여성이 알츠하이머에 걸릴 확률이 더 높은 이유를 발견으로 설명할 수 있습니다.

[아름이]

여성이 알츠하이머에 걸릴 확률이 더 높은 이유를 발견으로 설명할 수 있습니다.

날짜:2022년 12월 14일

원천:스크립스 연구소

요약:과학자들은 뇌 연결을 손상시키는 변형된 면역 단백질이 남성에 비해 알츠하이머병 여성의 뇌에서 훨씬 더 흔하다는 사실을 발견했습니다.

Scripps Research와 MIT(Massachusetts Institute of Technology)의 과학자들은 알츠하이머병의 분자적 원인에 대한 단서를 발견했습니다.

2022년 12월 14일 사이언스 어드밴스( Science Advances )에 보고된 이 연구에서 연구원들은 보체 C3라고 하는 특히 유해하고 화학적으로 변형된 형태의 염증성 면역 단백질이 질병으로 사망한 여성의 뇌에서 훨씬 더 높은 수준으로 존재한다는 사실을 발견했습니다. 질병으로 사망한 남성에 비해 그들은 또한 폐경기 동안 생산이 감소하는 에스트로겐이 일반적으로 이러한 형태의 보체 C3 생성을 방지한다는 것을 보여주었습니다.

"우리의 새로운 연구 결과는 보체 시스템 구성 요소의 화학적 변형이 알츠하이머 병을 유발하는 데 도움이 되며, 적어도 부분적으로는 이 질병이 여성에게 주로 영향을 미치는 이유를 설명할 수 있음을 시사합니다. Scripps Research의 분자 의학과의 Family Foundation Endowed 의장이자 캘리포니아 라호야의 임상 신경과 전문의입니다.

이 연구는 MIT의 생물학 공학, 화학 및 독성학 교수인 Underwood-Prescott 교수인 Steven Tannenbaum 박사가 이끄는 팀과의 공동 작업이었습니다.

노화와 함께 발생하는 가장 흔한 형태의 치매인 알츠하이머병은 현재 미국에서만 약 600만 명의 사람들을 괴롭히고 있습니다. 일반적으로 발병 후 10년 이내에 항상 치명적이며 질병 진행을 되돌릴 수 있는 승인된 치료법은 없습니다. 치료법의 단점은 과학자들이 알츠하이머병이 어떻게 진행되는지 완전히 이해하지 못했다는 사실을 반영합니다. 과학자들은 또한 왜 여성이 거의 3분의 2의 사례를 차지하는지 완전히 알지 못합니다.

Lipton의 연구실은 변형된 유형의 보체 C3를 형성하는 화학 반응(단백질 S-니트로실화라고 하는 과정)을 포함하여 신경퇴행성 질환의 기초가 될 수 있는 생화학적 및 분자적 현상을 연구합니다. Lipton과 그의 동료들은 이전에 산화질소(NO) 관련 분자가 단백질의 특정 아미노산 빌딩 블록에 있는 황 원자(S)에 단단히 결합하여 변형된 "SNO-단백질"을 형성할 때 발생하는 이 화학 반응을 발견했습니다. " NO와 같은 작은 원자 클러스터에 의한 단백질 변형은 세포에서 일반적이며 일반적으로 표적 단백질의 기능을 활성화 또는 비활성화합니다. 기술적인 이유로 S-니트로실화는 다른 단백질 변형보다 연구하기가 더 어려웠지만 Lipton은 이러한 단백질의 "SNO-폭풍"이 알츠하이머 병의 주요 원인이 될 수 있다고 의심합니다.

새로운 연구를 위해 연구원들은 40개의 사후 인간 뇌에서 변형된 단백질을 정량화하기 위해 S-니트로실화를 검출하는 새로운 방법을 사용했습니다. 뇌의 절반은 알츠하이머병으로 사망한 사람들의 것이고 나머지 절반은 그렇지 않은 사람들의 것이었습니다. 그리고 각 그룹은 남성과 여성으로 동등하게 나누어졌습니다.

이 뇌에서 과학자들은 S-니트로실화된 1,449개의 다른 단백질을 발견했습니다. 이러한 방식으로 가장 자주 변형되는 단백질 중에는 보체 C3를 포함하여 이미 알츠하이머병과 관련이 있는 여러 단백질이 있습니다. 놀랍게도 S-nitrosylated C3(SNO-C3) 수치는 남성 알츠하이머 뇌에 비해 여성 알츠하이머 뇌에서 6배 이상 높았습니다.

보완 시스템은 인간 면역 시스템의 진화적으로 오래된 부분입니다. 이것은 "보체 캐스케이드(complement cascade)"라고 불리는 것에서 염증을 일으키기 위해 서로 활성화할 수 있는 C3를 포함한 단백질 계열로 구성됩니다. 과학자들은 30년 이상 동안 알츠하이머의 뇌가 신경학적으로 정상적인 뇌에 비해 더 높은 수준의 보체 단백질과 다른 염증 지표를 가지고 있다는 사실을 알고 있었습니다. 보다 최근의 연구에서는 특히 보체 단백질이 시냅스(뉴런이 서로 신호를 보내는 연결 지점)를 파괴하기 위해 마이크로글리아(microglia)라고 하는 뇌 상주 면역 세포를 촉발할 수 있음을 보여주었습니다. 현재 많은 연구자들은 이 시냅스 파괴 메커니즘이 적어도 부분적으로는 알츠하이머병 과정의 기초가 된다고 의심하고 있습니다.

SNO-C3가 알츠하이머병에 걸린 여성의 뇌에서 더 흔한 이유는 무엇입니까? 여성 호르몬인 에스트로겐이 어떤 조건 하에서 뇌 보호 효과를 가질 수 있다는 증거가 오랫동안 있었습니다. 따라서 연구원들은 에스트로겐이 특히 C3 S-니트로실화로부터 여성의 뇌를 보호하고 이 보호 기능은 폐경기와 함께 에스트로겐 수치가 급격히 떨어지면 상실된다는 가설을 세웠습니다. 배양된 인간 뇌 세포에 대한 실험은 뇌 세포에서 NO를 만드는 효소의 활성화로 인해 에스트로겐(β-estradiol) 수치가 감소함에 따라 SNO-C3가 증가한다는 것을 밝혀 이 가설을 뒷받침했습니다. 이러한 SNO-C3의 증가는 시냅스의 소교세포 파괴를 활성화합니다.

"왜 여성이 알츠하이머병에 걸릴 가능성이 더 높은지는 오랫동안 수수께끼였지만, 우리의 결과는 나이가 들어감에 따라 증가하는 여성의 취약성을 기계적으로 설명하는 퍼즐의 중요한 조각을 나타낸다고 생각합니다."라고 Lipton은 말합니다.

그와 그의 동료들은 이제 SNO 변형을 제거하는 탈니트로실화 화합물로 추가 실험을 수행하여 이들이 알츠하이머병 동물 모델과 궁극적으로 인간에서 병리를 감소시킬 수 있는지 확인하기를 희망합니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/