면역 요법 저항 뒤에 숨겨진 단백질
날짜:
2022년 11월 17일
원천:
에콜 폴리테크니크 Fédérale de Lausanne
요약:
과학자들은 종양이 면역 체계의 공격을 피하는 데 도움이 되는 핵심 단백질을 확인하여 임상에서 면역 요법에 대한 빈약한 반응에 기여했습니다.
면역 요법은 환자 자신의 면역 체계를 종양에 대항하여 전환함으로써 암을 치료하는 최첨단 접근법입니다. 신체가 면역 반응을 조절하는 메커니즘에 대한 우리의 지식 증가는 암과의 싸움에 변화를 가져왔습니다.
그러나 성공률에도 불구하고 면역 요법은 완고한 장애물에 계속해서 부딪쳤습니다. 종양 세포는 종종 종양 세포를 파괴하려는 면역 세포의 "레이더"를 피합니다. 이것은 차례로 치료 저항으로 이어지며, 많은 경우 이를 우회하는 데 도움이 될 수 있는 메커니즘에 대한 더 깊은 이해가 도움이 될 것입니다.
EPFL의 과학자들이 주도한 새로운 연구에서 종양이 면역 파괴를 피하는 데 중요한 역할을 하는 단백질을 발견했습니다. "깨지기 쉬운 X 정신 지체 단백질"(FMRP)로 명명된 이 단백질은 면역 세포로부터 "숨는" 능력에 기여하는 종양 미세 환경에서 유전자 및 세포 네트워크를 조절합니다. 일반적으로 FMRP는 뉴런에서 단백질 번역 및 mRNA의 안정성을 조절하는 데 관여합니다. 그러나 연구원들은 그것이 여러 형태의 암에서 비정상적으로 상향 조절된다는 것을 발견했습니다.
사이언스( Science ) 에 발표된 이 연구는 스위스 실험 암 연구 연구소(ISREC)의 더글라스 하나한(Douglas Hanahan) 그룹과 루드비히 암 연구 연구소(Ludwig Institute for Cancer Research)의 로잔 지점(Lausanne Branch)의 연구원들과 로잔 대학 병원(University Hospital of Lausanne)의 동료들에 의해 주도되었습니다. CHUV) 및 기타 스위스 기관. 이 발견은 또한 EPFL에서 분사된 Opna Bio로 이어졌으며 그의 직원도 연구에 참여했습니다.
그런데 왜 FMRP인가? 이 아이디어는 자연적으로 FMRP를 과발현하는 암세포가 침습적이고 전이된다는 것을 보여주는 이전 연구에서 나왔습니다. 다른 연구에서는 반대로 FMRP가 발달 중인 뉴런에서 발현되지 않으면 인지 결함(따라서 단백질 이름의 "정신 지체" 부분)을 유발할 수 있음을 보여줍니다.
이 증거를 염두에 두고 연구자들은 인간 종양에서 FMRP의 발현을 조사하기 시작했습니다. 그런 다음 암 마우스 모델에서 종양 촉진 기능을 평가하고 마지막으로 인간 암 환자의 예후와의 연관성을 연구했습니다.
이 연구에는 여러 데이터 수집 단계가 포함되었습니다. 첫째, 과학자들은 인간 종양의 조직에서 FMRP에 대한 면역염색을 수행했습니다. 대부분의 종양은 양성 반응을 보였으나 상응하는 정상 조직은 그렇지 않았습니다. 이것은 FMRP가 암 세포에서 특이적이고 고도로 발현된다는 것을 의미했습니다.
그런 다음 팀은 종양에서 FMRP의 기능적 중요성을 결정하는 연구의 주요 부분으로 이동했습니다. 단백질을 발현하지만 무엇을 합니까?
FMRP는 면역 체계와 관련이 있습니다.
이를 탐구하기 위해 과학자들은 소위 "녹아웃(knockout)" 암세포 라인을 개발했습니다. 녹아웃 세포 또는 유기체는 그 기능에 대한 단서를 찾기 위해 특정 유전자를 잃도록("녹아웃") 유전적으로 조작됩니다. 본질적으로 "야생형"이라고 하는 유전자를 여전히 가지고 있는 세포와 비교하여 녹아웃 세포에서 발생하는 모든 변화는 일반적으로 누락된 유전자로 거슬러 올라갈 수 있습니다.
이 경우 과학자들은 유명한 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 췌장, 결장, 유방 및 피부 멜라닌 세포에서 발생하는 마우스 암세포에서 FMRP를 생성하는 유전자(FMR1이라고 함)를 제거했습니다. 그런 다음 그들은 FMRP 녹아웃 암 세포를 여전히 FMR1 유전자를 가지고 있어 FMRP 단백질을 발현하는 암 세포와 비교했습니다.
연구자들은 FMRP 녹아웃 암 세포를 포함하는 종양이 있는 쥐와 FMRP 야생형 세포를 가진 쥐 사이의 생존율을 평가했으며, 먼저 면역 체계가 손상된 쥐를 대상으로 했습니다. 비교 결과 비슷한 생존율이 나타났습니다. 이와는 대조적으로 녹아웃 종양을 적절하게 기능하는 면역 체계를 가진 쥐에서 자라는 야생형 종양과 비교했을 때 FMRP가 없는 종양이 더 느리게 성장하고 동물이 더 오래 생존한다는 사실을 발견했습니다.
연구의 이 부분에서 보여준 것은 FMRP가 그 자체로 종양 성장을 자극하는 데 관여하지 않고 오히려 적응 면역 체계(우리가 백신으로 "훈련"하는 면역 체계의 일부)와 관련이 있다는 것입니다.
이것은 야생형 종양이 침윤성 T 림프구가 거의 없는 반면 녹아웃 종양은 염증이 심하다는 관찰에 의해 추가로 확인되었습니다. FMRP 녹아웃 종양에서 T 세포를 고갈시키면 T 세포가 더 빨리 자라기 시작하고 생쥐의 생존율이 감소했습니다.
FMRP가 있는 종양이 면역 세포를 방어하는 방법
팀은 녹아웃 종양과 야생형 종양 모두에 대한 분자 유전적 프로파일링을 계속했습니다. 이것은 FMRP가 여러 유전자와 상호 작용한다는 것을 시사하는 전체 게놈에 걸친 유전자 전사의 상당한 차이를 드러냈습니다. 또한, 종양은 암세포, 대식세포 및 T 세포의 풍부함에서 현저한 차이를 보였고, 이는 면역 체계의 구성 요소를 조절하는 FMRP의 역할을 더욱 암시합니다.
연구의 다음 단계에서는 회피 대 공격이라는 독특한 면역 반응과 관련된 특정 요인의 생성을 조사했습니다. FMRP를 발현하는 종양은 면역 반응을 억제하는 T 세포의 특화된 하위 집단인 조절 T 세포의 생산을 유도하는 단백질인 인터루킨-33을 생산하는 것으로 밝혀졌습니다. 그들은 또한 종양 성장을 촉진하는 것으로 알려진 당단백질인 단백질 S를 생산합니다. 마지막으로, 종양은 일반적으로 상처 치유 및 조직 복구를 돕는 일종의 대식세포 생산을 유발하는 것으로 입증된 세포 소기관인 엑소좀을 생산합니다. 총체적으로, 세 가지 요인 모두 면역억제성이며 T 림프구의 공격에 대한 종양의 장벽에 기여합니다.
대조적으로, FMRP 녹아웃 종양 세포는 세 가지 인자(인터루킨-33, 단백질 S 및 엑소솜) 모두를 실제로 하향 조절하는 반면 "CC 모티프 케모카인 리간드 7"(CCL7)이라는 다른 케모카인을 상향 조절하여 T를 모집하고 활성화하는 데 도움을 줍니다. 세포. 이 과정은 면역자극성(면역억제성이 아닌) 대식세포를 유도함으로써 더욱 도움이 됩니다. 이 세포는 T 세포 모집에서 CCL7과 함께 작동하는 세 가지 다른 전염증성 단백질을 생산합니다.
인간 환자의 면역 요법 결과 예측
임상적 맥락에서 질문은 FMRP 수준이 면역 요법을 받는 환자의 예후 형성에 도움이 될 수 있는지 여부입니다. 반직관적으로, FMR1 유전자의 mRNA와 FMRP 단백질 수준은 암 환자 코호트의 결과를 예측하는 데 불충분했습니다.
이를 해결하기 위해 연구자들은 세포에서 FMRP가 mRNA를 직접 결합함으로써 mRNA의 안정성을 위아래로 조절한다는 사실을 기반으로 했습니다. 이는 FMRP가 기능적 활동을 추적하는 데 도움이 되는 "유전자 서명"을 정의하기 위해 수집될 수 있는 전사체 데이터 세트에서 선택할 수 있는 RNA 수준을 변경할 수 있음을 의미합니다. 이 접근 방식은 효과가 있어 과학자들이 156개의 유전자 네트워크를 통해 FMRP의 암 조절 활동의 유전자 서명을 추적할 수 있었습니다.
FMRP 암 네트워크 활동 시그니처는 FMRP의 면역억제 효과와 일치하는 여러 인간 암에 걸쳐 불량한 생존에 대한 예후인 것으로 입증되었으며, 일부 환자에서는 면역요법 치료에 대한 불량한 반응과 관련이 있었습니다.
이 연구는 FMRP가 종양 미세 환경에서 유전자와 세포의 네트워크를 조절하며, 이 모든 것이 종양이 면역 파괴를 피하도록 돕는다는 것을 보여줍니다.
Douglas Hanahan은 "수십 년 동안 고형 종양의 복잡한 세포 구성을 연구한 결과 FMRP라는 공동 선택 신경 조절 단백질이 공격에 대한 다면적인 보호 장벽 형성을 조율할 수 있다는 발견에 개인적으로 놀랐습니다. 결과적으로 면역 요법의 이점을 제한하는 면역 체계에 의해 FMRP를 암에 대한 새로운 치료 표적으로 제시합니다."
출처 : https://www.sciencedaily.com/