암 게놈을 슬라이스하고 사본 수 변경을 연구하는 새로운 마체테 기술을 개발합니다.

[아름이]

암 게놈을 슬라이스하고 사본 수 변경을 연구하는 새로운 마체테 기술을 개발합니다.
날짜:
2022년 11월 8일
원천:
메모리얼 슬론 케터링 암 센터
요약:
MACHETE는 실험실 모델에서 대규모 유전자 결실을 효율적으로 연구하기 위해 개발된 새로운 CRISPR 기반 기술입니다.

MACHETE는 Sloan Kettering Institute(SKI)의 연구원들이 실험실 모델에서 대규모 유전자 결실을 효율적으로 연구하기 위해 개발한 새로운 CRISPR 기반 기술입니다.

사람들은 이미 그것을 마체테 페이퍼라고 부르고 있습니다.

그럼에도 불구하고 수석 저자인 Sloan Kettering Institute의 Francisco "Pancho" Barriga와 Kaloyan Tsanov는 새로운 연구 기술의 이름이 그들의 발견을 가리는 것을 원하지 않습니다. 면역 요법에 반응할 가능성이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

MACHETE는 듀오가 암에서 자주 발생하는 대규모 유전적 변화인 복제 수 변경 또는 CNA를 연구하기 위해 개발한 CRISPR 기반 방법이라고 부르는 것입니다.

MACHETE의 머리글자어는 Molecular Alteration of Chromosomes with Engineered Tandem Elements의 약자입니다. 이는 암 및 기타 인간 질병에서 발생하는 변화를 반영하기 위해 유전자 코드의 중요한 표적 섹션을 슬라이싱하는 새로운 방법입니다.

이는 2022년 11월 7일 Nature Cancer 에 발표된 연구에 사용된 췌장암 및 흑색종의 마우스 모델과 같은 실험실 모델에서 CNA 결실을 연구하는 처음으로 간단하고 효율적인 방법이 있음을 의미합니다. .

"처음에는 우리가 발견한 매혹적인 생물학을 더 잘 강조하기 위해 논문 제목에 Machete를 넣고 싶지 않았습니다." 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(MSK).

그럼에도 불구하고 실험실 동료가 처음으로 작품을 발표한 후 유명한 Danny Trejo 캐릭터인 Machete의 사진을 책상에 테이프로 붙이려는 것을 멈추지 않았습니다. 다른 과학자도 배우의 트위터 핸들에 신문의 사전 인쇄 사본을 트윗했습니다. (제스쳐는 대가를 치르지 않았다, 아아.)

단일 유전자 암 돌연변이를 넘어서

이 연구가 인간 암에서 가장 흔한 복제 수 변경 중 하나와 관련하여 새로운 지평을 열었던 방식과 이것이 미래의 환자에게 의미하는 바를 이해하려면 근본적인 생물학을 이해할 필요가 있습니다.

많은 사람들은 암의 돌연변이를 단일 유전자의 활성에 영향을 미치는 유전 암호의 작은 "오타"로 생각합니다. 그리고 수십 년 동안 연구자들도 많은 유형의 암을 유발하는 이러한 작은 오류에 주로 초점을 맞추었습니다.

그러나 복제 수 변경은 수십 개의 유전자에 동시에 영향을 미치고 개별 염색체의 큰 부분을 복제하거나 삭제할 수 있습니다.

전형적인 종양은 게놈의 최대 30%에 영향을 미치는 평균 24개의 다른 CNA를 가지고 있다고 연구자들은 지적합니다.

"점 돌연변이는 CNA보다 연구하기가 상대적으로 더 쉽습니다."라고 Barriga 박사와 마찬가지로 연구의 수석 저자이자 연구소의 암 생물학 및 유전학 프로그램 의장인 Scott Lowe의 연구실에서 박사후 연구원인 Tsanov 박사는 말합니다. "하지만 CNA도 마찬가지로 중요합니다. 훨씬 더 복잡합니다."

이전 MSK 연구에 따르면 CNA 수치가 높은 종양(CNA 부담이라고도 함)은 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 투명 신세포암, 갑상선암, 결장직장암의 재발 및 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다.

그러나 다시 한 번, DNA 염기서열의 한 글자만 변경한 것이 아니라 수천 또는 수백만 개의 DNA 염기쌍에 영향을 미치는 변화의 크기와 다양성으로 인해 DNA 염기서열에서 다시 만들기가 매우 어렵습니다. 면밀한 연구를 위한 실험실 모델.

대규모 삭제 연구에 대한 잠재적인 새로운 접근 방식은 Roosevelt Island 트램을 타고 실험실에서 집으로 향하던 중 Barriga 박사에게 나타났습니다.

"나는 '매우 드물지만 의도한 결실이 있는 세포를 어떻게 선택할 수 있을까?'라는 생각이 들었다. "라고 그는 말한다. "나는 아이디어를 얻었고 그날 저녁 일반 전략에 대한 초기 개념을 작성했습니다. 우리가 그것을 시도했을 때, 그것은 그냥 효과가 있었습니다. 내 남은 경력 동안 이렇게 매끄럽게 결합되는 것은 결코 없을 것입니다."

MACHETE의 약어가 작동하도록 하는 올바른 단어 조합을 찾는 데 시간이 더 걸린다고 그는 농담을 했습니다. 사람

그러나 두 사람은 췌관 선암의 마우스 모델에서 MACHETE로 이루어진 유전적 변화가 Tsanov 박사가 별도의 프로젝트를 위해 연구하고 있던 다른 마우스 모델에서 자연적으로 발생하는 유사한 돌연변이와 동일한 결과를 초래했을 때 무언가를 하고 있다는 것을 알고 있었습니다.

Tsanov 박사는 "그때부터 정말 긴밀한 협력이었습니다."라고 말합니다. 연구팀에는 MSK, 온타리오 암 연구소, 뉴욕 그로스만 의과대학, 토론토 프린세스 마가렛 암센터 소속 과학자 12명도 포함됐다.

연구는 면역 요법의 혜택을 받을 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다

유전적으로 "마체 처리된" 세포가 실험용 쥐의 췌장에 삽입된 후, 쥐에서 암이 발병했습니다. 유전적 변형으로 9번 염색체의 한 조각이 제거되었고, 그와 함께 CDKN2A 로 알려진 유전자가 제거되었습니다. 이는 잘 확립된 종양 억제 유전자입니다. 예상대로 이것은 종양 세포의 출현을 방지하는 세포의 타고난 능력을 차단합니다.

이 넓은 조각은 또한 과학자들이 그 중요성을 테스트하기를 원하는 암세포와 같은 침입자들과 싸우기 위해 면역 세포를 유발하는 단백질인 인터페론 클러스터에 대한 유전 코드를 제거했습니다.

사람들에게 가장 널리 퍼져 있는 CNA 중 하나는 이 염색체 영역에 영향을 미치며, 9p21.3을 가진 환자의 약 절반에서 이러한 인터페론이 결핍된 종양이 발생합니다.

Howard Hughes Medical Institute 연구원이기도 한 Lowe 박사는 "우리는 CDKN2A 돌연변이에 대해 오랫동안 알고 있었고 그것이 어떻게 작용했는지는 이미 놀랍습니다."라고 말했습니다. "이 연구는 중요한 치료적 의미와 함께 훨씬 더 많은 것이 있다고 말합니다."

인터페론의 추가 손실은 종양을 면역 체계의 방어자에게 보이지 않게 만들고 암이 퍼지는 데 도움이 되는 원-투 펀치를 생성한다는 것을 연구원들이 발견했습니다.

"이 인터페론은 16개 유전자 클러스터에 의해 암호화되어 있기 때문에 연구하기가 어려웠습니다."라고 Low 박사는 덧붙입니다. "MACHETE를 사용하면 발달 중인 암세포가 면역 체계에 의해 인식되는 것을 피하고 암을 공격하기 위해 면역 체계를 재활성화하는 것을 목표로 하는 면역 요법에 대한 내성으로 이어질 수 있는 주요 방법이 밝혀졌습니다."

공동 저자인 슬론 케터링 연구소(Sloan Kettering Institute)의 컴퓨터 생물학자인 Dana Pe'er는 인터페론 유전자의 파괴가 면역 세포에 어떻게 영향을 미치고 암이 면역 체계를 회피하는 데 도움이 되는지 팀이 이해하는 데 중요한 역할을 했다고 Low 박사는 말합니다.

췌장암 외에도 흑색종 마우스 모델에서도 발견이 사실로 나타났습니다.

따라서 연구는 인터페론 영역이 여전히 손상되지 않은 환자보다 면역 요법에 대한 더 나은 후보가 될 수 있음을 시사합니다. 면역 요법은 놀라운 효과를 낼 수 있지만 가장 큰 도전 중 하나는 어떤 환자의 암이 이에 반응하고 어떤 암이 반응하지 않는지 확인하는 것이었습니다.

그러나 MSK-IMPACT ® 와 같은 최첨단 게놈 테스트조차도 일반적으로 이 인터페론 유전자 클러스터에 대한 정보를 수집하지 않습니다. 추가 연구는 이를 시퀀싱 테스트에 추가하면 면역 요법의 혜택을 받을 가능성이 더 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 보여줄 수 있다고 Low 박사는 말합니다.

한편, CNA 결실은 염색체 결실 증후군이라고 하는 다양한 인간 유전 질환과 관련이 있습니다. "따라서 MACHETE는 암 이외의 대규모 결실 사건을 조사하기 위한 새로운 프레임워크를 제공합니다"라고 Barriga 박사는 말합니다. Sloan Kettering Institute에서 개발한 기술을 이미 사용하고 있습니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/