'어두운 게놈'의 돌연변이가 어떻게 췌장 기형을 유발하는지 보여줍니다

[아름이]

 '어두운 게놈'의 돌연변이가 어떻게 췌장 기형을 유발하는지 보여줍니다
EnhP의 돌연변이는 비단백질 코딩 DNA 요소가 어떻게 질병을 유발하는지에 대한 가장 명확한 예입니다.
날짜:2022년 8월 22일
원천:게놈 조절 센터
요약:
단일 DNA 염기서열의 돌연변이로 인해 발생하는 대다수의 질병에서 유전자 파괴가 원인입니다. 그러나 때때로 '어두운 게놈'으로 알려진 것에 서식하는 게놈의 많은 비암호화 요소도 질병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 새로운 연구는 돌연변이가 있을 때 심각한 췌장 기형과 신생아 당뇨병을 유발하는 유전자 스위치를 식별하는 현재까지 가장 명확한 예를 발견했습니다.

CRG(Center for Genomic Regulation)의 연구원들은 췌장 분화와 기능에 중요한 DNA 서열을 확인했으며 처음으로 그것이 어떻게 작동하는지 설명했습니다.

EnhP라는 이름의 DNA 염기서열에 돌연변이가 있는 환자는 췌장 기형이 발생합니다. 이것은 유전자의 DNA 서열을 방해하지 않는 돌연변이에 의해 유발되는 유전 질환의 현재까지 가장 명확한 예입니다.

헌팅턴병이나 겸상적혈구빈혈과 같이 단일 DNA 서열의 돌연변이로 인해 발생하는 장애를 단일 유전자 질환이라고 합니다. 대부분의 경우 이러한 돌연변이는 단백질 코딩 유전자를 파괴합니다. 이 경우 EnhP의 돌연변이는 단일 유전자 대신 단일 "인핸서"를 방해합니다.

우리의 게놈에는 인핸서로 작용하는 수십만 개의 DNA 요소가 포함되어 있습니다. 이러한 인핸서 DNA 서열은 올바른 조직에서 표적 유전자의 전사를 켜는 스위치 역할을 합니다.

오늘 Developmental Cell 에 발표된 연구의 저자에 따르면 EnhP는 질병을 일으키는 유일한 인핸서 결함이 아닙니다. 인핸서의 돌연변이는 실험실 검사에서 원인 유전자 돌연변이를 밝히지 못한 많은 환자에서 단일 유전자 질환의 원인이 될 수 있습니다.

질병에서 인핸서의 역할을 이해하면 우리가 의학을 실천하는 방식이 바뀔 수 있습니다. "임상 유전학은 단백질 코딩 유전자의 시퀀싱에 초점을 맞추는 것에서 전체 게놈을 시퀀싱하는 것으로 이동하고 있습니다. 이제 이론적으로 게놈의 어느 부분을 식별하는 것이 어렵기는 하지만 게놈의 전통적인 영역 외부에 있는 질병 유발 돌연변이를 발견하는 것이 가능합니다. 게놈은 돌연변이에 정말 취약합니다." 연구의 수석 저자이자 CRG의 의료 유전체학 횡단 프로그램 조정자이자 CIBERDEM의 그룹 리더인 Dr. Jorge Ferrer가 설명합니다.

연구자들은 이전에 10개의 다른 가족에 걸쳐 발달 장애를 연구할 때 EnhP를 발견했습니다. 영국 엑서터(Exeter)의 팀과 공동으로 그들은 인핸서의 돌연변이가 췌장 조직 손실과 신생아 당뇨병을 유발하는 희귀 선천성 질환인 췌장 무형성의 가장 흔한 원인이라는 것을 발견했습니다.

이 연구에서 연구자들은 이전 연구에서 이 특정 인핸서가 질병을 유발하는 돌연변이에 취약한 이유를 설명하기 위해 개발했습니다. 연구팀은 CRISPR을 사용하여 인핸서의 효과를 연구하기 위해 유전자 조작된 마우스 모델을 사용했습니다. EnhP가 모두 없는 쥐는 췌장이 심하게 발달하지 못하고 인슐린이 결핍된 당뇨병을 가지고 태어났습니다. 그들은 또한 시험관 내에서 인간 줄기 세포를 연구했습니다.

그들은 EnhP가 췌장 관련 전사 인자 1a(PTF1A)로 알려진 근처 유전자의 전사 속도를 증가시켜 작동한다는 것을 보여줍니다. 보다 구체적으로, 이 연구는 EnhP의 유일한 역할이 태아 발달 동안 췌장을 형성하는 맨 처음 세포에서 PTF1A도 조절하는 전체 인핸서 클러스터를 활성화하는 것임을 밝혔습니다. 이러한 다른 인핸서가 활성화되고 PTF1A 전사가 켜지면 정상적인 췌장 세포의 형성으로 이어지는 일련의 분자적 사건이 시작됩니다.

"우리는 인핸서가 계층적 방식으로 작동한다는 것을 보여주고 이것이 바로 맨 위에 위치합니다. 이것은 새로운 개념이며 단일 인핸서의 돌연변이가 동일한 유전자를 조절하는 여러 다른 인핸서입니다. 이것은 이 특정 인핸서나 질병에 관한 것이 아니라 인간 게놈에 이 특정 기능을 가진 다른 많은 인핸서가 있을 것입니다. 그들을 찾는 것은 어떤 인핸서가 다양한 다른 원인을 일으키는 돌연변이에 취약한지 이해하는 데 도움이 됩니다 단일 유전자 질환."

이 발견은 또한 실험실 조건에서 인슐린 생산 베타 세포를 생성하려는 노력에 영향을 미칩니다. 세포 이식은 당뇨병 환자에게 가능한 옵션이지만 죽은 기증자의 기능 세포에 대한 수요는 공급을 훨씬 초과합니다.

배양에서 베타 세포를 성장시키는 것은 이 문제를 해결하는 한 가지 방법이 될 것이지만, 이들은 정상적인 인간 베타 세포와 동일한 기능적 특징을 거의 공유하지 않습니다. 이는 부분적으로 적절한 차별화에 필요한 메커니즘을 모르기 때문입니다.

"EnhP는 인간 베타 세포의 적절한 형성에 필요한 분자 프로그램을 촉발합니다. 이 지식은 베타 세포를 생성하기 위한 실험실 조건을 개선하는 데 활용할 수 있습니다."라고 Ferrer 박사는 결론지었습니다.


출처 : https://www.sciencedaily.com/