일반적으로 사용되는 전립선암 치료제는 전립선 종양의 엔진을 다시 배선합니다

[아름이]

일반적으로 사용되는 전립선암 치료제는 전립선 종양의 엔진을 다시 배선합니다
치료 전후 동일한 환자의 생검을 통해 특정 약물이 전립선 종양을 재프로그래밍하는 방법을 알 수 있습니다.
날짜:
2022년 9월 15일
원천:
미시간 의학 - 미시간 대학교
요약:
새로운 연구에 따르면 안드로겐 수용체 억제제는 근본적으로 전립선 종양이 기능하는 방식을 근본적으로 재구성하고 재구성할 수 있으며 특정 경우에는 더 공격적으로 만들 수도 있습니다.

남성 호르몬이 안드로겐 수용체를 활성화하는 것을 억제하는 엔잘루타미드와 같은 약물은 10년 이상 진행성 전립선암을 치료하는 데 사용되었습니다. 대부분의 경우 성공적이지만 이러한 약물은 결국 작동을 멈출 수 있지만 이러한 변화가 어떻게 발생하는지에 대한 이해는 제한적입니다.

미시간 대학 로겔 암 센터(University of Michigan Rogel Cancer Center)의 새로운 연구에 따르면 안드로겐 수용체 억제제는 근본적으로 전립선 종양이 기능하는 방식을 근본적으로 재구성하고 재구성할 수 있으며 특정 경우에는 더 공격적으로 만들 수도 있습니다. 이 연구 결과는 9월 15일 네이처 커뮤니케이션즈( Nature Communications )에 게재될 예정 이다.

남성 호르몬은 연료로 작용하여 전립선암 세포의 엔진 역할을 하는 안드로겐 수용체를 활성화시킵니다. 지난 80년 동안 진행성 전립선암 환자를 위한 치료는 이러한 호르몬 수치를 방해하는 데 중점을 두었습니다. 이제는 일반적으로 호르몬 강하 주사와 엔잘루타마이드와 같은 약물을 통해 이루어집니다. 결국 거의 모든 종양이 해결 방법을 개발하고 치료를 도피하며, 대부분의 경우 종양은 성장을 촉진하기 위해 남성 호르몬에 계속 의존합니다. 치료 저항성의 다른 예는 잘 이해되지 않고 있습니다.

Wicha의 Joshi Alumkal 박사는 "현재 클리닉에서 충족되지 않은 가장 큰 요구 사항은 안드로겐 수용체 표적 약물에 내성을 갖게 되는 종양의 해결 방법을 이해하여 종양이 자라기 시작한 환자를 가장 잘 치료할 수 있는 방법을 결정할 수 있도록 하는 것"이라고 말했습니다. Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute의 Zheng Xia 연구소와 공동으로 이 연구를 주도한 팀의 종양학 가족 교수이자 내과 교수입니다. 혈액종양학 펠로우인 Thomas Westbrook 박사는 박사후 연구원인 Xiangnan Guan 박사와 함께 이 연구의 공동 제1저자였습니다. "엔잘루타마이드가 작동을 멈추면 선택권이 제한됩니다. 우리는 대부분의 종양이 어떻게 또는 왜 내성이 생기는지 모릅니다."

Alumkal은 처음에 이 종양에 무엇이 존재하고 엔잘루타마이드 치료로 종양이 자라기 시작한 후 어떤 일이 일어났는지 이해하기를 원했습니다.

그와 동료들은 엔잘루타마이드 치료 전과 종양이 치료에 내성을 갖게 된 시점에 전이성 생검을 얻기 위해 종단 연구에 환자를 모집했습니다 . 그의 팀은 21명의 환자로부터 일련의 생검을 수집하여 각 환자의 종양에 대한 해결 방법을 이해할 수 있도록 했습니다.

Alumkal은 이것이 enzalutamide 전후에 일치하는 전이성 생검의 가장 큰 컬렉션이라고 말합니다. "약물에 대한 내성을 이해하기 위해 연구자들은 종종 치료 전 일부 환자와 치료 내성이 있는 종양이 있는 다른 환자 그룹의 샘플을 수집합니다. 그러나 이러한 접근 방식은 환자 사이에 다른 중요한 차이가 있을 수 있기 때문에 훨씬 덜 정확합니다. 차이점이 약물 노출과 관련이 있는지 아니면 처음부터 종양이 다른 것과 더 많은 관련이 있는지 정확히 지적하지 마십시오."

Alumkal의 순차적 샘플링 방법은 엔잘루타마이드 내성이 어떻게 나타날 수 있는지에 대한 훨씬 더 명확한 그림을 제공했습니다.

베이스라인 샘플을 동일한 환자의 진행 샘플과 비교했을 때 대부분의 종양은 유의미한 유전자 발현 변화를 보이지 않았습니다. Alumkal은 "치료 전 종양의 유전자 발현 프로그램이 엔잘루타마이드를 투여하는 동안 진행 시 매우 유사하게 보였다는 것은 매우 주목할 만합니다"라고 말합니다. "그것은 대부분의 종양이 엔잘루타마이드 치료에도 불구하고 얼마나 잘 적응하고 안드로겐 수용체 엔진을 유지할 수 있었는지에 대해 말해줍니다."

하지만 놀란 것은 이뿐만이 아니었습니다.

21건의 사례 중 3건에서 Alumkal과 그의 팀은 종양의 배선 또는 유전자 발현 프로그램에서 중대한 변화를 보았습니다.

"우리는 때때로 종양이 연료에 의존하지 않고 더 이상 안드로겐 수용체에 의존하지 않는다는 것을 알고 있었습니다. 이 종양은 대신 전립선 세포보다 신경 세포에서 더 흔한 유전자 발현 프로그램을 작동시키고 신경내분비 전립선암이라는 공격적인 형태로 전환합니다. "

그러나 Alumkal은 사례의 15%에서 종양이 다른 이유로 연료에 의존하지 않는다는 것을 발견했습니다. "이 종양은 독특한 방식으로 연결되었으며 이중 음성 전립선암이라고 하는 전립선암의 하위 유형과 가장 일치했습니다. 즉, 종양에는 더 이상 안드로겐 수용체가 엔진으로 포함되지 않습니다. 그러나 그들은 또한 신경내분비 전립선암이 되지 않았습니다."

Alumkal은 이러한 변화를 설명하기 위해 차량을 사용합니다.

"초기에는 거의 모든 전립선 종양이 가스 덩어리입니다. 연료 의존도가 매우 높고 안드로겐 수용체에 의해 동력이 공급됩니다. 호르몬 치료로 치료하면 대부분의 종양은 연료에 의존하지만 연료 효율성이 높아져 더 적은 휘발유로 더 멀리 갈 수 있습니다.

"우리 연구는 엔잘루타미드를 투여한 후에도 대부분의 종양이 매우 연료 의존적이라는 것을 보여주었습니다. 이는 안드로겐 수용체를 계속 표적으로 삼는 것이 이 종양에서 엄청난 차이를 만들 수 있음을 시사합니다."라고 Alumkal은 말했습니다.

Alumkal은 3개의 종양이 전기 자동차와 유사한 이중 음성 전립선암으로 전환되었음을 발견했습니다. Alumkal은 "가솔린 엔진은 종양이 성장하고 생존할 수 있도록 하는 완전히 다른 기계 세트로 대체되었습니다."라고 설명했습니다. 기준선에서 발견된 DNA 돌연변이와 이들 전환 종양의 진행 생검은 동일했는데, 이는 엔잘루타미드가 원래 연료 의존성 종양의 엔진을 완전히 다시 배선하여 질병 진행에서 연료 비의존성으로 전환되었음을 강력하게 시사합니다. "당신의 머리를 감싸는 것은 극적인 변화입니다."

기준선 종양이 현미경으로 볼 때 유사하게 보이지만 Alumkal의 팀은 결국 이중 음성 전립선암이 된 종양에서 고도로 발현되는 특정 유전자를 확인했습니다. 이 결과는 특정 종양이 처음에는 연료에 의존하지만 엔잘루타마이드 치료 중에 연료에 의존하지 않는 이중 음성 전립선암이 될 위험이 있는 하이브리드 상태로 존재함을 시사합니다.

Alumkal은 순차 샘플링 방법의 결과가 enzalutamide가 종양을 적응시키는 원인이 되며 어떤 경우에는 극적으로 나타난다고 말합니다.

Alumkal은 그가 식별한 유전자 서명은 예비적이며 팀이 해야 할 일이 더 많다고 말합니다. "그래도 변환기에서 DNA가 유사하게 보인다는 사실은 엔잘루타마이드가 종양을 재프로그래밍하고 있음을 강력하게 나타냅니다. 우리는 해야 할 일이 더 많지만 종양이 연료에 의존하지 않게 될 위험이 가장 큰 환자를 미리 식별하는 것이 가능할 수 있습니다. 엔잘루타마이드와 같은 약물로 치료한 후"라고 말했다.


출처 : https://www.sciencedaily.com/