류마티스 관절염 '미주신경 전침법' - VNS 최신논문

[문형철]

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04114-7

약으로 잘 안 잡히는 류마티스관절염 환자에게,
목에 작은 기기를 심어 미주신경을 하루 1분만 자극했더니
염증이 줄고 관절 파괴도 덜 진행됐다.

무엇을 했나

류마티스관절염은 면역이 관절을 공격하는 병입니다.
몸에는 원래 “염증을 식히는” 신경 회로가 있는데, 그 회로의 핵심이 미주신경입니다.
RA 환자는 이 브레이크가 약해져 있습니다.

연구진은 목 왼쪽 미주신경에 작은 이식형 자극기를 넣고,

• 반은 진짜 자극
• 반은 가짜 자극(sham)
  을 3개월 동안 몰래 비교했습니다. 이후에는 전원 진짜 자극으로 바꿔 12개월까지 봤습니다.
  대상은 생물학적제제·표적합성제제를 이미 써봤지만 효과가 없거나 못 견딘 환자 242명입니다.

결과는

• 3개월 뒤 “20% 이상 좋아짐(ACR20)”
  진짜 자극 35% vs 가짜 24%
• 6~12개월에는 약 절반이 ACR20에 도달
• 12개월에 4명 중 3명은 비싼 주사제를 다시 넣지 않고 유지
• MRI로 보니, 뼈가 잘 녹는 고위험 환자에서 미란(뼈 파괴) 진행이 절반 정도로 줄었음
• 하루 자극 시간은 1분

안전성은 양호했습니다.
심각한 기기 관련 문제는 대부분 수술 직후였고 회복됐습니다.

쉽게 보면

약으로 면역을 강하게 누르는 대신,
신경으로 “염증 스위치를 살짝 내리는” 치료입니다.

효과는 생물학적제제만큼 크지는 않지만,
약을 더 쓰기 어렵거나 부작용이 걱정되는 환자에게는 새로운 선택지가 될 수 있습니다.

a. 3개월 ACR20 “관절 통증·종창이 20% 이상 줄고, 환자 평가·염증수치 등도 같이 좋아진 사람” 비율입니다.

• 가짜: 24.2%
• 진짜: 35.2%
  별표(*)는 통계적으로 의미 있는 차이입니다.
  차이는 약 11%p로, “확실히 있지만 드라마틱하지는 않은” 수준입니다.

b. 12개월까지 ACR20 추이

• 3개월까지는 진짜 자극 군이 더 높습니다.
• 가짜 자극 군도 3개월 뒤 기기를 켜자마자 빠르게 따라잡습니다.
• 6개월 이후 양쪽 모두 약 50~60% 선에서 유지됩니다.

즉,
기기를 켜면 시간이 지나며 반응이 쌓이고,
늦게 켠 사람도 따라온다는 뜻입니다.

c. EULAR good/moderate response 의사들이 쓰는 “꽤 좋아졌다 / 중간 이상 좋아졌다” 기준입니다.

• 3개월: 가짜 41.7% vs 진짜 60.7% (**로 더 뚜렷한 차이)
• 6~12개월: 양쪽 모두 70%대로 올라갑니다.

ACR20보다 반응이 더 크게 보입니다. 일상에서 “조금 편해졌다”는 체감과 잘 맞습니다.

d. DAS28-CRP 저질병활성 또는 관해

“병이 꽤 잠잠해졌다(LDA)” 또는 “거의 꺼졌다(관해)”에 들어간 비율입니다.
목표에 가까운 지표입니다.

• 3개월: 가짜 16.0% vs 진짜 23.3%
• 12개월: 처음부터 자극한 군 49.3%

3개월에는 아직 소수만 여기까지 오지만, 1년 가면 거의 2명 중 1명이 저활성·관해를 보입니다.

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한 줄로 읽기
3개월 맹검에서는 진짜 자극이 가짜보다 조금~중간 정도 낫고,
기기를 계속 켜두면 6~12개월에 반응이 더 커지며,
늦게 켠 환자도 비슷하게 따라갑니다.
가장 인상적인 숫자는 **12개월에 LDA/관해 약 50%, EULAR 반응 약 77%**입니다.

a · b. 압통 관절 / 종창 관절

세로축은 시작점(BL) 대비 줄어든 관절 수입니다. 아래로 갈수록 좋아진 것입니다.

• 파란 네모: 처음부터 진짜 자극
• 흰 동그라미: 처음 3개월 가짜 자극
• 검은 동그라미: 가짜였던 사람이 3개월 뒤 진짜로 전환

3개월 맹검 구간에서 진짜 자극 군이 가짜보다 더 빨리, 더 많이 줄었습니다(** / ***).
가짜 군도 기기를 켜자(점선 이후) 빠르게 따라붙어, 6~12개월에는 양쪽이 비슷해집니다.

쉽게 말해
만지면 아픈 관절, 부은 관절이 눈에 띄게 줄고, 늦게 켜도 따라온다는 뜻입니다.

c · d. 전체 환자 MRI 미란 변화

누적확률 곡선입니다. 오른쪽 끝이 위로 많이 솟을수록 뼈 파괴가 많이 진행된 환자가 많다는 뜻입니다.

• c (0~3개월, 맹검): 빨간선(가짜)이 오른쪽에서 파란선(진짜)보다 더 높이 치솟습니다. 가짜 군에 크게 나빠진 사람이 더 있습니다.
• d (3~6개월, 전원 자극): 두 선이 거의 겹칩니다. 가짜였던 군도 자극을 시작하자 진행 패턴이 비슷해집니다.

e · f. “미란이 잘 생기는 고위험 환자”만 모은 곡선 기저에 활막염·골염이 있어 뼈가 잘 녹는 타입만 따로 본 것입니다.

• e: 차이가 더 분명합니다. 빨간선(가짜)이 끝에서 크게 올라갑니다.
• f: 다시 두 선이 비슷해집니다.

고위험 환자에서 자극의 뼈 보호 효과가 더 잘 보입니다.

g · h. 미란이 “진행된 사람” 비율

점수가 0.5 이상 나빠진 환자 비율입니다.
g. 전체 환자

• 0~3개월: 가짜 약 20% vs 진짜 약 17% (17% 억제, P=0.248 → 통계적으로는 애매)
• 3~6개월: 양쪽 모두 낮아지고 비슷

h. 고위험(erosive phenotype)만

• 0~3개월: 가짜 약 38% vs 진짜 약 19%
  → 50% 억제, P=0.016 (의미 있는 차이)
• 3~6개월: 가짜였던 군도 자극 시작 후 진짜 군 수준으로 떨어짐

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한 줄 정리
증상(아픈 관절·부은 관절)은 3개월부터 진짜 자극이 더 줄고,
뼈 파괴는 이미 염증이 센 고위험 환자에서 3개월 만에 진행이 절반으로 줄었습니다.
가짜였던 사람도 기기를 켜면 증상과 미란 진행 모두 따라잡습니다.
임상적으로는 “아픈 게 줄어드는 것”뿐 아니라, 관절이 깎이는 속도도 늦출 수 있다는 객관 근거입니

RA에서는

미주신경 매개 inflammatory reflex(염증 반사)가 약화되어 있습니다.

미주신경 자극은

α7 nAChR를 통해 TNF, IL-6, IL-1β 등 전염증성 사이토카인을 광범위하게 억제하면서

병원체·종양 감시능은 상대적으로 유지합니다.

선행 소규모 이식 연구에서 임상 호전과 사이토카인 감소가 관찰되어

본 피보탈 시험이 설계되었습니다.

시험 설계

• 미국 41개 기관, N=242 (ITT). 평균 유병 12.4년, 이전 b/tsDMARD 중앙값 2개(1–12개). 1개만 사용한 환자 약 39%, 3개 이상 39%.
• 좌측 경부 미주신경에 일체형 재충전 임플란트 이식(약 2.5 cm, 2.6 g). 하루 1분, 10 Hz, 최대 2.5 mA(실제 활성군 평균 약 1.8 mA).
• 3개월 이중맹검: 활성 자극 vs sham(0 mA) → 이후 전원 open-label 활성 자극, 12개월까지 보고.
• 1차 평가변수: 3개월 ACR20.
• NCT04539964.

주요 결과

3개월(맹검)

• ACR20: 활성 35.2% vs sham 24.2% (보정 차이 11.8%, P=0.0209).
• EULAR good/moderate: 60.7% vs 41.7% (P=0.0048).
• DAS28-CRP LDA/관해: 26.1% vs 15.4% (P=0.0154).
• 1개 b/tsDMARD만 실패한 하위군에서 ACR20 차이가 더 컸습니다(약 44% vs 19%).

6·12개월(open-label, all-completers)

• ACR20: 6개월 50.0%, 12개월 52.8%.
• 12개월에 b/tsDMARD를 추가하지 않은 환자에서 DAS28-CRP LDA/관해 약 49%, CDAI LDA/관해 약 47%, EULAR good/moderate 약 77%.
• 12개월 시점 75.2%가 보조 b/tsDMARD 없이 유지.

구조 손상(MRI RAMRIS, 손·손목)
고위험 미란 표현형(기저 활막염/골염)에서 3개월 미란 진행률이 활성 18.9% vs sham 37.8%로 약 50% 상대 감소(P≈0.016).

ITT 전체에서는 방향은 같으나 유의하지 않았습니다.

Sham에서 교차 후 진행률이 활성군 수준으로 떨어졌습니다.

안전성

양 군 이상반응 발생 비율은 유사. 기기 관련 중대한 이상반응 1.6%로 모두 수술 전후이며 회복. 감염·주요 심혈관사건·악성종양은 관련 없음으로 판정되고 RA 기대 범위 내. 자극 관련 경미한 통증·수면장애는 강도 조절로 관리. 사망·예상 밖 기기 이상 없음.