mild heat shock response를 연구하면서

[강호성교수]

1990년 다시 한국 PNU로 돌아 와 HSP를 연구하였습니다.

그래서 이런 논문도 쓰고 저런 논문 쓰고 했습니다. 

그런데 HSP 연구를 하면서 많은 생각이 들었습니다.   

chaperone으로 작용하는 HSP은 열충격 처리시 발현이 증가하는 단백질입니다.

처음에 이것을 발견한 과정을 보면, severe heat stress (43-45°C,15-20 min)을 주니까 증가하여 HSP이라 이름 붙혔습니다.

뜨거운 열 때문에 변성된 단백질을 다시 바르게 접어주려고 chaperone이 증가한 것이죠.

그런데 febrile disease라도 우리 몸 체온은 고작 1-2°C 증가하는데, severe heat stress (43-45°C) response 실험을 계속 해야 하는가? mild hear shock response를 해야 하는 것이 아닌가? 

그러다가 현대의학의 아버지라 불리는 히포크라테스를 알게 되었습니다.

의학의 아버지 히포크라테스(BC 460년 출생)의 금언

약으로 고칠 수 없는 환자는 수술로 고치고,

수술로 고칠수 없는 환자는 열로 고치며,

열로 고칠 수 없는 환자는 불치의 환자다.

히포크라테스

http://info.paik.ac.kr/wonbo/200301/sub03.htm

http://well.hani.co.kr/171527

히포크라테스 금언-열로 고칠 수 없는 환자는 불치의 환자다

http://blog.naver.com/PostView.nhn?blogId=moung53&logNo=220433706417

히포크라테스의 온열요법, 한방암치료 효과?

http://www.segye.com/content/html/2014/09/06/20140906000911.html

인류는 수천 년 전부터 열을 질병 치료에 사용해 왔다는 사실도 알게 되었습니다. 

그래서 열의 중요성을 알아보기 위해 mild heat shock response를 연구했습니다. 

그 결과, 두가지 결과를 얻었습니다.

mild heat shock이 harsh heat shock과는 다른 경로(GTPase Rac1)를 이용하여 HSP 발현을 조절하고(1),  

multiple Ras signal pathway를 통하여 세포성장을 유도함을 밝혔습니다(2).

1. Han et al., (2001) Implication of a small GTPase Rac1 in the activation of c-Jun N-terminal kinase and heat shock factor in response to heat shock. J. Biol. Chem. 276(3):1889-1895 

2. Han et al., (2002) Mild heat shock induces cyclin D1 through multiple Ras signal pathways. FEBS Lett 515 (1-3): 141-145

이 논문이 나가자 CMLS에서 mild heat shock response에 대한 review를 써달라는 요청이 있었습니다.

처음에는 mild heat shock response 논문을 두편 밖에 안 썼는데 review 논문을 써 달라니 약간 당황스럽기도 하고,

그래도 내가 한 mild heat shock resposne 결과를 인정해 주는 사람이 있구나 하는 생각이 들어 기분도 좋고, 그래서 망설이지 않고 그러겠다고 약속을 했습니다.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

그런데...

Review 논문을 쓰겠다고 약속한 지, 얼마 지나지 않아,  

당시 PNU 총장 선거가 있었는데, 학과에서 총장후보로 나오신 분이 있어 그 분을 도와 드리느라, 논문 투고가 상당히 지연되었습니다.  

CMLS에서 빨리 논문을 투고 해달라는 요청이 계속 왔지만, 학교 일 때문에 미루다가 결국 2년 뒤에 투고하게 되었습니다 (2004년 5월).

물론 CMLS editor에게 사정이 있어 논문 쓰는 것이 늦어지고 있다고 솔직히 이야기 하고 3번 연장 요청을 했는데, 이를 기꺼이 받아 줘서 논문을 투고하게 되었습니다. 지금 생각해도 참으로 신기합니다. 어떻게 이런 일이 가능했는지. 

CMLS letter.pdf

논문 투고 후 심사과정에서 일어난 episode를 하나 더 이야기하면, 

논문을 투고 했더니 2 사람이 review 했는데, 

그 중 한사람이 내가 쓴 문장 중  'severe heat stress is lethal'이라는 문장을 걸고 넘어지면서, 'harsh heat stress가 중요하지 않으면 어떻게 많은 사람들이 harsh heat shock resposne를 연구할 수 있겠느냐고 하면서 severe heat shock도 stress tolerance를 증가시키는 좋은 점이 있다'라고 쓰면 좋겠다고 했습니다. 

이 문제로 고민을 많이 했습니다.

내가 쓰는 review 논문은 많은 사람들이 하는 severe heat shock이 가지는 문제점을 지적하고, mild heat shock response의 중요성을 강조하기 위해 쓰는 논문인데,

어떻게 해야 하나.  

민감하게 반응하는 걸 보니, 분명히 당시 severe heat shock을 연구하는 사람 중의 하나인데.  

영어로 싸워 이길 수도 없고, 생각하지 않는 것을 그대로 쓸 수도 없는데,

그러나 어쩔 수 없이 그냥 부드럽게 'severe heat stress is lethal'라는 문장은 빼고, 'severe heat shock도  stress tolerance를 증가시킬 수 있다'라고 revision해서 보냈습니다.

그랬더니 reviewer 1은 OK sign을 놓았습니다. 

그런데 이번에는 두번째 reviewer가

'아니 mild heat shock resposne review에 'severe heat stress의 lethality'에 대한 언급없이,

'severe heat shock도 stress tolerance를 증가시킬 수 있다'고 하면 어떡하느냐. 내용을 원래대로 고쳤으면 한다.'라고 해서 

잘됐다 싶어 원래대로 고쳐 재투고 했더니 역시 두번째 reviewer OK sign이 떨어졌습니다.

이미 그때는 revierwer 1이 OK sign을 놓은 뒤라 모든 것이 끝나고 그냥 accept 되었습니다.

Reviewer 1: I disagree with the statement (p. 4) that most studies about the HS-response have dealt with lethal heat stress. Severe heat stress is not lethal otherwise it would have not been in the center of so many investigations. If severe HS leads to apoptosis of certain cells, this may still be protective for the organism. I think the major difference between the responses to mild and severe HS is adaptation of growth conditions (mild) versus struggle for survival (severe). It should be acknowledged that severe HS leads to acquisition of enhanced stress tolerance.

Reviewer 2: Park and collaborators have submitted a review paper on mild shock response dealing with cell survival (Ras,Rac; PI3kinase, Akt/PKB;MAP kinases), cell cycle , differentiation,immune response, thermotolerance and heat sensing machineries. They are providing interesting data and comments on this aspect of the stress reponse which is rather underestimated.

The definition of mild heat shock response is central and should be fully clear- these authors should propose their definition including experimental parameters so that this review can really serve as a reference when dealing with such topics. As they propose a review, they should help the readers by providing classified information on this mild stress response.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Park et al.(2005) Cellular responses to mild heat stress. Cellular Molecular Life Sciences. 62(1):10-23

Cellular_responses_to_mild_heat_stress.pdf

Since its discovery in 1962 by Ritossa, the heat shock response has been extensively studied by a number of investigators to understand the molecular mechanism underlying the cellular response to heat stress. The most well characterized heat shock response is induction of the heat shock proteins that function as molecular chaperones and exert cell cycle regulatory and anti-apoptotic activities. While most investigators have focused their studies on the toxic effects of heat stress in organisms such as severe heat stress-induced cell cycle arrest and apoptosis, the cellular response to fever-ranged mild heat stress has been rather underestimated. However, the cellular response to mild heat stress is likely to be more important in a physiological sense than that to severe heat stress because the body temperature of homeothermic animals increases by only 1–-2°C during febrile diseases. Here we provide information that mild heat stress does have some beneficial role in organisms via positively regulating cell proliferation and differentiation, and immune response in mammalian cells.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

CMLS review 논문을 쓰고 난 뒤,

몇 가지 episode가 있었는데

그 중에 하나가, 유럽의 어떤 유명한 교수가 내 논문을 읽었다며

당연히 논문이 좋다는 인사를 하고는

내 논문에 자기가 연구하는 hormesis 분야가 빠진 것 같다고 해서 '다음에 논문 쓰면 꼭 언급하겠다. 고맙다'라고 인사했더니,

언젠가 자기하고 공동으로 같이 일을 해보자는 suggestion도 했습니다. 물론 OK 했죠. 

또 어떤 교수가 연락이 와서

자기가 책을 쓰는데 내 review 그림을  교과서에 넣고 싶다고 해서

그래도 좋으니, 출판사에 연락해서 그렇게 하라고 했습니다. 사실 내가 고맙죠. 내 그림을 교과서에 실어 주니. 

그리고

The Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease 편집인이

mild heat shock response(Fever)를 사전에 넣었으면 좋겠다고 해서 원고도 썼습니다. 

Ho Sung Kang. Fever. The Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease, April 2009. Springer. Ed. Florian Lang, ISBN-10 / ASIN: 3540671366, ISBN-13 / EAN: 9783540671367

Fever.pdf

이런 일이 있고 난 뒤, 마음의 결심을 굳혔습니다. 

앞으로 정년퇴임 때까지 mild heat shock resposne 만을 집중해서 연구하자고.

mild heat shock resposne 연구만큼은 세계에서 내가 제일 잘 할 수 있다고(?). hspkang이니까. 마치 송양공처럼.

그때 내가 즐겨하던 말 '세상에서 사람들이 제일 좋아하는, 미국에서도 비행기 타고 먹으러 올려고 애쓰는 그런 짜장면 (mild heta shock response)을 한국에서 만들어 보겠다' (고급 요리는 아니더라도).

mild heat shock는 ROS와 마차가지로 우리 몸의 기능을 조절하는 second  messenger로 작용할 가능성이 높다고 생각했기 때문입니다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Hormesis

먼저 감기에 걸리면 많이 먹는 aspirin이 mild heat shock response를 조절할 기능성을 연구하기 시작하였습니다. 

아스피린과 히포크라테스

http://hif.co.kr/410?cat=3

http://take2.tistory.com/entry/%EC%95%84%EC%8A%A4%ED%94%BC%EB%A6%B0

간단한 aspirin 논문 몇 편 쓰고 난 후, 계속 연구를 진행할려고 하는데,

문제가 발생했습니다. 

mild heat shock response로 연구계획서를 쓰니  추풍낙엽처럼 그냥 떨어졌습니다.  

몇번 떨어지고 나니 대학원생 인건비를 채울 연구비가 부족해 힘들었습니다. 

학생들은 먹이를 물어다 주는 어미 제비 쳐다 보는 눈으로 초롱초롱 그냥  나만 바라만 보고 있고. 

http://cafe.daum.net/musicgoeson/ML36/1982?q=%C1%A6%BA%F1&re=1

그래서 마음을 바꾸었습니다.

의학의 성인 히포크라테스도 의학의 황제 갈레노스도 역병 앞에선 속수무책

http://news.khan.co.kr/kh_news/khan_art_view.html?artid=201409122135555&code=210100

떨어지는 원인을 분석해 본 결과, 그 당시 정부의 과학지원 방침이 인체 질병 치료에 도움되는 연구에 대한 지원 의지가 강했습니다.

순수 기초는 상당히 외면 받는 시기였습니다. 물론 정부 돈이 많이 없으니, 어쩔 수 없는 일이었지만.

그래서 공동연구를 하였습니다.

1) 먼저 치대 최점일 교수와 함께

2002년 9월-2005년 8월  동맥경화증에 대한 Porphyromonas gingivalis 열충격 단백의 면역생물학적 연구. 한국과학재단/특정기초.

2) 화학과 박장수교수와 함께

2002년 11월-2004년 10월 분광학 및 분자생물학 분석법을 이용한 HSF1 단백질의 활성조절연구. 학술진흥재단/협동연구과제.

그리고 나는 질병과 관계된 분야 중에서 cell death 쪽으로 하자고 마음을 잡았습니다.   

harsh heat shock은 apoptotic cell death를 일으키기 때문에, 어느 정도 쉽게 시작할 수 있었습니다.    

2002년 5월 1일-2003년 4월 30일 열충격단백질 전사인자 활성조절을 통한 세포사멸제어. 보건복지부/보건의료기술진흥사업

연구비도 받고 해서 연구비 숨통이 어느 정도 트이게 되었습니다.  

그런데 고민은 계속 되었습니다. 

apoptosis는 다른 사람들이 엄청나게 많이 하는 분야인데 '내가 cell death 분야에서 무엇을 할 수 있는가'라는 생각때문에.

이어지는 이야기는 다음에 또  

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

부산대학교에서 근무한지 10년이 지난 2000년 부터 mild heat shock response에 대해서 연구하기 시작하였습니다. 2004년 5월 CMLS에 mild heat shock response review를 쓴 후, 정년퇴임 때까지 mild heat shock resposne 만을 집중해서 연구하자고 마음의 결심을 굳혔습니다. 

그런데, mild heat shock response로 연구계획서를 쓰니 많이 떨어졌습니다. 떨어지는 원인을 분석하니, 당시 정부의 과학지원 방침이 인체 질병 치료에 도움이 되는 연구에 대한 지원 의지가 강하여 순수 기초는 상당히 외면 받는 시기였습니다.

그래서 어쩔 수 없이 질병과 관계된 분야 중에서 암 특히 cell death 쪽으로 하자고 마음을 잡았습니다.   

그런데 '내가 cell death 분야에서 무엇을 할 수 있는가'라는 생각 때문에 고민을 하게 되었습니다. 특히 apoptosis는 다른 사람들이 엄청나게 많이 하는 분야라서.