한국은 당뇨병 대란! 만성 신장 질환(CKD)과 당뇨병의 만성 합병증에 관한 연구- 가오슝 대만 의생명공학과

[dhleepaul]

한국은 당뇨병 대란! 제2형 당뇨병이란?
우리나라는 지금 ‘당뇨대란’ 이라고 해도 과언이 아닐 겁니다! 2018년 기준으로 당뇨 진료를 본 환자수가 500만 명에 달하고, 이는 10년 사이에 두 배나 증가된 수치인데요. 이 포스팅에서는 우리나라 당뇨병의 대부분을 차지하는 제2형 당뇨병이란 무엇인지 알아보려고 합니다. 고혈압과 함께 ‘침묵의 살인자(silent killer)’라고 불리는 이유는 무엇일까요?

"고혈압은 조기에 발견하여 꾸준히 관리하면 합병증을 예방할 수 있습니다. 정기적인 혈압 측정과 건강한 생활 습관 유지가 중요합니다."

제2형 당뇨병 : 췌장의 인슐린 분비기능이 ‘일부’ 남아있으나 여러 원인에 의해 상대적으로 인슐린 저항성이 증가하여 발생한 당뇨병. 주로 성인에게서 발생함. 우리나라 당뇨병의 대부분을 차지함.

췌장의 인슐린 분비기능이 ‘일부’ 남아있으나 여러 원인에 의해 상대적으로 인슐린 저항성이 증가하여 발생한 당뇨병. 주로 성인에게서 발생함. 우리나라 당뇨병의 대부분을 차지함.

그렇기 때문에 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병을 보다 명확하게 구분하기 위해서는 인슐린의 분비 정도와 인슐린 저항성 등의 요소에 대한 평가가 필요합니다.

제2형 당뇨병이란

제2형 당뇨병은 포도당에 대한 인슐린 분비 반응의 저하 또는 인슐린 저항성이 증가하여 만성 고혈당 상태가 되는 질환입니다. 그 원인으로는 인슐린 분비 능력과 관련된 다양한 유전자 이상에 비만, 과식, 고지방식, 운동부족, 스트레스 등의 생활습관과 연령 증가 등이 있습니다. 제1형에 비해 가족력의 빈도가 높은 특징이 있습니다.

제2형 당뇨병 증상

제1형 당뇨에 비해 제2형 당뇨병의 발병은 상당히 느리고 완만합니다. 40대 이상의 중년에 많이 발병하는 것으로 알려져 있는데, 장기간 자각 증상이 없어 조기 진단이 어렵죠. 그래서 고혈압과 마찬가지로 'silent killer(침묵의 살인자)'라고 불리기도 합니다.

- 연구 논문

제2형 당뇨병(https://mild-nature.kr/163-2/ )환자에서 혈장 지방산 결합 단백질 3과 추정된 사구체 여과율의 연관성

Teng-Hung Yu1,5*, Chin-Feng Hsuan1,5,11*, Cheng-Ching Wu1,5, Wei-Chin Hung1,5, Thung-LipLee 1,6, I-Ting Tsai2,5, Ching-Ting Wei3,6,7,8, Jer-Yiing Houng9,10, Fu-Mei Chung1, Yau-JiunnLee 12, Yung-Chuan Lu4,6 

1. 대만 가오슝 82445 E-Da 병원 내과 심장학과.
2. 응급실, E-Da 병원, 가오슝 82445 대만.
3. 대만 가오슝 82445 E-Da 병원 외과 일반외과.
4. 내분비학 및 대사 부서, 내과, 내과, E-DA 병원, 가오슝 82445 대만.
5. 의과대학, 의과대학, I-Shou University, 가오슝, 82445 대만.
6. 유학생을 위한 의과대학, 의과대학, I-Shou University, Kaohsiung, 82445 Taiwan.
7. I-Shou University, 가오슝, 82445 대만 의생명공학과.
8. 전기 공학과, I-Shou University, 가오슝, 82445 대만.
9. 82445 대만 가오슝 I-Shou University 의과대학 영양학과.
10. 화학 공학과, I-Shou University, 가오슝, 82445 대만.
11. 대만 가오슝 E-Da Dachang 병원 내과 심장내과 80794.
12. Lee's Endocrinologic Clinic, Pingtung 90000 대만.
*이 저자들은 이 작업에 동등하게 기여했습니다.

✉ 교신저자: Dr. Yung-Chuan Lu, E-Da Hospital, I-Shou University, No. 1, Yi-Da Rd., Jiau-Shu Village, Yan-Chao Township, Kaohsiung, 82445, Taiwan. 전화: +886-7-615-1100 내선 5018; 이메일: ed100369@edah.org.tw.

2021-9-7을 받았습니다. 승인됨 2021-11-10; 게시 날짜: 2022-1-1인용:

Yu TH, Hsuan CF, Wu CC, Hung WC, Lee TL, Tsai IT, Wei CT, Houng JY, Chung FM, Lee YJ, Lu YC. 제2형 당뇨병 환자에서 추정된 사구체 여과율과 혈장 지방산 결합 단백질 3의 연관성. Int J Med Sci 2022년; 19(1):82-88. 도이:10.7150/ijms.66876. https://www.medsci.org/v19p0082.htm

배경: 신장 중간막 세포와 원위 세뇨관 세포에 위치하며 신장 손상의 민감한 마커로 밝혀진 지방산 결합 단백질 3(FABP3)은 만성 신장 질환(CKD)의 발병기전에서 매개체일 가능성이 있습니다. 이전 연구에서는 혈장 FABP1 및 FABP2가 CKD와 독립적으로 연관되어 있음을 밝혔지만, 혈장 FABP3 수치와 CKD 사이의 관계에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 따라서 이 연구의 목적은 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)의 여러 단계에서 FABP3의 혈장 수준을 평가하는 것이었습니다.

방법: 질병 관리 프로그램에 등록한 총 334명의 T2DM 피험자가 본 연구에 포함되었으며 eGFR에 따라 계층화되었습니다. 혈장 FABP3 농도는 효소 결합 면역흡착 분석법으로 측정했습니다.

결과: FABP3 수치는 eGFR 수치와 병행하여 증가했습니다. FABP3의 농도 증가는 eGFR G2-G4 단계와 독립적이고 유의한 연관성이 있었습니다. 연령 및 성별에 따라 조정된 FABP3 수치는 요산, 요알부민 대 크레아티닌 비율, FABP1, FABP2 및 지방간 지수와 긍정적인 연관성이 있었지만 eGFR 및 헤모글로빈과는 음의 연관성이 있었습니다.

결론: 본 연구 결과는 T2DM 환자에서 순환하는 FABP3가 eGFR과 관련이 있음을 시사하며, 이는 증가된 혈장 FABP3가 CKD의 발병에 관여할 수 있음을 시사합니다.

키워드: 제2형 당뇨병, 지방산 결합 단백질 3, 추정 사구체 여과율

소개

만성 신장 질환(CKD)은 당뇨병의 만성 합병증으로, 병리학적 양의 소변 알부민 배설이 존재하거나 사구체 여과율(GFR)의 점진적인 저하를 특징으로 합니다. 이 질환은 진성 당뇨병 환자의 약 20-40%에 영향을 미치며 말기 신장 질환(ESRD)의 가장 흔한 원인으로 인식되고 있습니다[1]. 만성콩팥병 환자는 심혈관 질환 및 사망 위험이 높으며 치료 비용 증가와 관련이 있습니다[2]. 만성콩팥병의 발병기전은 아직 불분명하지만, 조기에 발견하고 중재하면 ESRD 및 심혈관 질환으로의 진행을 지연시킬 수 있다는 증거가 있습니다[3]. 따라서 만성콩팥병의 진행을 예측하고 모니터링하기 위한 조기 진단 마커는 가장 적절한 보호 치료를 적시에 투여할 수 있도록 하는 데 필요합니다.

T2DM의 CKD는 사구체 미세동맥류, Kimmelstiel-Wilson 결절 및 중혈관 용해를 포함한 독특한 사구체 손상이 특징입니다. 흥미롭게도, 결절성 병변은 지질 방울로 구성되어 있는 것으로 나타났으며[4], 이는 당뇨병성 사구체 손상에 지질 이상이 관련되어 있을 수 있음을 시사합니다. 지방산 결합 단백질(FABP)은 혈액 내 장쇄 지방산 운반체로 기능하며 지질 대사에 중요한 역할을 합니다[5]. 유리 지방산(FA) 및 고지혈증의 증가와 같은 지질 대사의 변화는 비만의 중요한 특성이며 신장 병변에 기여하는 것으로 나타났습니다[6]. 세포 내 FABP는 15-kDa 단백질을 인코딩하는 다유전자 계열의 구성원으로, FA가 세포강을 빠져나가거나 들어갈 수 있도록 하여 FA에 의해 유발되는 세포 손상 및 사멸에 중요한 역할을 합니다[7]. Wu 등은 지질 대사 장애(dysmetabolism)가 비만 관련 사구체병증의 발병에 관여하며, 지방산 결합 단백질 3(FABP3)(심장형 지방산 결합 단백질 또는 H-FABP라고도 함)이 특히 사구체에서 상향 조절된다는 것을 보여주었습니다[8]. FABP3는 FABP 계열에 속하며 주로 골격근과 심장 근육에서 발현됩니다[9]. Kimura 등은 FABP3가 인간 사구체에 존재하며 주로 모세혈관 벽을 따라 국한되어 있음을 처음으로 입증했습니다[10]. 그 후, Chen 등과 Stieger 등은 사구체의 FABP3가 podocytes와 공동 국소화되어 있으며 podocyte 병변이 많은 사구체 질환의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다[11,12]. 또한, 이전의 동물 연구에서는 FABP3가 중간막 세포에서 유도되었으며, 당뇨병성 신장 질환(DKD)에서 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP-1) 유도의 매개체일 가능성이 있다고 보고했습니다[13]. 또한, Nauta 등은 비뇨기 FABP3가 원위 세뇨관 손상의 표지자이며, 알부민뇨와 독립적으로 eGFR과 관련이 있으므로 DKD의 유망한 요로 표지자가 될 수 있다고 보고했습니다[14]. 또한, 본 연구에서는 혈장 FABP1 및 FABP2가 T2DM의 CKD와 독립적으로 연관되어 있음을 밝혔지만[15], 혈장 FABP3 수치와 CKD 사이의 관계에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 따라서 이 연구의 목적은 T2DM을 앓고 있는 중국 인구에서 추정 사구체 여과율(eGFR)의 여러 단계에서 FABP3의 혈장 수준을 평가하는 것이었습니다.

방법연구 참가자

2019년 1월부터 2019년 12월까지 이다병원 당뇨병 또는 심혈관 클리닉을 방문한 당뇨병 환자 334명을 연속 등록했다. T2DM의 진단은 세계보건기구(WHO)의 기준에 따라 이루어졌습니다[16]. 피험자의 평균 연령은 67.1±9.8세였으며 69.4%가 여성이었다. 연구 대상자는 모두 한족 출신으로, 다른 민족 출신의 조상은 알려진 바가 없었으며, 연구 당시 모두 같은 지역에 살고 있었다. 이 연구는 가오슝 E-Da 병원의 인간 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 등록 전에 각 참가자로부터 서면 동의서를 받았습니다.

제외 기준

제외 기준은 다음과 같습니다: 심한 케톤뇨증(3+), 당뇨병성 케톤산증을 동반한 급성 증상 또는 진단 후 1년 이내에 지속적인 인슐린 필요를 포함하여 제1형 당뇨병을 암시하는 증상을 보이는 환자[17]. 간경변, 울혈성 심부전, 만성 폐 질환, 요로 감염, 요로결석, 만성 중이염, 부비동염, 골반 감염, 만성 바이러스성 간염 및 기타 알려진 신장 질환 및 eGFR <15 ml/min/1.73m2 환자는 인터뷰, 신체 검사 및 소변 검사를 근거로 제외되었습니다.

건강 검진 프로토콜

각 환자는 자신의 개인 질병 병력과 흡연 이력에 대한 자세한 인터뷰를 받았습니다. 흡연 습관에 대한 정보는 표준화된 설문지를 사용하여 평가되었습니다. 환자의 흡연 상태는 흡연 적이 없는 사람, 이전 흡연자(최소 1년 동안 금연) 또는 현재 흡연자로 분류되었습니다. 이 연구에서는 과거 흡연자와 현재 흡연자를 단일 그룹으로 분석하고 담배를 피운 적이 없는 사람들과 비교했습니다. 모든 환자는 완전한 신체 검사와 정기적인 혈액 및 소변 생화학 분석을 받았으며, 모두 대혈관 또는 미세혈관 당뇨병 합병증의 존재 및 정도에 대해 평가를 받았습니다. 혈압은 훈련된 간호사가 디지털 자동 혈압계(모델 HEM-907; Omron, Omron, Japan)을 5분 동안 휴식을 취한 후 피험자를 앉은 자세로 두었습니다. 지방간 지수(FLI)는 Bedogni 등이 이전에 발표한 보고서에 따라 계산되었습니다[18]: FLI = [e 0.953×loge(트리글리세리드, TG) + 0.139×체질량 지수(BMI) + 0.718×loge(감마-글루타밀 전이효소, GGT) + 0.053×허리 둘레-15.745)] / [1+ e0.953×loge(TG) + 0.139×BMI + 0.718×loge (GGT) + 0.053×허리 둘레-15.745] ×100, TG는 mmol/l, GGT는 U/l, 허리 둘레는 cm로 측정됩니다.

인체 측정

신체 높이는 가장 가까운 0.1cm까지 측정되었습니다. 참가자들은 병원 가운을 입은 상태에서 전자 저울을 사용하여 0.1kg까지 체중을 측정했습니다. 허리와 엉덩이 둘레는 가장 낮은 갈비뼈와 오른쪽 장골능의 가장 위쪽 측면 경계 사이의 가장 좁은 지점에서 가장 가까운 0.1cm까지 측정되었습니다. 엉덩이는 가장 넓은 지점에서 측정되었습니다. BMI는 체중(kg)을 신체 신장의 제곱(미터)으로 나누어 계산했습니다. BMI와 허리 대 엉덩이 비율(WHR)은 각 피험자에 대해 계산되었습니다.

실험실 측정

하룻밤 금식 후 아침에 정맥혈을 채취하고 혈장 샘플을 -80°C에서 보관하여 후속 분석을 수행했습니다. 혈청 크레아티닌은 Beckman(Beckman Coulter Diagnostic, Los Angeles, CA)의 시약을 사용하여 SYNCHRON CX 시스템 분석기(SYNCHRON, Los Angeles, CA)에서 kinetic Jaffé 방법에 따라 분석했습니다. 혈청 TG, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 알부민, 헤모글로빈, 포도당 및 백혈구(WBC) 수치는 병렬 다채널 분석기(SYNCHRON, Los Angeles, CA)에서 표준 상용 방법을 사용하여 측정되었습니다. 헤모글로빈 A1c(HbA1c)는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정했습니다. 혈장 FABP3의 농도는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA) 키트(Invitrogen, Thermo Fisher Scientific Inc., USA)를 사용하여 측정되었습니다. 희석 곡선과 표준 곡선은 평행했으며, FABP3에 대해 분석의 변동 내부 및 분석 간 계수는 각각 3.9%(n = 8) 및 6.2%(n = 8)였습니다. 또한, 혈장 FABP1 및 FABP2의 농도는 상용 ELISA 키트(Cloud-Clone Corp., Katy, USA 및 R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA)를 사용하여 측정하였다. 분석 민감도는 FABP1의 경우 0.59ng/mL, FABP2의 경우 3.63pg/mL였습니다. ELISA는 제조업체의 지침에 따라 수행되었습니다. 제조사에 따르면 FABP1, FABP2 및 FABP3 ELISA는 인간 FABP1, FABP2 및 FABP3의 검출에 대해 우수한 특이성을 보였으며 유사체와의 유의미한 교차 반응성 또는 간섭은 관찰되지 않았습니다. 샘플은 단일 실험에서 중복으로 측정되었습니다.

신장 기능 상태 정의

신장 기능(eGFR)은 신장 질환(MDRD) 연구 방정식을 사용하여 eGFR = 175.0 ×(혈청 크레아티닌-1.154) ×(연령-0.203) × 0.742(여성)로 계산했습니다. eGFR 범주는 2012년 KDOQI 정의에 따라 1, 2, 3a, 3b, 4 또는 5단계로 정의되었습니다[19].

통계 분석

데이터 정규성은 Kolmogorov-Smirnov 검정을 사용하여 분석되었습니다. 연속형 정규 분포 변수는 평균 ± SD로 표시되고, 비정규 분포 변수는 중앙값(사분위수 범위)으로 표시됩니다. 변수의 통계적 차이는 정규 분포 변수에 대해 일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용한 후 Tukey의 쌍별 비교를 사용하여 비교했습니다. 범주형 변수는 빈도 및/또는 백분율로 제시되며, 그룹 간 비교는 카이제곱 검정을 사용하여 분석되었습니다. 혈청 TG, UACR, FLI, FABP1, FABP2 및 FABP3의 분포가 왜곡되었기 때문에 통계적 분석을 위해 대수적으로 변환된 값을 사용했습니다. 다중 로지스틱 회귀분석을 사용하여 이러한 변수를 eGFR 단계 G2-G4와의 독립적인 연관성에 대해 평가했습니다. 풀링된 데이터에서 FABP3의 분포를 3차 데이터로 더 나누고 일반 선형 및 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 증가하는 3차 타일에 따른 유의한 추세를 추정하고 가장 낮은 3차 타일을 참조 범주로 사용하여 각 3차에서 eGFR 단계 G2-G4의 오즈비(OR)를 추정했습니다. 다변량 조정 OR은 95% 신뢰 구간(CI)으로 표시됩니다. Pearson의 상관 계수 및 다중 선형 회귀 분석을 사용하여 플라즈마 FABP3 수준과 다른 매개변수 값 간의 상관 관계 및 독립성을 조사했습니다. p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 모든 데이터는 Windows용 JMP 버전 7.0(SAS Institute, Cary, NC, USA)을 사용하여 분석되었습니다.

결과GFR 범주에 따른 연구 대상의 특성

총 334명의 T2DM 환자가 이 단면 연구에 포함되었습니다. 2012년 KDOQI eGFR 범주로 계층화된 환자의 임상적 및 생화학적 특성은 표 1에 나와 있습니다. G1(eGFR ≥90 ml/min/1.73m2), G2(eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), G3a-G4(59-15 ml/min/1.73m2)의 유병률은 각각 40.1%, 53.6%, 6.3%였다. G3a-G4 환자는 G1 및 G2 환자보다 심혈관 질환, 경구 저혈당증 제제(OHA), 연령, 당뇨병 기간, 요산, 추정 GFR, UACR, FABP1 및 FABP3가 더 높았습니다. 또한, G3a-G4 환자는 G1 환자보다 크레아티닌, FABP2 및 FLI가 높았다(표 1). 성, 고혈압, 고지혈증, 망막병증, 신경병증, 인슐린 단독으로 치료, OHA + 인슐린 사용, 스타틴 사용, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 사용, 흡연자, BMI, 허리 대 엉덩이 비율, 수축기 혈압(SBP), 이완기 혈압(DBP), HbA1c, 공복 혈당, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 백혈구(WBC) 수치는 3개 그룹에서 동일하였다(표 1).

표 1 

eGFR 범주에 따른 연구 대상자의 특성

매개 변수G1 (≥90)G2 (60-89)G3A-G4 (59-15년)p-값

N	134	179	21
나이 (년)	60.5±11.1	65.1±10.7	68.0±11.8	0.0002
성별, 여성(n, %)	85(63.4)	92(51.4)	11(52.4)	0.098
당뇨병 기간(년)	15.1±5.6	16.6±6.0	19.2±5.1	0.003
고혈압 (n, %)	12(9.0)	14(7.8)	0.(0.0)	0.363
고지혈증 (n, %)	33(24.6)	63(35.2)	6(28.6)	0.130
망막병증(n, %)	29(21.6)	44(24.6)	7(33.3)	0.583
신경병증(n, %)	11(8.2)	16(8.9)	2(9.5)	0.953
심혈관 질환 (n, %)	19(14.2)	36(20.1)	11(52.4)	0.0002
오아(n, %)	125(93.3)	164(91.6)	14(66.7)	0.0004
인슐린 단독(n, %)	26(19.4)	46(25.7)	3(14.3)	0.272
OHA + 인슐린(n, %)	23(17.2)	37(20.7)	1(4.8)	0.186
스타틴 사용(n, %)	107(79.9)	151(84.4)	17(81.0)	0.577
ARB 및 ACEi는 (n, %)를 사용합니다.	57(42.5)	87(48.6)	12(57.1)	0.348
흡연자 (n, %)	28(20.9)	51(28.5)	8(38.1)	0.136
체질량 지수(kg/m2)	25.3±4.6	25.1±3.8	25.2±3.1	0.946
허리 대 엉덩이 비율	0.84±0.23	0.87±0.21 아니요	0.82±0.28	0.145
수축기 혈압(mmHg)	134±17호	134±17호	140±23년	0.404
이완기 혈압(mmHg)	77±11년	78±10분	80±13년	0.427
수직A1c(%)	8.7±2.0	8.4±1.9	9.3±2.6	0.120
공복 포도당(mg/dl)	155.9±52.8	154.0±48.0	158.2±39.6	0.692
총 콜레스테롤 (mg/dl)	190.9±39.9	187.6±37.2	182.7±31.4	0.569
트리글리세리드(mg/dl)	128.8(81.0-148.5)	136.7(76.0-167.0)	136.0(74.5-180.5)	0.737
HDL 콜레스테롤 (mg/dl)	50.5±13.0	47.6±13.5	49.0±12.5	0.168
LDL 콜레스테롤 (mg/dl)	109.8±34.3	108.2±30.5	101.3±31.9	0.530
요산 (mg/dl)	4.9±1.4 무늬	5.3±1.6	6.1±2.3	0.004
크레아티닌 (mg/dl)	0.8±0.2	0.9±0.2	0.9±0.2	0.001
예상 사구체여과율(ml/min/1.73m2)	102.3±12.8	77.4±7.8	44.8±13.5년	<0.0001
UACR (mg/g)	70.8(8.3-39.3)	66.2(6.8-45.7)	261.7(8.7-174.0)	0.001
백혈구(109/l)	6.379±1.677 아니요.	6.745±1.732	7.019±1.908년	0.204
팹1 (ng/ml)	16.1(7.3-20.0)	19.5(8.4-25.2)	42.2(14.4-36.3)	<0.0001
팹2(ng/ml)	1.7(1.2-2.2)	2.4(1.4-2.6)	3.0(1.8-2.9)	0.040
팹3(ng/ml)	1.3(0.8-1.4)	1.6(1.0-1.8)	4.3(1.5-6.4)	<0.0001
지방간 지수	33.6(11.0-48.5)	34.3(12.0-52.5)	38.2(17.1-68.0)	0.042

데이터는 평균 ± SD, 빈도(퍼센트) 또는 중앙값(사분위수 범위)으로 표시됩니다. OHA, 경구용 혈당강하제; ARB, 안지오텐신 II 수용체 차단제; ACEi, 안지오텐신 전환 효소 억제제; HDL, 고밀도 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; 사구체여과율(GFR), 사구체여과율, UACR, 요알부민 대 크레아티닌 비율; FABP, 지방산 결합 단백질.

혈장 FABP3와 eGFR 단계 G2-G4 간의 연관성

eGFR 단계 G2-G4가 존재할 때 몇 가지 다른 위험 요인과 함께 혈장 FABP3 수준의 영향을 추정하기 위해 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행했습니다. eGFR G2-G4의 존재는 혈장 FABP3 수준, 연령, OHA 및 DBP와 관련이 있었습니다(표 2). 또한, FABP3 수치의 증가는 유의한 선형 경향을 보였으며, 특히 농도가 3차 변수와 연속 변수 모두에 의해 분석될 때 eGFR 단계 G2-G4와 독립적으로 연관되어 있었습니다(표 2 및 3). 두 번째와 세 번째 삼위일체에서 완전히 조정된 OR의 다중 로지스틱 회귀 분석은 각각 1.98(1.13-3.50)과 3.57(1.97-6.60)이었다.

표 2 

추정된 사구체 여과율 단계 G2-G4를 종속 변수로 사용하는 다중 로지스틱 회귀 분석

특급(B)95% 신뢰 구간p-값

연령	1.05	1.02-1.08	0.001
성	1.25	0.68-2.31	0.471
심혈관 질환	1.32	0.65-2.70	0.441
경구용 혈당강하제	0.25	0.09-0.74	0.012
흡연	1.10	0.55-2.20	0.795
체질량 지수(BMI)	0.99	0.93-1.07	0.928
수축기 혈압	0.98	0.97-1.00	0.054
이완기 혈압	1.04	1.00-1.09	0.031
공복 포도당	0.99	0.99-1.00	0.535
총 콜레스테롤	0.99	0.97-1.01	0.383
트리 글리세라이드	1.00	0.99-1.01	0.610
HDL-콜레스테롤	0.99	0.96-1.02	0.614
LDL-콜레스테롤	1.01	0.99-1.03	0.401
로그 FABP3	7.76	2.12-28.47	0.002

BMI, 체질량 지수; 혈압, 혈압; HDL, 고밀도 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질, FABP, 지방산 결합 단백질.

표 3 

혈장 지방산 결합 단백질 3 수준이 eGFR 단계 G2-G4에 미치는 영향에 대한 일변량 및 다변량 분석

요소FABP3의 삼위일체1분기(95% CI)2분기(95%CI)3분기(95%CI)P 값

모든 과목
아니요. 사례/참조 건수	51/62	68/43	81/29	<0.0001
FABP3 농도 차단(ng/mL)	<1.02	1.02-1.53	1.53-15.19
일변량	1.00	1.92 (1.13-3.29)	3.40 (1.95-6.03)	<0.0001
다변량a	1.00	1.98 (1.13-3.50)	3.57 (1.97-6.60)	<0.0001

표시된 값은 모든 피험자의 혈장 FABP3 수준의 컷오프와 95% 신뢰 구간(CI)의 오즈비(OR)입니다. a 체질량 지수, HbA1c, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 고밀도 지단백, 저밀도 지단백, 트리글리세리드, 심혈관 질환, 경구 혈당 강하제, 흡연 상태에 따라 조정됨. FABP, 지방산 결합 단백질.

혈장 FABP3 수치와 임상 실험실 데이터 간의 연관성

Pearson의 상관 분석에 따르면 혈장 FABP3 수치는 연령, 성별, SBP, 요산, 크레아티닌, UACR, FABP1, FABP2, FLI 및 현재 흡연자와 양의 상관관계가 있지만 eGFR 및 헤모글로빈과는 음의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다(표 4). 또한, 연령 및 성별에 따라 조정된 FABP3 수치는 요산, UACR, FABP1, FABP2 및 FLI와 유의하게 긍정적인 연관성이 있는 반면, eGFR 및 헤모글로빈과는 유의한 음의 연관성이 있었습니다. 그러나 연령 및 성별에 따라 조정된 FABP3 수치와 BMI, WHR, SBP, DBP, 공복 혈당, HbA1c, 총 콜레스테롤, TG, HDL-C, LDL-C, 크레아티닌, WBC 수, 혈소판 및 현재 흡연자 사이에는 유의한 연관성이 없었다(표 4).

표 4 

혈장 지방산 결합 단백질 3 수준과 임상 실험실 데이터 간의 연관성

모델 1모델 2rp-값βp-값

연령	0.337	<0.0001	-	-
성	0.159	0.004	-	-
체질량 지수	-0.028	0.610	-0.020	0.710
허리 대 엉덩이 비율	0.099	0.072	0.055	0.281
증권 시세 표시기	0.122	0.025	0.012	0.827
증권 시세 표시기	0.040	0.471	-0.004	0.939
공복 포도당	0.034	0.541	0.040	0.434
수호BA1C	0.070	0.203	0.062	0.222
총 콜레스테롤	-0.028	0.610	-0.030	0.559
트리글리세라이드	0.093	0.089	0.076	0.135
HDL-콜레스테롤	-0.057	0.302	-0.006	0.915
LDL-콜레스테롤	-0.081	0.138	-0.086	0.089
요산	0.382	<0.0001	0.339	<0.0001
크레아티닌	0.123	0.025	0.010	0.877
추정 GFR	-0.366	<0.0001	-0.275	<0.0001
UACR	0.213	<0.0001	0.190	<0.0001
백혈구 수	-0.042	0.448	-0.011	0.828
혈소판	-0.082	0.135	0.063	0.248
헤모글로빈	-0.117	0.032	-0.252	<0.0001
팹1	0.483	<0.0001	0.437	<0.0001
팹2	0.357	0.0002	0.361	<0.0001
지방간 지수	0.122	0.028	0.106	0.042
현재 흡연	0.130	0.017	0.081	0.206

모형 1: Pearson 상관 계수. 모형 2: 연령과 성별에 따라 조정된 회귀 계수. 약어: SBP, 수축기 혈압; DBP, 이완기 혈압; HDL, 고밀도 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; 사구체여과율(GFR, 사구체여과율); UACR, 소변 알부민 대 크레아티닌 비율; FABP, 지방산 결합 단백질.

토론

본 연구에서 우리는 혈장 FABP3 수치가 요산, UACR, FABP1, FABP2 및 FLI와 긍정적인 연관성이 있음을 입증했으며, 이는 eGFR G2-G4 단계 또는 완전히 조정된 모델에서도 증가한 eGFR 및 헤모글로빈과 음의 연관성이 있음을 입증했습니다. 본 연구 결과는 FABP3가 eGFR과 연관되어 있으며 FABP1 및 FABP2의 구성 요소로 구성된다는 새로운 가설을 뒷받침합니다[14,15]. 우리가 아는 한, 이 관찰은 혈장 FABP3가 T2DM 환자에서 eGFR과 관련이 있음을 보여주는 첫 번째 관찰입니다.

이전 연구에서는 당뇨병 환자의 소변 FABP3 농도 증가와 신장 기능 저하 사이의 연관성이 보고되었으며, 따라서 FABP3 농도가 DKD의 유망한 요로 지표가 될 수 있다고 보고했습니다[14]. CKD가 있는 T2DM 환자에서 FABP3 상승의 기전은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 고혈당증을 동반한 혈청 FA의 증가는 T2DM 환자에서 CKD 발병의 위험 인자로 알려진 것입니다. FA 유도 MCP-1 유도는 또한 간막 세포에서 FABP3의 과발현에 의해 향상되는 것으로 나타났습니다. 일관되게 대식세포의 축적과 MCP-1 발현의 유도는 FABP3 발현과도 관련이 있습니다. 중간막 FABP3는 당뇨병 상태에서 염증을 유발할 수 있습니다. 또한, DKD 기간 동안 만성 염증 및 산화 스트레스의 증가로 인해 신장에서 활성 대식세포의 축적이 더 뚜렷하게 나타나며, 이는 결과적으로 FABP3의 발현을 증가시키는 것으로 제안되었습니다[13]. 또한, Nauta 등은 원위 신세뇨관의 손상으로 인해 사구체 여과가 감소하고 세뇨관 재흡수가 증가하여 순환계에서 FABP3가 증가할 수 있다고 보고했습니다[14]. 이에 따라 FABP3가 T2DM 환자의 원위 신세뇨관 손상에 중요한 역할을 하고 더 나아가 CKD에 기여하는 염증과 산화 스트레스를 연결할 수 있는 가능성이 높아졌습니다.

본 연구에서 우리는 eGFR G3a-G4기 환자에서 FABP3 수치가 G1 및 G2 환자보다 유의하게 높다는 것을 발견했습니다. 또한, 본 연구 결과는 FABP3 수치가 요산 및 UACR과 유의하게 긍정적인 연관성이 있는 반면, 헤모글로빈 및 eGFR과는 부정적인 연관성이 있음을 보여주었습니다. 이는 만성콩팥병의 진행에 따라 혈장 FABP3의 농도가 증가한다는 것을 시사합니다. 많은 역학 연구에서 혈청 요산 수치와 DKD 및 DKD 진행 위험 사이의 연관성이 보고되었습니다[20-22]. 지질 축적은 신장 손상[23] 및 고요산혈증[24]과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이전 연구에서는 FABP3가 지질 대사와 신장 손상을 연결하는 가능한 마커라고 밝혔습니다[25]. 이러한 보고에 근거하여, 우리는 요산에 대한 FABP3의 영향이 지질 대사 및 신장 손상에 의해 매개될 수 있다고 가정합니다. 또한 신장 질환이 진행됨에 따라 빈혈의 유병률이 증가하여 거의 모든 5기 CKD 환자에게 영향을 미칩니다[26,27].

본 연구의 결과는 혈장 FABP3 수치가 혈장 FABP1 및 FABP2와 긍정적인 연관성이 있음을 보여주었습니다. 주목할 점은 요로 FABP1은 T2DM 환자의 CKD와 관련이 있으며, 제1형 당뇨병 환자에서 미세알부민뇨로 진행을 예측하는 인자로도 보고되고 있다는 것입니다[28,29]. 또한, Okada 등은 FABP2가 신부전 환자의 진단 및 예후 마커로 사용될 수 있음을 입증했습니다[30]. 또한, 최근 연구에서는 FABP1 및 FABP2가 당뇨병성 신병증의 새로운 바이오마커일 수 있음을 시사했습니다[15]. 본 연구에서는 FABP3 수치 증가가 유의한 선형 경향을 보였으며 eGFR G2-G4 단계와 독립적으로 연관되어 있음을 관찰했습니다. 이전에 보고된 바와 같이, 정상 알부민뇨 당뇨병 환자의 소변 FABP3 농도는 유사한 eGFR을 가진 비당뇨병 대조군 피험자에 비해 유의하게 높았습니다. 결과적으로, 저자들은 알부민뇨 외에도 세뇨관 손상의 표지자인 FABP3를 사용하여 당뇨병성 신병증의 임상 결과를 예측해야 한다고 제안했습니다[14]. 또한, Pelsers는 FABP3가 신장 손상의 조기 발견을 위한 민감한 바이오마커로 보이며, 이를 사용하면 환자 치료 및 신장 상태를 더 잘 모니터링할 수 있다고 보고했습니다[31]. 이러한 사실은 FABP3 수치가 T2DM 환자에서 CKD를 검출하는 데 좋은 가치를 지닌 조기 발견에 적합한 바이오마커가 될 수 있음을 시사합니다. 따라서 임상의와 연구자는 알부민뇨를 측정하는 것 외에도 CKD의 중증도를 평가하기 위해 FABP1, FABP2 및 FABP3와의 조합과 같은 다중 마커 패널이 유용하다고 생각해야 합니다.

본 연구는 또한 혈장 FABP3 농도가 FLI와 긍정적인 관련이 있음을 보여주었습니다. 이전에 Başar 등은 NAFLD 환자에서 혈청 FABP3 농도가 증가한다는 것을 보여주었습니다[32]. NAFLD 환자는 만성콩팥병에 대해 여러 가지 전통적 및 비전통적 위험 인자(예: 대사 증후군, C 반응성 단백질 증가, 인터루킨-6, 종양 괴사 인자-α 수치 및 기타 급성기 단백질 등)를 나타내기 때문에[33-35], 이러한 환자들이 지방증이 없는 환자에 비해 만성콩팥병의 유병률과 발병률이 더 높은 것은 놀라운 일이 아니다. 혈장 FABP3와 FLI의 연관성은 혈장 FABP3가 염증과 만성콩팥병에 어떤 역할을 한다는 것을 시사하는 증거를 제공합니다. 또한, 이전 연구에서는 말초동맥질환 환자에서 혈장 FABP3가 상승하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 혈장 FABP3가 당뇨병과 CKD 외에도 다양한 질병의 발병에 관여한다는 것을 시사한다[36].

본 연구에서는 4변수 MDRD 연구 방정식을 사용하여 eGFR을 계산했습니다. CKD의 진단 및 분류를 위한 지침에서 KDOKI는 MDRD 연구 방정식에 의한 GFR 추정을 권장합니다. 이전 연구[37]에서는 MDRD 연구 방정식의 한계가 어린이(18세<), 임산부, 노인(70세>), 백인과 흑인 이외의 인종 또는 민족 하위 그룹에서 검증되지 않았다고 보고했습니다. MDRD 연구 방정식은 주로 정상 GFR을 가진 사람으로 구성된 샘플에서 측정된 GFR을 과소평가합니다[38]. 모든 GFR 추정 방정식은 크레아티닌에 대한 비정상 상태(혈청 크레아티닌이 매일 변하는 경우)에서 덜 유효합니다. 이러한 한계에도 불구하고 방정식이나 노모그램을 사용한 GFR 추정치는 혈청 크레아티닌만 사용하는 것보다 더 정확합니다. 이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 이 연구는 단일 기관 연구였으며 FABP3와 CKD의 연관성은 추가 다기관 연구에서 확인되어야 합니다. 둘째, 이 연구는 횡단면 설계를 가지고 있으며, 결과를 검증하기 위해 장기적인 관찰 연구가 필요합니다. 셋째, 등록된 환자 수가 상대적으로 적었다. 그러나 이것은 횡단면 연구이며 횡단면 연구는 유병률을 결정하는 가장 좋은 방법이지만 확실한 비교는 허용하지 않습니다. 넷째, 본 연구의 분석에 따르면 G3a와 G4 환자 중 각각 33.3%와 9.5%만이 망막병증과 신경병증을 앓고 있었으며, 이는 예상보다 낮았다. 이러한 사실은 일부 피험자가 신장학 및 심장학과에서 영양 및 인슐린 투여 기술에 대한 표적 교육 상담을 위해 내분비학에 의뢰되었기 때문입니다. 이러한 환자들은 종종 완전히 표준화된 완전 합병증 치료를 받지 않았습니다. 또한, 아직 미세알부민뇨증 또는 GFR 손실이 없는 FABP3 수치가 증가하는 당뇨병 환자에서 이러한 예후 가치를 연구하는 것이 중요합니다. CKD의 발병 또는 진행 예측에서 순환하는 FABP3의 예후 가치를 테스트하기 위해 전향적 코호트 관찰이 진행 중입니다. 마지막으로, FABP3 수치 증가가 CKD와 관련이 있는지 여부는 추가 연구가 필요합니다.

결론

본 연구 결과는 T2DM 환자에서 순환하는 FABP3가 eGFR과 관련이 있음을 시사하며, 이는 증가된 혈장 FABP3가 CKD의 발병에 관여할 수 있음을 시사합니다.

승인

저자는 계약 EDAHI110001에 따라 이 연구를 재정적으로 지원해 준 대만 중화민국의 E-Da 병원에 감사를 표합니다. 당뇨병 치료 및 심장 치료 팀의 직원과 구성원이 이 연구의 다양한 측정 및 기타 조직적 측면에 도움을 준 것에 감사드립니다.

상충하는 이해관계

저자는 경쟁 이익이 존재하지 않는다고 선언했습니다.

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작성자 연락처

 교신저자: Dr. Yung-Chuan Lu, E-Da Hospital, I-Shou University, No. 1, Yi-Da Rd., Jiau-Shu Village, Yan-Chao Township, Kaohsiung, 82445, Taiwan. 전화: +886-7-615-1100 내선 5018; 이메일: ed100369@edah.org.tw.

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인용 스타일

아파 복사

Yu, T.H., Hsuan, C.F., Wu, C.C., Hung, W.C., Lee, T.L., Tsai, I.T., Wei, C.T., Houng, J.Y., Chung, F.M., Lee, Y.J., Lu, Y.C. (2022). 제2형 당뇨병 환자에서 추정된 사구체 여과율과 혈장 지방산 결합 단백질 3의 연관성. 국제 의학 저널, 19(1), 82-88. https://doi.org/10.7150/ijms.66876.

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Yu TH, Hsuan CF, Wu CC, Hung WC, Lee TL, Tsai IT, Wei CT, Houng JY, Chung FM, Lee YJ, Lu YC. 제2형 당뇨병 환자에서 추정된 사구체 여과율과 혈장 지방산 결합 단백질 3의 연관성. Int J Med Sci 2022년; 19(1):82-88. 도이:10.7150/ijms.66876. https://www.medsci.org/v19p0082.htm

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