venous thrombosis(정맥 혈전증)에 경구용 항응고제 투여에 관한 연구-Amir Warwar

[dhleepaul]

출전: Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with venous thrombosis and inherited thrombophilia

Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with venous thrombosis and inherited thrombophilia

Int J Med Sci 2025년; 22(13):3182-3190. 도:10.7150/ijms.108258 이번 호 인용하다

연구 논문

정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구용 항응고제의 효능 및 안전성

아미르 와르와르1,2 

, 이렌 자르가리3, 닐리 스타인4, 이브라힘 주비1, 에마드 무하마드1, 쇼샨 페렉1, 마르와 나암네1, 메이어 프라이스1,2*, 왈리드 살리바2,4*

1. 혈액학 연구소, 레이디 데이비스 카멜 메디컬 센터, 하이파, 이스라엘.
2. Ruth and Bruce Rappaport 의과대학, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
3. 이스라엘 하이파의 Lady Davis Carmel Medical Center 내과 B.
4. 지역사회 의학 및 역학과, 레이디 데이비스 카멜 메디컬 센터, 하이파, 이스라엘.
*이 저자들은 이 작업에 동등하게 기여했습니다.

✉ 교신저자: Amir Warwar, MD, 이메일: amirwa.md@gmail.com.

2024-12-5를 받았습니다. 승인됨 2025-4-17; 게시 날짜: 2025-6-23

인용:

Warwar A, Zargari I, Stein N, Zoubi I, Muhammad E, Perek S, Naamneh M, Preis M, Saliba W. 정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구 항응고제의 효능 및 안전성. Int J Med Sci 2025년; 22(13):3182-3190. 도:10.7150/ijms.108258.

Research Paper

Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with venous thrombosis and inherited thrombophilia

Amir Warwar1,2 

, Iren Zargari3, Nili Stein4, Ibrahim Zoubi1, Emad Muhammad1, Shoshan Perek1, Marwa Naamneh1, Meir Preis1,2*, Walid Saliba2,4*

1. Institute of Hematology, Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel.
2. Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
3. Department of Internal Medicine B, Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel.
4. Department of Community Medicine and Epidemiology, Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel.
*These authors contributed equally to this work.

✉ Corresponding author: Amir Warwar, MD, E-mail: amirwa.md@gmail.com.

Received 2024-12-5; Accepted 2025-4-17; Published 2025-6-23

Citation:

Warwar A, Zargari I, Stein N, Zoubi I, Muhammad E, Perek S, Naamneh M, Preis M, Saliba W. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with venous thrombosis and inherited thrombophilia. Int J Med Sci 2025; 22(13):3182-3190. doi:10.7150/ijms.108258. https://www.medsci.org/v22p3182.htm

https://www.medsci.org/v22p3182.htm
   

소개: 유전성 혈전증 검사는 정맥혈전색전증(VTE) 환자에서 널리 시행되고 있습니다. 최근 연구에 따르면 직접 경구용 항응고제(DOAC)가 이 연령대의 비타민 K 길항제(VKA)와 유사한 효능과 안전성을 제공할 수 있다고 제안하지만, 이 약의 광범위한 사용을 뒷받침하는 강력한 증거는 여전히 부족합니다. DOAC로 치료받은 유전성 혈전성 혈전성 질환 환자의 VTE 재발률과 전반적인 출혈량을 VKA와 비교하여 평가하는 것을 목표로 했으며, 특히 중증 혈전성 증후군 환자에 관심이 있었습니다.

방법: 이스라엘 최대 의료 서비스 제공자의 전자 데이터베이스를 사용하여 2012년에서 2021년 사이에 VTE가 기록된 환자에 대한 후향적 검색을 수행했습니다(인덱스 이벤트). 진단 당시 18세 이상의 환자는 유전성 혈전증에 대한 실험실 증거가 있는 경우 지표 발생 후 30일 이내에 DOAC 또는 VKA로 치료를 시작한 경우 포함되었습니다. 환자는 2022년 12월 31일까지 또는 사망으로 인한 추적 관찰이 종료될 때까지, 한 경구용 항응고제에서 다른 등급으로 전환 또는 경구용 항응고제 중단까지 두 가지 독립적인 결과(VTE 재발 및 전체 출혈)에 대해 추적 관찰되었습니다. VTE 재발률과 전체 출혈률은 Cox 회귀분석을 사용하여 비교하고 95% 신뢰 구간(CI)을 사용하여 위험비(HR)로 보고했습니다.

결과: 총 398명의 환자(평균 연령 50.9±17.8세, 남성 51.8%, 중증 혈전증 24.9%)가 포함되었습니다. 이 중 230명(57.8%)은 DOAC를 처방받았고, 168명(42.2%)은 VKA를 처방받았다. VTE 재발과 전체 출혈에 대한 추적 관찰 중앙값은 각각 21.1개월과 20개월이었다. VKA군을 기준으로 한 결과, DOAC의 VTE 재발에 대한 위험비는 1.25(95% CI, 0.23-6.7)였고, DOAC의 전체 출혈에 대한 위험비는 0.33(95% CI, 0.03-3.7)이었다. 중증 혈전증 환자 99명(DOAC 환자 46명, VKA 환자 53명)으로 분석을 제한한 결과, 효능과 안전성 모두에서 실질적인 차이는 나타나지 않았다.

결론: DOAC 또는 VKA로 치료받은 유전성 혈전증 환자를 대상으로 한 연구에서는 VTE 재발 위험에서 유의미한 차이가 없었으며, DOAC 출혈 위험이 낮아지는 유의하지 않은 경향을 관찰했다.

키워드: 유전성 혈전증, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증, 직접 경구용 항응고제

소개

정맥혈전색전증(VTE)은 일반적으로 심부정맥혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE)으로 나타나며 성인 1,000명당 연간 약 1명의 발병률이 있습니다. VTE가 발병하는 경향은 45세 이후에 급격히 증가하여 80세가 되면 1000명당 5-6명의 발병률에 이른다1.

유전성 혈전증은 VTE가 발병하기 위해 유전적으로 결정된 소인이다2 이는 비정형 부위와 더 어린 나이에 혈전증의 더 높은 발병률로 이어질 수 있다3. 대부분의 경우, 유전성 혈전증 선별 검사는 응고 시스템의 알려진 5가지 결함, 즉 인자 V 라이덴(FVL), 프로트롬빈 G20210A 돌연변이(PGM), 단백질 S(PS), 단백질 C(PC) 및 항트롬빈(AT)의 결핍과 관련이 있습니다4. 다른 많은 유전적 원인이 혈전증의 위험에 영향을 미친다는 것은 인정되고 있지만, 다른 잠재적 원인은 희귀성 때문에 철저히 연구되지 않았습니다5.

일반적으로 유전성 혈전증은 경증 또는 중증으로 분류됩니다. 경증 혈전구증(mild thrombophilia)은 이형접합 FVL 또는 PGM을 말하며, 중증 혈전구증가증(severe thrombophilia)은 동형접합 FVL 또는 PGM, FVL 및 PGM에 대한 복합 이형접합성(compound heterozygosity), PS, PC 또는 AT의 결핍 및 결합 결핍을 포함한다6. Alnor 등의 최근 체계적 문헌고찰 및 메타 분석에 따르면, PS, PC 및 AT 결핍 환자에서 첫 번째 VTE 및 재발성 VTE의 전반적인 위험은 이전에 보고된 것보다 낮으며, 중간 정도의 위험만 제기하고 있으며, 기저 유전자 돌연변이의 다양한 혈전원성으로 인해 환자마다 상당한 차이가 있는 것으로 나타났습니다7.

유전성 혈전증에 대한 검사는 거의 일상적으로 광범위하게 시행되고 있다8. 그러나 지침에서는 매우 구체적인 임상 시나리오에서만 검사를 권장하고 있으며, 따라서 VTE가 있는 대부분의 환자는 치료 결정에 거의 영향을 미치지 않기 때문에 혈전우증가증 8-11 검사를 받아서는 안 된다12. 이는 유전성 혈전증이 있는 환자의 VTE 재발 위험이 그렇지 않은 환자에 비해 상대적으로 낮기 때문이기도 하다(RR, 1.56; 95% CI, 1.31-1.86)11.

지난 몇 년 동안 트롬빈(dabigatran) 또는 인자 Xa(리바록사반, 아픽사반, 에독사반)를 직접 억제하는 직접 경구용 항응고제(DOAC)가 VTE의 예방 및 치료를 위한 임상 실습에 도입되었습니다. 대규모 3상 임상시험을 통해 DOAC가 VTE13-20 환자 치료에서 비타민 K 길항제(VKA)와 동등하거나 더 나은 효능 및 안전성 결과를 제공한다는 것이 입증되었습니다. 그 결과, DOAC는 이제 국제 가이드라인 9,21-23에 따라 대부분의 VTE 환자에서 VKA보다 선호됩니다.

DOAC는 모니터링이 필요 없는 고정 투여, 빠르고 신뢰할 수 있는 작용 시작, 제한된 약물 및 식품 상호 작용, 사용 편의성, 짧은 반감기, 넓은 치료 창 등 여러 가지 장점이 있습니다24,25. 그러나, 유전성 혈전우증가증에 대한 DOAC의 사용에 대한 강력한 근거는 없다26 특히 심각한 형태의 경우, 임상연구에서 잘 나타나지 않는다27. VTE 및 유전성 혈전증 환자에서 DOAC의 효능과 안전성을 조사한 일부 연구에서는 VKA와 비교하여 큰 차이가 없다고 보고했습니다. 그러나 이러한 연구들 중 다수는 아픽사반26,28-33의 과소 대표, FVL 및 PGM 접합체 상태에 대한 정보 부족26,32-35, 항인지질 증후군 26,32-34와 같은 유전성 혈전증에 대해 일반적으로 검사되지 않는 질환을 가진 이질적인 환자 집단의 공동 포함 등 일반화에 방해가 될 수 있는 한계를 가지고 있다 및 표재성 정맥 혈전증34,35.

이 후향적 코호트 연구는 DOAC로 치료받은 유전성 혈전성 혈전증 환자의 VTE 재발률과 전반적인 출혈에 대한 실제 데이터를 VKA로 치료받은 환자와 비교하는 것을 목표로 했으며, 특히 이스라엘에서 가장 일반적으로 사용되는 DOAC인 중증 혈전구증가증 환자와 아픽사반으로 치료받은 환자에게 관심이 있다36.

방법데이터 수집

이 연구를 위한 데이터는 이스라엘에서 가장 큰 의료 서비스 제공업체인 Clalit Health Services(CHS)의 컴퓨터 데이터베이스에서 획득했습니다. CHS의 전자 의료 기록 데이터베이스에는 주치의, 전문 클리닉, 병원, 실험실 및 약국의 기록과 같은 여러 소스의 데이터가 포함됩니다. 진단은 ICD-9(International Classification of Diseases Nineth revision) 코딩, 텍스트 판독, 실험실 검사 결과 및 의사가 조제하거나 환자가 획득한 모든 처방약의 등록을 통합하는 진단 관련 알고리즘을 통해 CHS의 만성 질환 레지스트리에 캡처됩니다.

연구 설계 및 모집단

CHS 데이터베이스를 사용하여 2012년 1월 1일부터 2021년 12월 31일(인덱스 이벤트) 사이에 VTE가 기록된 환자에 대한 후향적 검색을 수행했습니다. 진단 당시 18세 이상의 환자는 유전성 혈전증에 대한 검사실 증거가 있는 경우 지표 발생 후 30일 이내에 DOAC 또는 VKA로 치료를 시작한 경우 포함되었습니다. 지표 발생 90일 전에 모든 종류의 항응고제를 사용한 환자는 항인지질 증후군, 간경변 또는 사구체여과율(GFR)이 30mL/분 미만인 환자와 마찬가지로 제외되었습니다.

환자는 DOAC 또는 VKA 투여 여부에 따라 두 그룹으로 나뉘었으며, 2022년 12월 31일까지 또는 사망으로 인해 추적 관찰이 조기 종료될 때까지 소급하여 추적 관찰을 진행했으며, 한 경구용 항응고 요법 등급에서 다른 경구용 항응고 요법 등급으로 전환하거나(DOAC에서 VKA로, 또는 그 반대로) 마지막으로 공급된 피임약의 날짜로부터 30일 이내에 처방전 부족으로 정의되는 초기 경구용 항응고제(OAC)를 중단했습니다. 이 30일의 유예 기간은 주로 입원(일반적으로 병원에서 약물을 제공하는 경우) 및 침습적 절차(일시적인 중단이 필요할 수 있음)와 같은 의학적 상황으로 인한 OAC의 일시적인 중단을 수용하기 위해 부여되었습니다. 특히, 후속 조치 중에 동일한 클래스에서 다른 유형의 OAC로 전환하는 것(예: apixaban에서 rivaroxaban으로 전환)이 허용되었습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스(fondaparinux)의 일시적인 사용도 허용되었는데, 이는 이전 처방 후 30일 이내에 초기 OAC를 얻은 경우에 한합니다. 이 연구는 중앙 집중식 기관 검토 위원회 위원회의 승인을 받았습니다.

변수 및 결과 정의

연구에 포함된 각 환자에 대해 인구통계학적 변수, 위험 요인, 선택된 만성 질환 및 처방약뿐만 아니라 사용된 항응고제 유형, 유전성 혈전증 정밀 검사 및 지표 VTE 사건에 관한 데이터를 포함하여 CHS 데이터베이스에서 기준선 데이터를 수집했습니다. 지속적인 후속 조치 적격성을 평가하기 위해 OAC 처방에 대한 데이터를 수집했습니다. 환자들은 두 가지 독립적인 결과에 대해 추적되었다: DVT, PE 및 비정형 부위 혈전증으로 정의되는 재발성 VTE(효능 종점) (표 S1에 자세히 설명됨); 및 두개내 출혈, 위장관 출혈 및 다른 부위의 출혈로 정의되는 전체 출혈(안전성 종점)(표 S2에 자세히 설명됨).

유전성 혈전성 진단을 받은 경우

유전성 혈전증 검사는 2012년에서 2021년 사이에 기록된 지표 이벤트와 함께 모든 환자에서 검색되었습니다. 유전성 혈전우병은 선천적이기 때문에, 우리는 환자의 생애 중 어느 시기에서나 긍정적인 결과를 도출할 수 있다고 가정했다. 따라서 2003년 Clalit 데이터베이스의 가용성에서 2022년 후속 조치가 끝날 때까지 혈전병 검사를 위해 의료 기록을 스캔했습니다. FVL 및 PGM의 다형성은 이형접합 또는 동형접합으로 보고된 경우 양성으로 간주되었습니다. 천연 항응고제(즉, PS, PC 및 AT)의 결핍은 활성/항원 수치가 최소 두 차례에 걸쳐 60% 미만인 경우 양성으로 간주되었으며, 60% 이상의 수치는 기록되지 않았습니다. 천연 항응고제 결핍으로 양성 반응을 보인 모든 환자의 의료 기록에서 추가 데이터를 수집하여 검사가 수행된 상황에 대한 정보를 추출했습니다. 항응고제를 복용하는 동안, 급성 환경에서 또는 혈전성 사건에 근접한 상태에서 얻은 PS, PC 및 AT 수치에 대한 결과는 무시되었다. 특히 여성의 PS 결과의 경우, 임신 또는 산후 검사와 호르몬 피임약을 사용하는 동안 실시한 모든 검사는 위양성 반응의 가능성으로 인해 무시되었다10.

통계적 방법

연속형 변수는 평균 ± 표준 편차로 요약하고 범주형 변수는 숫자와 비율로 제시했습니다. DOAC와 VKA 간의 기준선 특성 비교는 범주형 변수에 대한 카이제곱 검정과 연속형 변수에 대한 독립 t-검정을 사용하여 수행되었습니다. VTE 재발과 전체 출혈의 연간 발생률은 이러한 결과의 사건 사례 수를 총 추적 관찰 시간으로 나누어 추정하고 1000인년당 수로 표시했습니다. Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 약물 유형과 연구 결과 간의 연관성을 평가하고 95% 신뢰 구간(95% CI)과 함께 조위험 비율(HR)을 추정했습니다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 통계 분석은 IBM SPSS Statistics 버전 28.0(IBM, Armonk, NY, USA)을 사용하여 수행되었습니다.

결과환자의 특징

제외 기준을 구현하고 혈전병 결과를 주의 깊게 검토한 후, 2012년에서 2021년 사이에 VTE 사건을 경험하고 지표 발생 후 30일 이내에 경구 항응고제를 시작한 유전성 혈전증 환자 398명을 식별했습니다. 이 중 230명(57.8%)은 DOAC를 처방받았고, 168명(42.2%)은 VKA를 처방받았다(그림 1). VTE 재발 및 출혈에 대한 인구통계학적 특성과 임상적 위험 요인은 표 1에 제시되어 있습니다. 이 연구에서 환자의 평균 연령은 50.9±17.8세였으며, 두 그룹 간에 유의한 차이가 있었다: VKA를 투여받은 환자는 일반적으로 DOAC를 투여받은 환자(53.5±17.4세)보다 젊었다(47.3±17.8세). 남성과 여성은 각각 연구 인구의 51.8%와 48.2%를 차지했다. VKA를 처방받은 사람들은 VKA군에 비해 비만(36.1% 대 24.4%), 고혈압(30% 대 27.4%), 고지혈증(47.4% 대 42.9%), 당뇨병(15.7% 대 12.5%) 등 전형적인 심혈관 질환 위험 요인을 가지고 있을 가능성이 더 높았다. VKAs 그룹은 이전 VTE(11.3% 대 6.5%), 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)(8.3% 대 3.5%), 허혈성 심장 질환(8.3% 대 7.8%)을 포함한 기저 정맥 및 동맥 혈전증의 유병률이 더 높았다. 지표 발생 이전의 항혈소판제 사용 비율은 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. 악성 종양 진단은 DOAC 그룹(12.2%)에서 VKA 그룹(6%)에 비해 더 높았습니다.

표 2에서 볼 수 있듯이 DVT가 VTE의 가장 흔한 부위(63.1%)였으며 PE(27.1%)가 그 뒤를 이었습니다. 연구 참가자의 약 4분의 3은 경미한 혈전구증가증을 앓았고, 약 4분의 1은 중증의 혈전우증가증을 앓았다. 중증 혈전증 환자의 비율은 VKA 그룹에서 더 높았다(31.5% 대 20%). 지표 발생 후 가장 일반적으로 처방된 DOAC는 아픽사반(53.5%)이었고, 리바록사반(44.8%)이 그 뒤를 이었다. VKA로 치료받은 모든 환자는 와파린을 투여받았습니다.

표 1 

연구에 참여한 환자의 기준선 인구 통계 및 임상 특성

변수합계 (n=398)DOAC(n=230)VKA(n=168)p-값

연령	50.9±17.8호	53.5±17.4년	47.3±17.8	<0.001
남성 성별	206 (51.8)	121 (52.6)	85 (50.6)	0.691
사회경제적 지위:				0.908
-낮다	138 (24.7)	78 (33.9)	60 (35.7)
-중간	157 (39.4)	89 (38.7)	68 (40.5)
-높다	98 (24.6)	60 (26.1)	38 (22.6)
-없어진	5 (1.3)	3 (1.3)	2 (1.2)
흡연	156 (39.2)	90 (39.1)	66 (39.3)	0.975
비만	124 (31.2)	83 (36.1)	41 (24.4)	0.013
고혈압	115 (28.9)	69 (30.0)	46 (27.4)	0.569
고지혈증	181 (45.5)	109 (47.4)	72 (42.9)	0.370
당뇨병	57 (14.3)	36 (15.7)	21 (12.5)	0.375
심장 마비	3 (0.8)	2 (0.9)	1 (0.6)	>0.99
심방세동	12 (3.0)	8 (3.5)	4 (2.4)	0.527
허혈성 심장 질환	32 (8.0)	18 (7.8)	14 (8.3)	0.854
뇌졸중 / TIA*	22 (5.5)	8 (3.5)	14 (8.3)	0.036
악성	38 (9.5)	28 (12.2)	10 (6.0)	0.037
IBD✝ 장애	3 (0.8)	1 (0.4)	2 (1.2)	0.576
신부전(GFR:30-59 mL/분)	18 (4.5)	10 (4.3)	8 (4.8)	0.844
이전 VTE	34 (8.5)	15 (6.5)	19 (11.3)	0.091
아스피린 사용	66 (16.6)	38 (16.5)	28 (16.7)	0.969
P2Y12 억제제 사용	13 (3.3)	8 (3.5)	5 (3.0)	0.781

* TIA - 일과성 허혈 발작✝ IBD - 염증성 장 질환

그림 1 

연구 모집단의 흐름도 및 추적 관찰 종료 이유(효능 종점의 경우)

표 2 

연구에서 지표 VTE, 혈전구증가증 및 OAC의 기준 데이터

변수합계 (n=398)DOAC(n=230)VKA(n=168)p-값

인덱스 VTE 사이트				0.27
- 심혈 부정 혈전 분석기	251 (63.1)	148 (64.3)	103 (61.3)
- 체육	108 (27.1)	58 (25.2)	50 (29.8)
- 비정형 부위 VTE	15 (3.8)	8 (3.4)	7 (4.3)
- ≥ 2개 사이트	24 (6.0)	16 (7.0)	8 (4.8)
혈전증				0.08
경증 혈전성 증후군	299 (75.1)	184 (80)	115 (68.4)
- FVL 이형접합성	211	130	81
- PGM 이형접합	88	54	34
중증 혈전증	99 (24.9)	46 (20)	53 (31.5)
- FVL 동형접합	23	9	14
- PGM 동형접합	4	2	2
- 화합물 FVL + PGM 이형접합	21	10	11
- 단백질 S 결핍	33	18	15
- 단백질 C 결핍	10	4	6
- 항트롬빈 결핍	2	0	2
-결합	4	3	1
천연 항응고제의 평균 수치
- 단백질 S 항원	N=3735% +/- 12.7%	N=2136.9% (12.3%-53.8%)	N=1632.5% (11.7%-47.7%)	0.206
- 단백질 C 활성	N=1045.4% +/- 7.3%	N=449.5% (48.5-51%)	N=642.6% (29.5-52%)	0.257
- 안티트롬빈	N=237.7% +/- 4.6%	N=0	N=237.7% (32-45%)
경구용 항응고제
- 아픽사반		123 (53.5%)
- 리바록사반		103 (44.8%)
- 다비가트란		4 (1.7%)
- 와파린			168 (100%)

효능 결과

21.1개월의 중앙값 추적 관찰 기간 동안, 558인년의 추적 기간 동안 DOAC 그룹의 환자 230명 중 4명에서, 그리고 448인년의 추적 기간 동안 VKA 그룹의 환자 168명 중 2명에서 VTE 재발이 관찰되었으며, 표 3에 자세히 나와 있듯이, 재발성 VTE에 대한 조잡한 발생률이 7.2(95% CI, 2.3-17.3) 및 4.5(95% CI, 0.7-14.8) 각각 1000인년. VKA군을 기준으로 한 경우, DOAC에서 VTE 재발에 대한 위험비는 1.25(95% CI, 0.23-6.7, p=0.796)였다. VTE 재발률을 보여주는 Kaplan-Meir 곡선은 그림 2에 나와 있습니다. VKA 그룹에서 VTE 재발이 발생한 두 건의 사례를 조사한 결과, 두 사례 모두 사건 발생 당시 비치료적 국제 정규화 비율(INR)이 밝혀졌습니다. DOAC 그룹에서 발생한 4건의 VTE 재발 중 1건은 리바록사반에서, 3건은 아픽사반에서 발생했습니다. 특히, 2건의 사례는 저선량 항응고제와 관련이 있었는데, 그 중 하나는 FVL 동형접합체가 있는 환자에서 발생했습니다(자세한 내용은 표 S3에 나와 있음). 중증 혈전증 환자(전체 환자 99명)를 대상으로 한 하위 그룹 분석에서는 103인년의 추적 기간 동안 DOAC 그룹에서 46명의 환자에서 1건의 VTE 재발이 확인되었으며, 138년 추적 기간 동안 VKA 그룹에서 53명의 환자에서 1건의 VTE 재발이 확인되었으며, 위험비는 0.98(95% CI, 0.06-15.6, p=0.987)이었다.

표 3 

유전성 혈전증 환자의 VTE 재발(DOAC 대 VKA):

OAC (영어)수이벤트후속 조치(인-년)1000인년당 발생률인사(95% CI)p-값

DOAC	230	4	558	7.2 (2.3-17.3)	1.25 (0.23-6.7)	0.796
브이카(VKA)	168	2	448	4.5 (0.7-14.8)	참조

그림 2 

유전성 혈전증 환자의 VTE 재발에 대한 Kaplan-Meier 곡선(DOAC 대 VKA, 로그 순위: p=0.795)

안전 결과

20개월의 중앙값 추적 관찰 기간 동안, 561인년의 추적 기간 동안 DOAC 그룹의 환자 230명 중 1명에서, 그리고 448인년의 추적 기간 동안 VKA 그룹의 환자 168명 중 2명에서 전체 출혈이 관찰되었으며, 표 4에 나와 있듯이 전체 출혈에 대한 조잡한 발생률이 1.8(95% CI, 1000인년당 0.09-8.8)과 4.5(95% CI, 0.7-14.8)였다. VKAs 그룹을 기준으로 사용할 경우, DOAC의 전체 출혈에 대한 위험비는 0.33(95% CI, 0.03-3.7, p=0.372)이었다. 전반적인 출혈 속도를 보여주는 Kaplan-Meir 곡선은 그림 3에 나와 있습니다. 출혈 에피소드에 대한 조사에서 VKA 그룹에서 2건의 주요 두개내 출혈(경막하 및 지주막하출혈)이 발견되었는데, 그 중 1건은 자동차 사고 후에 발생했고, DOAC 그룹에서는 아픽사반을 투여받은 환자에서 1건의 비주요 위장관 출혈이 발생했습니다. 3건의 결과 중 2건은 경증의 혈전구증가증 환자에서 발생했고, 1건은 중증의 혈전증가증 환자에서 발생했다(자세한 내용은 표 S4에서 확인할 수 있음).

표 4 

유전성 혈전증 환자의 전반적인 출혈 사건(DOAC 대 VKA):

OAC (영어)수이벤트후속 조치(인-년)1000인년당 발생률인사(95% CI)p-값

DOAC	230	1	561	1.8 (0.09-8.8)	0.33 (0.03-3.7)	0.372
브이카(VKA)	168	2	448	4.5 (0.7-14.8)	참조

그림 3 

유전성 혈전증 환자의 전체 출혈 사건에 대한 Kaplan-Meier 곡선(DOAC 대 VKA, 로그 순위: p=0.348)

토론

본 연구는 DOAC 또는 VKA로 치료받은 유전성 혈전증 환자 간에 VTE 재발 위험에는 유의한 차이가 없었으며, DOAC로 인한 출혈 위험이 낮아지는 경향은 유의하지 않았다. 이 연구에서 관찰된 흥미로운 사실은 DOAC가 도입된 이래 유전성 혈전증을 앓고 있는 대부분의 환자들이 DOAC를 처방받거나 DOAC로 전환되었다는 것입니다. 본 연구는 21.1개월의 추적 기간 동안 DOAC로 치료받은 유전성 혈전증 환자의 대다수가 특히 전체 용량의 항응고제를 처방받고 치료를 받았을 때 돌발성 혈전증을 거의 경험하지 않았다는 것을 입증했습니다.

본 연구의 결과는 2017년 Elsebaie 등이 발표한 메타 분석 결과와 일치하며, 이 연구는 DOAC와 VKA를 비교하는 8건의 무작위 대조 임상시험에서 1994명의 VTE를 앓고 있는 유전성 혈전증 환자를 조사했다. 연구진은 VKA를 투여받은 환자에 비해 DOAC 환자에서 VTE 재발률(RR 0.70, 95% CI 0.34-1.44)과 모든 출혈 발생률(RR 0.92, 95% CI 0.62-1.36)이 모두 낮은 유의하지 않은 경향을 보였다고 보고했다26. Campello 등의 전향적 연구에서도 효능 측면에서 유사한 결과가 관찰되었으며, VKA 또는 헤파린을 투여받은 환자에 비해 DOAC로 치료받은 환자에서 VTE 재발에 대한 HR은 0.67(95% CI 0.16-2.77)이었다. 그러나, 본 연구와 달리 DOAC 그룹에서 전체 출혈이 유의하게 증가한 반면(HR 2.24, 95% CI 1.10-4.58), 주요 출혈 사례는 VKA 그룹에서만 관찰되었다28.

이 연구에서는 VTE를 DVT, PE 및 비정형 부위 혈전증으로 정의했습니다. 다른 연구와 달리34,35, 표재성 정맥 혈전증 환자는 전신 혈전증 위험 인자보다는 국소 혈전증 위험 인자와 관련이 있는 경우가 더 많고 일반적으로 혈전증에 대한 검사를 보증하지 않기 때문에 의도적으로 제외했다37. 또한 항인지질항체 증후군으로 진단된 모든 환자를 제외했는데, 이 하위 집합을 포함하면 유전성 혈전증 집단에 초점을 맞춘 연구 결과를 크게 혼동할 수 있기 때문입니다. 이러한 조정을 통해 우리는 연구 모집단이 유전성 혈전증에 대해 검사된 전형적인 VTE 환자를 정확하게 대표한다고 믿습니다.

이 연구의 주요 목적 중 하나는 특히 중증 혈전증 환자에서 DOAC의 효능과 안전성을 평가하는 것이었습니다. 우리는 많은 연구에서 이 환자 그룹이 경증 혈전증을 가진 환자와 종종 불분명하게 결합된다는 것을 발견했으며, 예를 들어 접합자26,32-35에 관계없이 모든 FVL 변이가 동일한 분석에 포함된다는 것을 발견했습니다. 많은 사례 보고와 사례 시리즈에서 비정형 부위 혈전증을 포함한 정맥 혈전증과 관련된 PS, PC 및 AT 결핍 환자에서 DOAC의 유리한 효능이 관찰되었습니다38-47. 그러나 일부 보고서에서는 이 고위험 하위 그룹에서 DOAC 실패가 보고되었으며, 일부 사례에서는 전체 용량 항응고제와 일관된 순응에도 불구하고45-51. FVL 및 PGM의 고위험 변이체는 DOAC 또는 와파린으로 처리된 FVL 및 PGM의 동형접합 및 복합 이형접합 보인자 56명을 추적한 Dan 등에 의해 조사되었습니다. 이들의 연구 결과는 통계적으로 유의하지는 않았지만 두 그룹 모두에서 VTE 재발률이 낮았으며, 이는 DOAC가 이러한 임상 환경에서 효과적인 옵션이 될 수 있음을 시사합니다52. Kovac 등의 최근 문헌고찰에서는 중증 혈전증 환자에 대한 데이터를 조사한 결과, 일반적으로 전체 용량 DOAC가 VKA와 유사한 효과를 보인다는 결론을 내렸습니다. 그러나 연구진은 중증 PS 결핍(20% 미만)과 동형접합 AT 결핍증이 있는 부다페스트 3 환자에서 DOAC로 인한 치료 실패율이 더 높은 것을 관찰했기 때문에 이 집단에서 주의가 필요하다53. 본 연구에서는 환자의 약 1/4이 중증 혈전우증가증을 앓고 있었으며, 이 연구가 이 집단에서 DOAC와 VKA 간의 유의미한 차이를 감지하는 데 도움이 되지는 않았지만 두 그룹 간의 효능과 안전성에서 큰 차이는 관찰되지 않았습니다.

이 연구의 또 다른 중요한 목표는 유전성 혈전증 환자에서 아픽사반에 대한 데이터를 수집하는 것인데, 이는 이스라엘에서 가장 일반적으로 사용되는 DOAC36이며 2020 NICE 정맥 혈전색전증 가이드라인9에 따라 가장 비용 효율적인 항응고제로 간주되기 때문이다. 다양한 연구에서 아픽사반은 생략되었거나26,32,33 아픽사반이 불충분하게 포함되었으며, 대부분의 코호트와 사례 시리즈28-30에서 0%에서 25% 사이였다. 본 연구에서 DOAC 사용자의 50% 이상이 아픽사반을 처방받았으며, 이는 연구 결과가 우리의 일상 진료에 적용될 수 있다고 믿게 합니다.

다른 연구와 비교했을 때26,30,32-35,52에서는 항인지질증후군, 표재성 정맥혈전증, 동맥혈전증 환자를 제외하여 보다 엄격한 제외 기준을 적용하여 전형적인 VTE 환자에 초점을 맞췄다. 또한, 경증 혈전증과 중증 혈전증을 명확하게 구분하여 각 그룹의 효능 및 안전성 결과를 보다 정확하게 평가할 수 있었습니다.

본 연구에서 관찰된 낮은 VTE 재발률과 전반적인 출혈은 중증 혈전증 환자를 포함한 혈전성 환자에서 DOAC, 특히 아픽사반(apixaban)과 리바록사반(rivaroxaban)의 안전성과 효능에 관한 안심할 수 있는 결과를 제공한다. 우리의 분석은 연구에서 이벤트의 희귀성과 작은 표본 크기를 반영하여 광범위한 CI를 산출했습니다. 통계적 유의성에 도달하지는 못했지만, VKAs 그룹에 비해 DOAC 그룹에서 전체 출혈 위험이 67% 감소(HR=0.33)하는 것으로 관찰되었습니다. VTE 재발과 관련하여, 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았으며, 연관성의 정도는 미미한 것으로 보인다. 이러한 안전성 관련 관찰을 확인하고 DOAC의 효과에 대한 결정적인 증거를 확립하기 위해서는 더 큰 규모의 연구가 필요합니다. 전반적으로, 본 연구 결과는 DOAC가 경증 및 중증 혈전증 모두에 대한 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있으며 임상 실습에서 VKA의 대안이 될 수 있음을 시사합니다.

이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다: 이 연구를 위해 특별히 만들어지지 않은 관리 데이터베이스를 사용했습니다. 혈전우증가증 결과와 연구 결과는 수동으로 검증되었지만, ICD-9 코딩 시스템을 사용하여 진단을 추출하는 것은 완벽하지 않으며 일부 연구 매개변수 및 결과에서 부정확성을 유발할 수 있습니다. 또한, 자연적인 항응고제 결핍에 대한 진단은 유전자 검사가 아닌 실험실 측정에 근거하여 이루어졌는데, 이는 이용할 수 없었습니다. 이는 PS, PC 및 AT 결핍의 위양성 진단에 부분적으로 기여했을 수 있습니다. 그러나 이러한 제한이 한 그룹에 다른 그룹에 불균형적으로 영향을 미쳤을 가능성은 없습니다. 또 다른 한계는 시간 경과에 따른 DOAC 용량의 변화와 와파린의 치료 범위 내 시간(TTR)에 대한 데이터가 수집되지 않았다는 것입니다. 또한, DOAC 및 VKA의 준수 여부는 의료 후속 조치에 대한 검토를 통해 직접 평가된 것이 아니라 30일의 유예 기간 동안 처방전의 적시 검색을 추적하여 간접적으로 평가되었으며, 이로 인해 순응률이 부정확할 수 있었습니다. 마지막으로, 우리는 두개내 출혈, 위장관 출혈 및 기타 출혈 부위와 같은 임상 결과를 통합하여 전체 출혈을 안전 종점으로 정의했습니다. 그러나 연구 설계로 인해 헤모글로빈 수치의 변화나 혈액 제제 투여를 평가하지 않았기 때문에 주요 출혈54 또는 임상적으로 관련된 비주요 출혈(CRNMB)55에 대한 ISTH 기준을 활용할 수 없었다.

결론

DOAC 또는 VKA로 치료받은 유전성 혈전구증가증 환자들 중에서, 본 연구는 VTE 재발 위험에서 유의미한 차이를 발견하지 못했으며, DOAC로 인한 출혈 위험이 낮아지는 유의하지 않은 경향을 관찰했다.

약어

VTE: 정맥 혈전색전증; DOAC: 직접 경구용 항응고제; VKA: 비타민 K 길항제; DVT: 심부정맥 혈전증; PE: 폐색전증; FVL: 요인 V 라이덴; PGM: 프로트롬빈 유전자 돌연변이 G20210A; 추신: 단백질 S; PC: 단백질 C; AT: 안티트롬빈; CHS : Clalit 건강 서비스; ICD-9: 국제 질병 분류 9차 개정판; GFR: 사구체 여과율; OAC: 경구용 항응고제; LMWH : 저분자량 헤파린; TIA: 일과성 허혈 발작; INR: 국제 정규화 비율; IBD: 염증성 장 질환; TTR: 치료 범위 내의 시간; ISTH: 혈전증 및 지혈에 관한 국제 학회(International Society on Thrombosis and Haemostasis); CRNMB: 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈.

보충 자료

보조 테이블.

승인자금

이 연구는 공공, 상업 또는 비영리 부문의 자금 지원 기관으로부터 특정 보조금을 받지 않았습니다.

작성자 기여

A.W. - 연구를 설계하고 데이터를 분석하고 논문을 작성했습니다. I.Z. - 연구를 설계하고, 데이터를 분석하고, 논문을 썼습니다. N.S. - 연구를 설계하고 데이터를 획득 및 분석했습니다. I.Z. - 데이터를 분석하고 원고에 대한 비판적 검토를 제공했습니다. E.M. - 데이터를 분석하고 원고에 대한 비판적 검토를 제공했습니다. S.P. - 데이터를 분석하고 원고에 대한 비판적 검토를 제공했습니다. M.N - 데이터를 분석하고 원고에 대한 비판적 검토를 제공했습니다. M.P - 연구를 설계하고 데이터를 분석하고 논문을 작성했습니다. W.S. - 연구를 설계하고, 데이터를 분석하고, 논문을 썼습니다.

상충하는 이해관계

저자는 경쟁 이익이 존재하지 않는다고 선언했습니다.

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작성자 연락처

 교신저자: Amir Warwar, MD, 이메일: amirwa.md@gmail.com.

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Warwar, A., Zargari, I., Stein, N., Zoubi, I., Muhammad, E., Perek, S., Naamneh, M., Preis, M., Saliba, W. (2025). 정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구용 항응고제의 효능 및 안전성. 국제 의학 저널, 22(13), 3182-3190. https://doi.org/10.7150/ijms.108258.

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워워, A.; 자르가리, I.; 스타인, N.; 주비, I.; 무함마드, E.; 페렉, S.; 나암네, M.; 프라이스, M.; Saliba, W. 정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구용 항응고제의 효능 및 안전성. Int. J. 의학 Sci. 2025, 22 (13), 3182-3190. DOI: 10.7150/ijms.108258입니다.

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Warwar A, Zargari I, Stein N, Zoubi I, Muhammad E, Perek S, Naamneh M, Preis M, Saliba W. 정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구 항응고제의 효능 및 안전성. Int J Med Sci 2025년; 22(13):3182-3190. 도:10.7150/ijms.108258. https://www.medsci.org/v22p3182.htm

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Warwar A, Zargari I, Stein N, Zoubi I, Muhammad E, Perek S, Naamneh M, Preis M, Saliba W. 2025. 정맥 혈전증 및 유전성 혈전증 환자에서 직접 경구용 항응고제의 효능 및 안전성. Int J 메드 Sci. 22(13):3182-3190.

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