Discovery는 암 화학 요법 내성을 설명하고 솔루션을 제공합니다. 날짜: 2022년 9월 20일 원천: 코넬대학교 요약: 연구원들은 암세포가 화학 요법에 내성을 갖게 되는 방법을 설명하는 새로운 경로를 발견했으며, 이는 차례로 화학 요법 내성을 예방할 수 있는 잠재적인 솔루션을 제공합니다.
연구원들은 암세포가 화학 요법에 내성을 갖게 되는 방법을 설명하는 새로운 경로를 발견했으며, 이는 차례로 화학 요법 내성을 예방할 수 있는 잠재적인 솔루션을 제공합니다.
형광을 가진 실험적 DNA 섬유는 DNA 복제 포크의 속도를 밝히는 데 사용되었습니다.
이 연구는 이전에 DNA 복구의 역할로 알려진 효소 유형이 어떻게 암세포의 DNA 손상을 방지하여 화학 요법 약물에 내성을 갖도록 하는지 처음으로 설명합니다.
웨일 세포 및 분자 생물학 연구소의 임시 소장이자 농업 및 생명 과학 대학의 분자 생물학 및 유전학 교수인 마커스 스몰카(Marcus Smolka)는 "이것은 암세포의 내화학성을 조작하고 파괴할 수 있는 도구를 제공합니다"라고 말했습니다. 현재 스위스 베른 대학에 있는 스몰카 연구실의 박사 후 연구원인 디에고 디비테토(Diego Dibitetto)가 이 논문의 첫 번째 저자이다.
많은 항암제는 암 세포가 복제할 때 DNA에 블록을 만들어 작동합니다. 복제하는 동안 이중 나선으로 꼬인 DNA 가닥은 두 개의 개별 가닥으로 분리되어 각 가닥이 복사될 수 있으며 결국 두 개의 새로운 이중 나선이 생성됩니다. 이러한 분리 및 복사가 발생하는 접합부를 이중 나선의 압축을 푸는 복제 분기라고 합니다.
이러한 복제 포크가 도로 위의 자동차라면 화학 요법 약물은 자동차의 흐름을 방해하여 복제를 멈추고 DNA를 파괴하는 장애물로 상상할 수 있습니다. 그러나 암세포는 이러한 분기를 늦추는 방법이 있어 이러한 충돌을 피하고 DNA를 보호하여 약물 내성을 유발할 수 있습니다.
이 연구는 블록으로 인해 포크가 스트레스를 받을 때 DNA-PKcs라는 키나아제(효소)가 어떻게 센서 역할을 하고 포크의 감속과 내화학성을 촉진하는지 처음 보고합니다.
DNA-PKcs는 면역계 항체 생성 및 방사선 내성과 관련된 DNA 복구 역할로 알려져 있습니다. 그러나 키나아제가 포크 역전(fork reversal)이라고 불리는 과정인 복제 분기를 늦추는 것과 관련이 있는 것은 이번이 처음입니다.
Smolka는 "이 키나제의 작용에 대해 완전히 새로운 방식으로 생각하는 것"이라고 말했습니다. "이 경우 DNA를 복구하는 것이 아니라 애초에 브레이크가 발생하지 않도록 포크의 속도를 늦추는 것입니다."
DNA-PKcs 억제제가 이미 존재하고 방사선 요법과 함께 임상 시험에 사용되고 있기 때문에 결과는 새로운 암 치료법의 문을 엽니다. 이러한 치료에서 방사선은 암세포 DNA를 손상시키며 DNA-PKcs를 억제하면 세포 복구가 제한될 것이라고 생각했습니다. 그러나 암세포가 스스로 복구할 수 있는 다른 방법이 있기 때문에 DNA-PKcs 억제제는 그런 맥락에서 잘 작동하지 않습니다.
이 연구는 DNA-PKcs 억제제가 화학 요법과 함께 효과적일 수 있다는 초기 증거를 제공합니다. 여기서 화학 요법 약물은 DNA 복제를 차단하고 억제제는 화학 내성으로 이어지는 복제 분기의 둔화를 방지합니다.
이 연구에서 연구원들은 복제 분기점에서 DNA-PKcs 키나제를 검출하기 위해 분석을 사용했습니다. 그런 다음 그들은 복제 포크가 더 빨리 움직일수록 섬유가 더 길어지도록 형광색으로 DNA 섬유 분석을 사용했습니다. 화학 요법 약물이 있는 경우 섬유가 짧아서 복제 포크가 느려짐을 나타냅니다. 그러나 억제제가 추가되었을 때 섬유가 더 오래 남아 포크가 더 빠른 속도로 움직이고 있음을 나타냅니다.
공동 저자인 취리히 대학교(University of Zurich)의 복제 스트레스 전문가인 마시모 로페스(Massimo Lopes)는 키나제 억제제가 있는 상태에서 복제 포크가 더 이상 역전되거나 느려지지 않는다는 것을 확인하는 이미지를 촬영했습니다. 연구팀은 또한 항암제와 억제제를 함께 투여했을 때 암세포가 병들거나 퇴화된다는 것도 증명했다.
마지막으로 BRCA2 결핍 유방암은 치료에 사용되는 화학요법 약물에 내성이 생길 수 있으며, 내성에 포크 역전(fork reversal)이 관여하는 것으로 알려졌다. 이 연구에서 연구자들이 치료에 내성이 있는 BRCA2 결핍 유방암 세포에 DNA-PKcs 억제제를 적용했을 때 세포가 치료에 대한 감수성을 회복했습니다.
Smolka는 "이것은 DNA-PKcs 억제제를 통해 감속 및 분기 반전을 방지할 수 있는 것이 내화학성을 조작하는 정말 좋은 방법인 것 같다는 것을 확인하는 또 다른 방법"이라고 말했습니다.
향후 연구에서 연구팀은 세포가 복제 분기 스트레스를 감지하는 방법과 DNA-PKcs가 이러한 분기를 늦추기 위해 상호 작용하는 단백질을 조사할 것입니다.