﻿새로운 생명 공학은 치료 내성 암세포를 죽이는 표적 요법과 면역 요법을 결합합니다.

새로운 생명 공학은 치료 내성 암세포를 죽이는 표적 요법과 면역 요법을 결합합니다. 날짜: 2022년 10월 17일 원천: NYU Langone Health / NYU Grossman 의과대학 요약: 연구자들은 주요 조직적합성 복합체(MHC)인 자연 시스템을 활용하여 표적 약물을 복용하고(암 세포 내부의 단백질 표적에 부착된 경우에만) 이를 세포 표면에 표시합니다. 거기에서 T 세포에 의한 파괴를 위해 암세포에 라벨을 붙이기 위해 팀이 설계한 항체를 조합한 것입니다. 표적 요법은 암 유발 단백질에 특이적으로 부착하고 이를 방해하지만 암세포는 빠르게 진화하여 그 작용을 방해할 수 있습니다. 두 번째 약물 종류인 면역 요법은 면역 체계를 활용하여 암세포를 공격하지만 이러한 약제는 종종 외부에서 정상적으로 보이는 암세포 내부에서 일어나는 질병 유발 변화를 "볼" 수 없습니다. 이제 NYU Langone Health의 Perlmutter 암 센터 연구원들이 주도한 새로운 연구는 몇 가지 통찰력을 기반으로 이러한 한계를 극복하기 위한 전략을 설명합니다. 먼저 연구팀은 '공유결합 억제제'라고 불리는 특정 표적 약물이 암세포 내부에서 표적으로 삼는 질병 관련 단백질과 안정적인 부착을 형성한다는 사실을 인지했다. 그들은 또한 일단 세포 내부에 있는 단백질이 자연적으로 분해되어 MHC(주조직적합성 복합체) 분자에 의해 세포 표면에 작은 조각(펩티드)으로 표시된다는 것을 알고 있었습니다. 일단 MHC에 결합된 펩티드는 신체의 자연 발생 단백질과 충분히 다른 경우 면역 "감시" 시스템에 의해 이물질로 인식됩니다. 종양 세포는 일반적으로 면역 감시를 피하는 방법을 개발하지만, 연구 저자는 공유 억제제에 단단히 결합된 암 관련 펩타이드 표적이 항체라고 불리는 면역 단백질에 의해 인식될 수 있는 MHC 표시 "플래그"로 작용할 수 있다고 추론했습니다. 그런 다음 팀은 이러한 항체를 조작하고 면역 체계의 "살해 세포"인 T 림프구를 "모집"하는 것으로 알려진 다른 항체에 결합하여 종양 세포를 파괴하는 "이중 특이성" 항체를 형성합니다. 공동 교신 연구 저자인 쇼헤이 코이데(Shohei Koide) 교수는 "유전적 변화와 기타 변화가 표적 치료법을 방해할 때에도 여전히 암세포의 표적 단백질에 붙는 경우가 많다"고 말했다. 생화학 및 분자 약리학과 및 NYU Langone의 Perlmutter 암 센터 회원입니다. "또한 우리 시스템은 개념적으로 MHC에 의해 조합이 표시될 수 있는 약물의 질병 관련 표적에 부착될 때 모든 암 약물의 효능을 증가시킬 가능성이 있습니다." 미국 암 연구 협회(American Association for Cancer Research) 저널인 Cancer Discovery 에 10월 17일 온라인으로 게재된 이 새로운 연구는 FDA 승인을 받은 두 가지 표적 약물인 소토라십과 오시머티닙에 대한 연구자의 접근 방식을 테스트했습니다. NYU Langone 연구원들이 공동으로 주도한 연구를 기반으로 최근 승인된 소토라십은 p.G12C라고 하는 단백질 KRAS의 변형된 형태에 부착함으로써 작동합니다. 여기서 글리신 빌딩 블록이 구조에서 시스테인으로 잘못 대체되었습니다. 이 변화로 인해 KRAS 단백질 스위치가 "켜짐 모드에서 멈춤" 상태가 되어 비정상적인 성장을 알립니다. 소타라십은 이 활성화된 시작 신호를 효과적으로 차단하지만 암세포는 빠르게 내성을 갖게 됩니다. 접시에서 자란 KRAS 돌연변이 암세포를 이용한 실험(세포 배양)에서 팀의 HapImmune TM 항체는 T 세포를 인식하고 모집했으며 치료 저항성 폐암 세포를 사멸시켰습니다. .G12C 및 MHC에 의해 표시되었습니다. 팀은 또한 다른 폐암에서 볼 수 있는 변형된 형태의 상피 성장 인자 수용체를 표적으로 하는 약물인 오시머티닙으로 "표시된" 펩타이드에 결합하는 이중특이성 항체와 연결될 때 약물 이브루티닙을 "본" 프로토타입을 개발했습니다. 연구원들은 이 기술의 "광범위한 잠재력"을 보여주는 목표인 BTK에 대해 말합니다. 하네스 디스플레이 이 연구는 인간 세포 내부의 단백질이 분해되고 정상적인 수명 주기의 일부로 대체되는 과정을 중심으로 이루어졌습니다. 이 회전율과 함께 단백질 조각이 세포 표면으로 전달되는 검사 시스템이 실행됩니다. T 세포는 이러한 표시된 복합체를 검사하고 예를 들어 세포가 바이러스 단백질을 표시할 때 세포가 바이러스에 감염되었다는 신호를 알아차릴 수 있습니다. 그런 다음 T 세포는 바이러스에 감염된 세포의 사멸을 지시합니다. 면역 체계는 어떤 경우에는 표면에 표시하는 단백질에 의해 내부에서 진행 중인 암 변화가 있는 세포도 인식할 수 있습니다. 그러나 암 유발 단백질은 정상 단백질에서 발생하기 때문에 암성 단편과 정상 단편 간의 차이가 종종 미세하기 때문에 시스템이 이들을 구별하기 위해 고군분투합니다. 환자가 이러한 작은 차이를 볼 수 있는 T 세포를 개발하더라도 종양은 항종양 세포를 "소진"하도록 설계된 메커니즘으로 반응합니다. 이러한 메커니즘에 대응하기 위해 팀은 MHC에 의해 표시되는 단백질 중 세포에 의해 흡수되는 약물을 운반하는 단편이 있다는 사실을 깨달았습니다. 이 단편은 항체의 표적이 될 수 있습니다. 현재 연구는 또한 팀의 플랫폼이 인간 백혈구 항원(HLA) 수퍼타입이라고도 하는 다양한 MHC 유형을 가진 KRAS p.G12C 돌연변이 세포에 대해 효과적이라는 것을 발견했습니다. 일반적으로 MHC/HLA 유형과 특정 T 세포와 상호작용하도록 구축된 항체 사이에는 엄격한 짝이 있으며, 이는 잠재적으로 이 접근법으로 치료할 수 있는 환자의 수를 제한할 수 있습니다. 새로운 연구는 팀의 항체가 여러 MHC/HLA 유형을 인식하므로 원칙적으로 KRAS p.G12C를 보유한 종양이 있는 미국 환자 인구의 40-50%에 배치될 수 있음을 보여주었습니다. 연구 공동 교신 저자인 Benjamin G. Neel, MD, PhD, NYU 소장은 "우리의 결과는 MHC가 세포에 제시할 때만 항체가 약물 분자에 부착되어 약물과 함께 사용될 수 있음을 보여줍니다."라고 말했습니다. Langone Health의 Perlmutter 암 센터. "이러한 항체와 함께 사용하면 주어진 약물은 암세포를 완전히 억제하지 않고 표시만 하면 됩니다. 이는 잠재적으로 공유 억제제에서 볼 수 있는 독성을 줄이기 위해 더 낮은 용량으로 약물을 사용할 가능성을 만듭니다." 앞으로 연구팀은 살아있는 동물 모델에서 플랫폼을 연구하고 더 많은 약물 쌍과 그들이 표적으로 하는 질병 관련 단백질 단편을 사용할 계획입니다. 출처 : <a href="https://www.sciencedaily.com/" target="_blank" class="ke-link">https://www.sciencedaily.com/</a>