변형된 단백질을 분해하면 알츠하이머병 및 기타 '약물 섭취가 불가능한' 질병을 치료할 수 있습니다.

[아름이]

변형된 단백질을 분해하면 알츠하이머병 및 기타 '약물 섭취가 불가능한' 질병을 치료할 수 있습니다.
날짜:
2023년 3월 1일
원천:
미국화학학회
요약:
알츠하이머병을 포함한 특정 질병은 현재 전통적인 소분자 약물이 질병의 원인이 되는 단백질을 방해할 수 없기 때문에 '약물 투여 불가'로 간주됩니다. 그러나 특정 단백질을 방해하는 것이 아니라 특정 단백질을 표적으로 삼아 분해하는 새로운 기술은 치료를 위한 경로를 제공할 수 있습니다. 연구원들은 이제 알츠하이머병과 밀접한 관련이 있는 번역 후 변형된 단백질을 표적으로 삼아 분해하는 화합물을 설계했습니다.

전체 이야기
알츠하이머병을 포함한 특정 질병은 현재 전통적인 저분자 약물이 질병의 원인이 되는 단백질을 방해할 수 없기 때문에 "의약품"으로 간주됩니다. 그러나 특정 단백질을 방해하는 것이 아니라 특정 단백질을 표적으로 삼아 분해하는 새로운 기술은 치료를 위한 경로를 제공할 수 있습니다. ACS Central Science 에 보고된 연구원들은 처음으로 알츠하이머병과 밀접한 관련이 있는 번역 후 변형된 단백질을 표적으로 삼아 분해하는 화합물을 설계했습니다.

연구자들은 치료하기 어려운 단백질, 즉 억제제나 다른 기존 기술이 실패한 단백질을 얻기 위한 방법으로 표적 단백질 분해(TPD)를 탐색해 왔습니다. 이러한 분해제는 초기 가능성을 보여주었지만, 단백질이 형성된 후 "후처리" 또는 번역 후 수정을 거치면 상황이 복잡해질 수 있습니다. 지금까지 어떤 TPD 기술도 이러한 유형의 단백질을 표적으로 삼을 수 없었습니다.

특히 분해에 유리한 단백질 중 하나는 p38인데, 이는 여러 세포 신호 경로에 관여하고 알츠하이머병 발병과 관련이 있습니다. 이전에 p38에 초점을 맞춰 질병을 치료하려는 시도가 있었지만(2단계 임상 시험을 거친 후보 약물 포함) 비표적 효과와 제한된 효능에 시달렸습니다. 그러나 많은 단백질과 마찬가지로 p38은 인산화를 포함한 번역 후 변형을 거쳐 p-p38을 형성합니다. 이것은 단백질에 인산염 그룹을 추가하여 활성화하고 모양을 변경합니다. 대신 이 양식에 귀속함으로써 치료를 보다 구체적으로 만들 수 있습니다. 그래서 김남정, 여경수, 이종길 등은 처음으로 p-p38을 표적으로 삼아 분해할 수 있는 단백질 분해제를 만들고자 했다.

연구팀은 p-p38에 특이적인 몇 가지 화합물을 스크리닝하여 결국 PRZ-18002를 발견했습니다. 실제로 PRZ-18002는 p38과 유사한 96가지 단백질 키나아제에 대해 테스트한 경우에도 선택성을 유지했습니다. 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌에 전달되었을 때, 화합물은 p38 경로를 하향 조절하여 공간 추론을 포함한 인지 능력과 아밀로이드-베타 플라크의 축적과 같은 질병 관련 뇌 화학을 개선했습니다. 연구원들은 이 연구가 언젠가는 알츠하이머병에 대한 새로운 치료법을 제공하고 변형된 단백질과 관련된 다른 질병의 미래 치료법을 위한 기회를 열 수 있을 것이라고 말했습니다.

저자는 한국과학기술정보통신부(Ministry of Science, ICT and Future)가 자금을 지원하는 한국연구재단(MSIT)과 국립연구재단의 기초연구실 프로그램 및 의학연구센터 프로그램의 자금 지원을 인정합니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/