 높지만 모든 연령층에서 나타나고 만일 지발성 운동장애가 나타나면 투여를 중지한다. 이 증후군은 재투여, 용량증가 또는 다른 항정신병약으로 전환할 때 불현성화될 수 있으므로 가능한한 빨리 투여를 중지해야 한다. 항파킨슨제 투여로 상태가 악화될 수 있고 확립된 치료법이 알려져있지 않으므로 정확한 진단하에 최저유효량을 단기간 투여하도록 고려하여야 한다. 또한 항파킨슨제를 갑자기 투여중지하면 단기간의 운동장애가 나타날 수 있다.
(4) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 운동마비, 심한 근육강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구증가, 혈청 CPK의 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.
(5) 간장 : 황달, 간장애, 답즙울체성 간염이 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
(6) 눈 : 망막염, 백내장, 시력불선명 등 시각장애, 조절장애, 장기 또는 대량투여에 의해 각막ㆍ수정체의 혼탁, 각막 등의 색소침착이 나타날 수 있다.
(7) 과민반응 : 부종, 발적, 발진, 두드러기, 아나필락시반응, 광선과민증 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
(8) 혈액 : 빈혈, 백혈구증가증/감소증 또는 과립구의 증가 또는 감소, 적혈구 침강반응 항진 등이 나타날 수 있다. 드물게 무과립구증과 혈소판감소증이 보고되었으나 대부분 다른 약물과 관련된 것이었다.
(9) 소화기계 : 식욕부진, 구갈, 변비, 구역, 구토, 복통, 때때로 설사, 식욕항진, 소화불량, 복부팽만감 등의 증상이 나타날 수 있다. 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완, 장내용물울체 등의 증상)를 초래할 수 있으며 이때 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
(10) 내분비계 : 체중증가, 체중감소, 고프롤락틴혈증, 월경이상, 유즙분비, 여성유방화, 발기부전, 성욕의 변화, 저혈당, 고혈당 등이 나타날 수 있다. 드물게 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중 나트륨 배설량의 증가, 고장뇨, 경련, 의식장애 등을 수반하는 항이뇨호르몬분비이상증후군(Syndrome of Inappropriate ADH)이 나타났다는 보고가 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 수분섭취제한 등 적절한 처치를 한다.
(11) 호흡기계 : 유사화합물(할로페리돌 등)의 경우에는 드물게 후두연축, 호흡곤란 등이 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
(12) 정신신경계 : 수면장애(졸음, 불면 등), 두통, 두중, 불안, 초조, 흥분, 자극과민, 우울, 긴장, 대인공포증, 의식장애, 진정, 착란, 현훈, 대발작, 정신병 증상의 악화 등이 나타날 수 있다.
(13) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.
(14) 기타
(1) 무력감, 권태감, 어지러움, 기립성 빈혈, 때때로 발한과다, 타액분비과다, 발열, 코막힘, 배뇨장애, 지속발기증, 말초부종, 불규칙한 체온 등의 증상이 나타날 수 있다.
(2) 때때로 혈청 CPK, 트리글리세라이드, BUN의 상승, 또는 요당 양성화 등이 일어날 수 있다.
5. 일반적 주의
1) 이 약을 포함하는 항정신병약을 투여 받는 정신질환 환자에서 드물게 돌연사가 보고되었다. 드물게 돌연사가 보고된 것 외에, 할로페리돌에 의한 QT연장 및/또는 심실부정맥이 매우 드물게 보고되어 있다. 이는 고용량 및 위험인자가 있는 환자에서 더욱 빈번히 발생하였다. 할로페리돌 투여 중 QT연장이 관찰되었으므로 QT연장의 소인(QT연장증후군, 저칼륨혈증, 전해질불균형, QT를 연장시키는 것으로 알려진 약물, 심혈관계 질환, QT연장가족력)이 있는 환자의 경우 주의한다. 빈맥과 저혈압이 간헐적으로 보고되었다.
2) 항정신병약을 투여 받은 고령의 치매 관련 정신병 환자는 사망 위험이 증가한다. 17건의 위약대조군 시험(기간을 10주로 지정, 대부분 비정형적 항정신병 약물을 투여한 환자임)을 분석한 결과, 약물투여군의 환자가 위약투여군의 환자에 비해 1.6 내지 1.7배 높은 사망 위험을 나타냈다. 전형적 10주 대조군 시험의 전반적 과정에서, 약물투여군 환자의 사망위험률은 약 4.5%였고, 위약투여군 환자의 사망위험률은 약 2.6%였다. 사망의 원인은 다양하였으나, 대부분은 사실상 심혈관성(예, 심장부전, 돌연사) 또는 감염성(예, 폐렴)이었다. 관찰연구에서는 비정형적 항정신병 약물과 유사하게 정형적 항정신병 약물의 투여도 사망률을 증가시킬 수 있음을 시사하였다. 관찰연구 중 증가된 사망률의 어떤 소견이 환자의 일부 특징에 반대되는 항정신병 약물에 의한 것인지에 대한 범위는 명확하지 않다.
3) 다른 항정신병 약물과 마찬가지로, 이 약은 신경이완제악성증후군(고열, 전신성 근육경직, 자율신경불안증, 의식변화 등으로 특징되는 드문 특이반응)과 관련이 있다. 고열은 종종 이 증후군의 초기 증후가 된다. 항정신병 치료는 즉시 중단되어야 하고, 적절한 보조요법과 주의 깊은 모니터링을 시작하여야 한다.
4) 모든 항정신병 약물과 마찬가지로, 장기치료환자 또는 약물 중단 환자의 일부에서 지발성운동장애가 일어날 수 있다. 이 증후군은 주로 혀, 얼굴, 입 또는 턱의 불수의적인 리드미컬한 움직임이 주요 특징이다. 이 소견은 일부 환자에서는 영구적일 수도 있다. 이 증후군은 치료가 재시작될 때, 용량을 증가시킬 때 또는 다른 항정신병 약물로 변경할 때에 마스킹 될 수도 있다. 치료는 가능한 빨리 중단되어야 한다.
5) 모든 신경이완제와 마찬가지로, 추체외로증후군(예, 진전, 경직, 침과다분비, 운동완만, 정좌불능증, 급성 근육긴장이상)이 일어날 수 있다.
필요시에 항콜린성 항파킨슨 약물이 처방될 수 있으나, 예방적인 목적으로서 일상적으로 처방되어서는 안된다. 항파킨슨 약물의 병용투여가 필요할 경우, 병용투여할 약물이 이 약에 비해 배설이 더 빠를 경우에는 이 약을 중단한 후에 투여를 계속하여 추체외로증후군의 발병 또는 악화를 막을 수 있도록 한다. 임상의는 항파킨슨 약물을 비롯한 항콜린성 약물이 이 약과 병용투여될 경우 안내압을 증가시킬 가능성이 있음을 명심하여야 한다.
6) 이 약에 의해 발작이 야기될 수 있는 것으로 보고되었으므로 간질, 경련의 소인(예 : 알코올금단증상, 뇌손상 등)이 있는 환자의 경우 주의한다.
7) 이 약은 간을 통해 대사되므로, 간 질환이 있는 환자에게는 주의할 것이 권장된다. 간 기능 이상 또는 간염, 가장 빈번히 담즙정체의 단독사례들이 보고된 바 있다.
8) 티록신에 의해 이 약의 독성이 증강될 수 있으므로 갑상선기능 항진증 환자의 경우 신중히 투여하고, 언제나 정상갑상선기능을 얻기 위한 치료를 동반하여야 한다.
항정신병 신경이완제 약물의 호르몬성 효과는 고프로락틴혈증을 포함하며, 이는 유즙분비, 여성형 유방 및 희발월경 또는 무월경을 유발할 수도 있다. 매우 드물게 저혈당증 및 항이뇨호르몬분비이상증후군이 보고된 바 있다.
9) 모든 항정신병약과 같이 우울증이 주증상인 경우에는 이 약을 단독으로 투여하지 않는다. 우울증과 정신병이 동반된 경우에는 항우울약을 병용투여할 수 있다.
10) 항파킨슨제를 병용투여할 경우에는 이 약의 반감기가 매우 길기 때문에 이 약 최종 주사 후 최소한 2-3주 후까지 투여를 지속시켜야 한다.
11) 항정신병약의 장기투여가 필요한 만성 정신병 환자에게 사용한다. 과거의 치료에서 항정신병약의 투여에 의해 증상이 안정되었던 경험이 있는 환자에게 투여하는 것이 바람직하며 현재 할로페리돌 이외의 항정신병약을 사용하고 있는 경우 할로페리돌에 대하여 예기하지 못할 이상반응이 일어날 가능성을 방지하기 위해서 우선 경구용 할로페리돌을 투여한 후 이 약으로 전환한다.
12) 지효성 제제임을 고려하여 초회용량은 환자의 병력, 병상, 과거의 항정신병약에 대한 반응을 기초로 하여 결정한다. 가능하면 저용량부터 시작하여 필요에 따라 점차 증량하고, 투여초기에 용량 부족으로 인한 정신증상의 재발 가능성도 고려되어야 하지만 그 경우에는 원칙적으로 이 약 이외의 할로페리돌제제(경구용 할로페리돌)추가가 바람직하다. 또한 다음번 투여에는 그동안의 충분한 임상관찰을 참고로 용량조절을 할 필요가 있다.
13) 이상반응의 종류는 할로페리돌제제와 같은 양상이나 지효성 제제이므로 직접 약물을 체외로 배설시키는 방법이 없기 때문에 이상반응의 예방, 이상반응 발현시의 처치, 과량투여 등에 대해서 충분히 유의한다.
(1) 다른 할로페리돌제제와 같이 신경이완제악성증후군과 중증의 추체외로계 증상에 대하여는 항파킨슨제 등에 의한 대증요법을 신속히 실시한다(이상반응항 참조).
(2) 오용 등의 과량투여에 의해 호흡억제, 혈압저하, 과도한 진정 등이 나타날 경우에는 기도확보, 인공호흡, 수액, 혈장제제, 알부민제제, 노르에피네프린 등의 혈압상승제(에피네프린 제외)등으로 혈압을 확보하는 등 적절히 처치한다.
14) 장기 연용시 환자를 주의하여 관찰하고 간기능, 혈액 검사 등을 실시한다.
15) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
16) 이 약을 갑자기 투여중지하면 구역, 구토, 불면 등의 급성 금단증상이 나타날 수 있으므로 점차적으로 감량한다.
17) 이 약은 진토작용이 있어 다른 약물에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 은폐할 수 있으므로 주의한다.
18) 치료초기에서 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.
6. 상호작용
1) 다른 항정신병약과 같이 QT간격을 연장시키는 것으로 알려진 약제와 함께 처방시 주의하여야 한다.
2) 할로페리돌은 글루쿠론산화 및 시토트롬 P450효소계(특히 CYP 3A4 또는 CYP 2D6)를 포함하여 여러 가지 경로에 의해 대사된다. 다른 약제에 의한 이 대사경로의 저해 또는 CYP 2D6 효소 활성의 감소는 할로페리돌의 농도상승을 가져올 수 있고 QT연장을 포함한 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 약동학 연구에서 할로페리돌이 이트라코나졸, 네파조돈, 부스피론, 벤라팍신, 알프라졸람, 플루복사민, 퀴니딘, 플루옥세틴, 설트랄린, 클로프로마진 그리고 프로메타진과 같은 CYP3A4 혹은 CYP2D6의 기질 혹은 저해제로 알려진 약제와 동시투여시 할로페리돌의 농도가 경도에서 중등도로 상승되었다. 할로페리돌을 대사저해제 케토코나졸(400mg/day)과 파록세틴(20mg/day)의 병용으로 투여시 QTc증가가 관찰되었다. 할로페리돌의 용량감소가 필요할 수 있다.
3) 글루쿠론산화를 저해하는 것으로 알려진 발프로산나트륨은 할로페리돌의 혈장농도에 영향을 미치지 않았다.
4) 전해질 불균형을 야기하는 것으로 알려진 약제와 병용시 주의해야한다.
5) 바르비탈계 약물, 마취제 등의 중추신경억제제, 수면제, 강한 진통제, 진정제, 항히스타민제, 고혈압치료제 또는 항콜린작용을 갖는 약물과의 병용, 유기인살충제와의 접촉, 알코올 섭취에 의하여 상호작용이 증강될 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.
6) 에피네프린과 기타 교감신경흥분제의 작용에 길항하여 혈압강하 효과를 일으킬 수 있고 구아네티딘 등의 교감신경차단제의 혈압강하 효과를 역전시킬 수 있다.
7) 리튬제제와 병용시 심전도변화, 중증의 추체외로증상, 지발성 운동장애, 신경이완제악성증후군(NMS), 뇌병증, 뇌간장애, 급성 뇌증후군, 비가역성의 뇌장애, 혼수를 일으켰다는 보고가 있다. 이들 증상은 대부분 가역적이었으며 명백히 임상적으로 다른 질병인지의 여부는 밝혀지지 않았으나 이러한 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지한다.
항응고제 페닌디온의 효과에 대한 길항작용이 보고된 바 있다.
8) 카르바마제핀, 페노바르비탈, 리팜피신과 같은 효소유도약물과의 병용으로 이 약의 혈중농도가 유의하게 감소되었다는 보고가 있으므로 병용하는 경우에는 필요에 따라 이 약의 용량과 투여간격을 조절하고 이러한 약물의 투여중단 후에는 다시 이 약의 용량을 감량한다.
9) 할로페리돌은 CYP 2D6의 저해제이다. 삼환계 항우울약의 대사를 저해하여 이들의 혈장농도를 증가시키므로 삼환계 항우울약에 의한 독성(항콜린효과, 심혈관계 독성 및 발작 역치의 감소)이 증가될 수 있다.
10) 레보도파의 항파킨슨 효과를 저해한다.
11) 메칠도파와 병용시 중추신경계의 작용이 상승된다는 보고가 있다.
12) 이 약과 테르페나딘 또는 아스테미졸과 병용시 QT연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 동물실험에서 할로페리돌의 기형유발 작용이 입증되었다.
2) 임신말기(마지막 3개월) 자궁내에서 할로페리돌에 노출된 신생아에서 가역적인 추체외로 증상이 관찰 되었다.
3) 거대한 연구에서 이 약은 태아 이상의 유의성 있는 증가를 나타내지 않았다. 이 약과 다른 약제를 병용하여 태아 노출 후에 출생결함에 대한 개별 사례보고가 있었다.
4) 이 약은 모유로 배설된다. 이 약을 투여 받은 부인이 수유한 영아에서 추체외로 증상이 관찰되었다.
8. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다).
9. 고령자에 대한 투여
추체외로증상 등의 이상반응이 나타나기 쉬우므로 소량부터 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
10. 과량투여시의 처치
1) 증상 : 과량 투여 시에는 이미 알려진 이 약의 약리효과와 이상반응이 과도하게 나타난다. 주증상은 심한 추체외로 증상, 저혈압, 진정이다. 추체외로 증상으로는 근강직, 전신적인 또는 국소적인 진전이다. 또 저혈압에 비해 고혈압의 가능성이 높다. 심한 경우에는 호흡억제와 쇽유사 상태를 유발할 수 있을 만큼 심각한 저혈압을 동반한 혼수상태가 발생된 예가 있다. QT연장과 관련 가능성이 있는 심실성 부정맥의 위험도 주의하여야 한다.
2) 처치 : 특별한 해독제는 없고 일반적인 대증요법과 보조요법을 실시한다. 혼수상태, 경련상태가 아닌 경우 위세척이나 구토유도요법 후 활성탄투여를 시도한다. 혼수상태인 환자의 경우에는 구인두 기도유지기 또는 기관 내 튜브를 사용하여 기도를 유지한다. 호흡억제의 경우 인공호흡을 실시한다. ECG, 생명징후(vital signs)를 모니터하고 ECG가 정상화될때까지 모니터한다. 중증의 부정맥의 경우에는 항부정맥처치를 적절하게 실시한다. 저혈압, 순환허탈이 발생할 경우에는 수액, 혈장 또는 고농도의 알부민, 도파민 또는 노르에피네프린과 같은 승압제를 정맥 투여한다. 에피네프린은 이 약과 병용시 저혈압을 악화시키므로 사용하지 않는다. 중증의 추체외로증상이 발생할 경우에는 항파킨슨제(메실산벤즈트로핀 1-2mg 근육주사 또는 정맥주사)를 투여한다.
11. 적용상의 주의사항
1) 근육주사로만 사용하고 심부에 주사한다.
2) 근육주사에 의해 국소의 발적, 종창, 동통, 경결 등이 나타날 수 있다.
12. 기타
1) 이 약에 의한 치료 중 원인불명의 돌연사가 보고되어 있다.
2) 유사화합물(할로페리돌)을 암컷 쥐에 장기간 경구투여한 시험에서 임상 최대 사용량의 10배(1.25mg/kg/일)이상으로 유선종양이, 40배(5mg/kg/일)이상으로 하수체종양의 발생빈도가 대조군에 비해 높았다는 보고가 있다.
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