암을 찾는 분자 전달 시스템은 면역 요법 약물을 향상시킬 수 있습니다 연구자들은 면역치료제와 종양 산성도를 표적으로 하는 분자 전달 시스템을 결합하여 쥐의 악성 종양을 근절했습니다. 날짜: 2022년 10월 18일 원천: 로드 아일랜드 대학교 요약: 연구원들은 암과 싸우기 위해 면역요법제를 전달하는 유망한 새로운 접근 방식을 보여주었습니다. 이 접근 방식은 STING 작용제라고 하는 면역요법제를 pHLIP®(pH-낮은 삽입 펩티드)라고 하는 산 추구 분자에 연결하는 것을 포함합니다. pHLIP 분자는 암성 종양의 높은 산성도를 표적으로 하여 면역 요법 화물을 종양 미세 환경의 세포에 직접 전달합니다. 일단 전달되면 STING 작용제는 종양과 싸우기 위해 신체의 타고난 면역 반응에 관여합니다.
로드 아일랜드 대학과 예일 대학의 연구원들은 암과 싸우기 위해 면역요법제를 전달하는 유망한 새로운 접근 방식을 시연했습니다.
이 접근 방식은 STING 작용제라고 하는 면역요법제를 pHLIP®(pH-낮은 삽입 펩티드)라고 하는 산 추구 분자에 연결하는 것을 포함합니다. pHLIP 분자는 암성 종양의 높은 산성도를 표적으로 하여 면역 요법 화물을 종양 미세 환경의 세포에 직접 전달합니다. 일단 전달되면 STING 작용제는 종양과 싸우기 위해 신체의 타고난 면역 반응에 관여합니다.
Frontiers of Oncology 에 발표된 연구에서 팀은 pHLIP-STING 작용제 조합의 단 한 번의 투여로 쥐에서 대장암(심지어 크고 진행된 종양도 포함)을 근절하는 것으로 나타났습니다. 처리된 쥐는 또한 지속적인 면역을 발달시켜 초기 종양이 사라진 후에도 면역 체계가 암을 인식하고 싸울 수 있도록 했습니다. 연구자들은 쥐의 결과가 항상 인간에게 영향을 미치는 것은 아니라고 경고하지만, 그 발견은 암 환자의 안전성과 유효성을 테스트하는 잠재적인 임상 시험의 토대를 마련합니다.
URI의 물리학 교수이자 선임 저자인 Yana Reshetnyak은 "STING 효능제는 면역 조절제의 중요한 부류이지만 연구 결과에 따르면 단독으로 작용하지 않는 경우가 많고 어떤 방식으로든 표적이 되어야 함을 분명히 밝혔습니다."라고 말했습니다. 새로운 연구의. "여기서 우리가 보여주는 것은 산성도를 통해 종양을 표적화하기 위해 pHLIP을 사용하면 종양 미세 환경 내에서 다양한 다양한 세포 유형을 성공적으로 추적하고 시너지 효과적이고 매우 극적인 치료 효과를 달성할 수 있다는 것입니다."
표적 면역 요법
면역 요법은 암 퇴치를 위한 새로운 접근 방식입니다. 암이 생존하고 퍼지기 위해서는 종양이 면역 체계로부터 숨겨져야 합니다. 어떤 경우에는 면역 은폐 장치로 작용하는 단백질을 발현하여 면역 체계를 속여 종양 세포를 정상의 고유 세포로 생각하도록 유도합니다. 면역 요법은 이러한 은폐 장치를 비활성화하는 것을 목표로 합니다.
종양을 밝히는 한 가지 방법은 다양한 암 치료에 효과가 입증된 약물인 면역 관문 억제제를 사용하는 것입니다. 그러나 이러한 약물이 모든 종양에 효과가 있는 것은 아닙니다. 염증이 많은 면역학적으로 "뜨거운" 종양에는 잘 작용하지만 "차가운" 염증이 없는 종양에는 훨씬 덜 효과적입니다. STING(인터페론 유전자 자극제) 작용제는 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸어 면역 반응에 더 취약하게 만드는 수단으로 개발되었습니다. 그들은 세포가 외부 침입자에 대해 면역 체계를 경고하는 일종의 적색 신호 단백질인 인터페론을 방출하게 함으로써 그렇게 합니다.
이 접근법은 실험실에서 가능성을 보여주었지만 환자에게 STING 효능제를 투여하는 것은 어려운 일이라고 Reshetnyak은 말합니다. 이 화합물은 건강한 세포에 영향을 미쳐 상당한 부작용을 일으키고 치료 효과는 미미합니다.
그러나 STING 작용제를 종양 세포(암 세포뿐 아니라 종양 내의 휴면 면역 세포)에 특이적으로 표적화하는 방법이 있다면 그 효과를 상당히 증가시킬 수 있습니다. 그것이 pHLIP이 등장하는 곳입니다.
PHLIP는 일부 단세포 유기체가 빛을 에너지로 전환할 수 있도록 하는 막 단백질인 박테리오로돕신에서 파생된 펩티드(아미노산 사슬)입니다. Yale의 Donald Engelman이 이끄는 연구에 따르면 pHLIP은 산성 환경에 특별한 친화력을 가지고 있습니다.
이 새로운 연구의 공동 저자인 Engelman은 "pHLIP이 중성 pH를 가진 세포막을 만나면 표면에 잠시 머물다가 당겨집니다"라고 말했습니다. "하지만 산성 환경에 있다면 펩타이드는 나선으로 접혀서 세포막을 가로질러 그곳에 머뭅니다."
Reshetnyak이 2003년 박사후 연구원으로 Engelman의 연구실에 합류했을 때 그녀는 이 나선을 사용하여 암세포를 찾아보자는 아이디어를 얻었습니다. 악성 종양 세포는 산성도가 높은 경향이 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. Engelman 및 동료 URI 물리학자 Oleg Andreev와 함께 Reshetnyak은 20년 동안 pHLIP를 암 탐색 전달 메커니즘으로 개발하기 위해 노력해 왔습니다.
팀은 세포막으로 들어가는 pHLIP 펩티드 부분에 분자를 묶을 수 있음을 보여주었다. 이러한 화물 분자는 의사가 종양을 더 명확하게 볼 수 있도록 돕는 진단제, 암세포를 죽이는 독소 또는 STING 작용제와 같은 면역 조절제가 될 수 있습니다. pHLIP은 고산성 환경에서만 세포에 들어가므로 건강한 세포는 그대로 두고 종양 세포를 표적으로 삼을 수 있습니다.
현재 암 환자에서 pHLIP 화합물의 안전성을 테스트하는 두 가지 임상 시험이 진행 중입니다. 그리고 팀은 펩티드를 사용하는 새로운 방법을 계속 찾고 있습니다. 이 새로운 연구에서 연구자들은 pHLIP가 면역계가 종양을 공격하도록 하는 면역치료 분자를 성공적으로 표적화할 수 있는지 알아내는 것을 목표로 삼았습니다.
근절된 종양
pHLIP을 통한 표적화가 STING 효능제 활성의 효과를 증가시키는지 여부를 테스트하기 위해 연구자들은 작은 결장직장 종양(100 입방 밀리미터)이 있는 20마리의 마우스에 pHLIP-STING 효능제를 1회 주사했습니다. 며칠 만에 18마리의 쥐에서 종양이 완전히 사라졌습니다. 팀은 또한 단일 주사로 더 큰 종양(400~700 입방 밀리미터)이 있는 10마리의 마우스를 치료했습니다. 그 중 7마리는 종양이 박멸된 것을 보았습니다. 비교를 위해 10마리의 마우스에 비표적 STING 효능제를 주사했습니다. 짧은 시간 동안 약간의 성장 둔화에도 불구하고 모든 마우스에서 종양이 남아 있었습니다.
치료는 또한 치료된 쥐의 면역 기억을 자극한 것으로 보입니다. 60일 동안 종양이 없는 쥐에 암세포를 주입했을 때 새로운 종양이 발생하지 않았습니다. 이는 면역 체계가 일단 종양 세포를 공격하도록 준비되면 추가 치료 없이 계속 공격한다는 것을 의미합니다.
높은 종양 박멸 비율은 고무적이지만 또한 고무적인 것은 pHLIP-STING 작용제가 여러 유형의 종양 세포를 표적으로 하는 것으로 보인다는 사실입니다. 종양에는 암세포만 포함되어 있지 않습니다. 많은 사람들은 인간 면역 체계로부터 종양을 보호하는 물리적 및 화학적 장벽을 형성하는 일종의 비암성 세포 코팅인 기질을 가지고 있습니다. pHLIP-STING 작용제 주입 후 몇 시간 동안의 종양 구조를 연구한 결과, 연구자들은 기질 세포의 현저한 감소를 발견했습니다.
"기질은 본질적으로 파괴되었습니다."라고 Reshetnyak이 말했습니다. “우리가 종양 기질에 있는 다양한 세포와 암세포 자체의 행동을 조절한다는 사실은 우리가 여러 유형의 세포에서 상승적으로 인터페론 신호를 유도하고 전체 종양을 치료한다는 것을 의미합니다. 그것이 우리의 목표로 산성도를 사용하는 이점입니다. 우리는 특정 세포 유형이 아닌 전체 종양을 추적할 수 있습니다.”
연구원들은 pHLIP-STING 효능제 치료가 인간에게 사용될 수 있기 전에 앞으로 더 많은 연구가 있지만 이러한 예비 결과는 유망하다고 말합니다. 그리고 pHLIP 기반 치료법은 이미 임상 시험 승인을 받았기 때문에 팀은 빠르게 발전할 수 있기를 희망합니다.