암세포의 글루타민에 대한 큰 욕구를 목표로 하는 '전구약물'을 설계하여 건강한 세포를 손상시키지 않습니다.
증강 약물은 독성을 일으키지 않고 암세포를 제거합니다.
날짜:
2022년 11월 16일
원천:
존스 홉킨스 의학
요약:
연구원들은 암세포를 더 잘 표적화하고 건강한 조직을 손상시키지 않도록 항암제를 개선했습니다.
Johns Hopkins Medicine 연구원들은 암세포를 더 잘 표적화하고 건강한 조직을 손상시키지 않도록 항암제를 개선했습니다. 과학자들은 이러한 유형의 표적 접근 방식을 "프로드러그"라고 불렀습니다. 이 약물은 신체의 특정 영역에 페이로드를 방출하고 다른 영역에는 방출하지 않도록 고안된 약물입니다. Johns Hopkins에서 발견한 DRP-104(sirpiglenastat)라는 프로드러그는 진행성 고형암 환자를 대상으로 초기 임상 시험을 진행하고 있습니다. 생쥐를 대상으로 새로 발표된 연구에 따르면 증강 약물이 암세포를 우선적으로 제거하지만 건강한 세포에는 해를 끼치지 않는 것으로 나타났습니다.
그들의 실험 보고서는 Science Advances에 11월 16일 게재되었습니다.
"우리의 목표는 강력한 효능을 보였지만 임상적으로 개발하기에는 특히 장에 너무 독성이 강한 오래된 항암제를 수정하는 것이었습니다. 이를 위해 전구약물 접근 방식을 사용했습니다. 우리 접근 방식의 독특한 점은 암 세포에서 동시에 생체 활성화 되지만 생체 비활성화 되는 프로드러그를 만들기 위한 새로운 화학 설계장과 같은 건강한 조직에서 암세포에 대한 페이로드의 우선적 표적화는 이제 이 효과적인 종류의 약물을 사람들에게 안전하게 재평가할 수 있게 합니다. , Johns Hopkins University School of Medicine의 약리학 및 분자 과학, 정신 의학, 신경 과학, 의학 및 종양학.
새로 변형된 프로드러그는 암세포의 공통적인 특성을 이용합니다: 글루타민이라는 아미노산에 대한 왕성한 식욕은 에너지 형성뿐만 아니라 단백질, 지질 및 뉴클레오타이드에 대한 중요한 구성 요소입니다. 빠르게 성장하는 암 세포는 "글루타민 중독"이라고 하는 현상인 엄청난 양의 글루타민을 사용하지만 장 내벽과 같이 빠르게 전환되는 다른 건강한 세포도 글루타민에 의존합니다.
공동 저자인 신경학 및 약리학 부교수인 Rana Rais 박사는 "DRP-104는 DON(6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine ), 암세포에서 여러 글루타민 이용 효소를 억제합니다. DON에 대한 많은 초기 연구에서 DON이 사람과 생쥐에서 강력하게 효능이 있는 것으로 나타났지만 정상 조직, 특히 장에 대한 독성으로 인해 개발이 중단되었습니다."
이 유망한 종류의 약물 개발은 Slusher, Rais 및 팀이 DON에 화학적 변형을 가하기로 결정할 때까지 재개되지 않았습니다.
Slusher는 "우리는 promoieties라고 불리는 화학 그룹을 DON에 추가하여 종양에 도달할 때까지 체내에서 비활성 상태로 만들었습니다. 여기서 promoieties는 종양에 풍부하지만 내장에는 없는 효소에 의해 절단되었습니다."라고 Slusher는 말합니다. Johns Hopkins Kimmel Cancer Center 및 Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy의 회원입니다. "이 특정 전구약물 디자인은 DON이 의도한 목적지(종양)를 표적으로 삼고 다른 곳의 건강한 세포에 미치는 영향을 줄였습니다."
새로운 연구를 위해 연구원들은 종양이 이식된 쥐에게 오리지널 DON 약물과 강화된 DRP-104 약물을 투여했습니다. DRP-104를 투여한 쥐에서 연구원들은 위장관(장)에 비해 종양에서 11배 더 활성 약물을 발견했습니다. 두 약물 모두 종양을 완전히 제거했지만 DON은 DRP-104보다 마우스에서 더 많은 장 독성을 일으켰습니다.
Slusher와 연구 공동 저자인 Rana Rais, Pavel Majer 및 Jonathan Powell은 생명 공학 회사인 Dracen Pharmaceuticals Inc를 공동 설립하여 임상 개발을 위해 이 새로운 프로드러그를 허가했습니다. DRP-104는 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 Johns Hopkins Kimmel 암 센터를 포함한 미국 전역의 사이트에서 I/II상 임상 시험을 진행 중입니다. Slusher는 그녀의 Johns Hopkins Drug Discovery 연구실도 독성 문제로 인해 임상 시험에 실패한 다른 약물을 적극적으로 찾고 있다고 말합니다. 그들은 이 동일한 프로드럭 디자인을 다른 조건의 의약품에 적용하기를 희망합니다.
출처 : https://www.sciencedaily.com/