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재생불량성빈혈의 원인 및 치료 순천향대학교 의과대학 내과학교실 박희숙
우리 몸에서 피를 만드는 장소인 골수 내에는 피를 만드는 어머니 세포인 조혈모세포들이 일정부분 있습니다. 재생불량성빈혈이란 이러한 조혈모세포가 다양한 원인들에 의해 없어지게 되어 피를 만드는 공장이 텅 비게 되는 상태를 말합니다. 다시 말해 재생불량성빈혈은 골수 내 조혈조직이 지방조직으로 대체되고, 말초혈액에는 적혈구의 감소에 따른 빈혈뿐만 아니라 백혈구 및 혈소판 들 모든 혈액세포가 감소하게 됩니다. 즉 내 몸에서 필요로 하는만큼 피가 만들어지지 못하고 우리 몸은 외부에서 침입하는 세균을 포함한 이물질에 대항하는 능력이 없어지게 되고 각 장기들은 빈혈에 의하여 적절한 산소 및 영양공급을 받지 못하게 되며 출혈성 경향이 증가하게 되어 생명을 위협받는 심각한 상태에 이르게 되는 것입니다. 재생불량성빈혈은 조혈모세포이식 방법이 생기기 전에는 치료가 불가능한 병이었지만 지금은 조혈모세포이식을 통하여 완치율이 80%~90%에 육박할 만큼 향상되었습니다. 그러나 조혈모세포 공여자가 없는 경우라 할지라도 면역치료 방법이 발달하여 치료 반응율이 60%~80%에 이르므로 재생불량성빈혈이라고 진단된 경우 단순히 수혈요법만 유지하는 것보다는 혈액종양내과 전문의의 면밀한 추적관찰 및 진료를 통하여 병을 극복하는 의지와 노력이 반드시 요구되는 질병이라고 하겠습니다.
원인 재생불량성빈혈의 원인으로는 항암제나 항생제등의 약물과 벤젠등 유기용매, 살충제, 염색제등의 화학물질에 의한 경우와 X선, 자연방사선, 방사선동위원소 등이 있으며 바이러스성 간염 후 발생하는 경우도 있습니다. 그러나 절반 이상에서는 그 원인을 찾을 수 없어 특발성으로 분류됩니다. 우리나라에서는 원인이 확인되지 않은 특발성인 경우가 73%로 보고된바 있으며, 원인인자를 알 수 있었던 환자들 중에서는 항생제가 40%, 농약 및 살충제가 20%, 벤젠등 유기용매가 10%, 그리고 한약이 10%로 조사된 바 있습니다. 재생불량성빈혈의 발병기전은 1.조혈모세포 장애 2.조혈환경장애 3.조혈에 관여하는 세포들의 상호작용 부전과 4.면역기전에 의한 골수기능억제 등으로 생각되고 있습니다.
치료 치료는 중증이 아닌 경우 보조적인 치료를 하여 수혈등의 치료가 전부입니다. 하지만 중증의 재생불량성빈혈은 골수이식 또는 면역치료와 같은 적극적인 치료가 필요합니다.
일반보조요법
1.수혈요법 재생불량성빈혈환자의 수혈은 지속적인 예방적 수혈과 간혹 출혈의 현증이 있을 경우 지혈을 시키기 위한 치료목적의 응급수혈이 있습니다. 헤모글로빈(hemoglobin)은 보통 7g/dl를 유지하는 것이 좋지만 병을 오래 앓은 경우 그 이하에서도 별문제 없이 잘 지내는 환자들도 있습니다. 그러므로 적혈구수혈도 일정한 숫자를 정하고 무조건적인 보충은 깊이 재고해 보아야 할 것입니다. 덧붙여서 문제가 되는 것은 혈소판 수혈로 혈소판의 수를 최저 20,000/mm 으로 유지하는 것이 상식처럼 되어 있지만 이에 대해서는 심각하게 재고해 봐야합니다. 원래 20,000/mm 이라는 숫자는 급성백혈병환자들에서 자연출혈의 가능성이 가장작은 수준으로 이러한 결과가 재생불량성빈혈, 불응성빈혈과 특발성혈소판 감소증에도 통용되고 있는 현실입니다. 그러나 질병마다 다소 다른 출혈성 경향을 보이기 때문에 특히 재생불량성빈혈의 경우는 비록 20,000/mm 미만이라고 하더라도 전혀 출혈이 증상이 없이 지내는 경우가 적지 않아서 근래에는 문헌마다 최저치를 10,000/mm 수준으로 정하고 있습니다. 잘 알려진 바와 같이 지속적인 혈소판 수혈로 인한 부작용은 수혈된 혈소판에 대해 저항성이 생기는 것과 간염의 위험성증가 등이 있고 골수이식을 준비하고 있는 단계에서는 거부반응의 원인 되는 수혈량의 증가에 중요한 원인이 됩니다. 이러한 방법의 수혈요법과 함께 중요한 것은 여러 가지 가능한 실현 예방조치입니다. 예를 들어서 젊은 여성의 경우 매달 찾아오는 월경주기 때문에 제한된 조혈능력을 갖고 있는 환자에서는 항상 낮은 수준의 헤모글 로빈수치에 머물게 되므로 오히려 수혈을 자주 받게 되고 그 결과 혈색소증(hemochromatosis)이 생기는 결과를 낳게 됩니다. 이러한 경우에 적절하게 피임약을 사용함으로서 실혈량을 줄일 수 있는 경우가 대부분이므로 치료 초기 부타 신중하게 고려해야 할 것입니다. 또한 잇몸출혈은 혈소판감소정도와 관련이 있기는 하지만 대부분의 환자들은 백혈구수의 감소와 출혈성소인으로 양치질등과 같은 구강위생관리를 하면 상당부분 해결할 수 있습니다. 수혈을 할 때 나타나는 발열성 부작용을 덜기 위해서 하는 조치 중에 백혈구 제거용 필터의 사용은 발열반응을 예방하는 효과와 함께 백혈구에 수혈에 희한 조직적합항원의 감작을 가능한 줄임으로서 혈소판 저항성의 발생을 줄일 수 있다고 알려져 있습니다.
2. 감염예방 및 치료 백혈구 수, 특히 과립구성 백혈구 수의 감소가 심각한 경우(500/mm이하)가 아니면 특별히 예방적 항생제 투여나 음식물의 통제 등은 불필요합니다. 그렇지만 일단 신체 어느 부위라도 염증성변화가 있거나 발열이 있으면 즉시 의사의 진찰을 받고 혈액검사를 통해 적극적인 항생제투여가 필요한지 여부를 결정해야만 합니다. 별도로 좌욕, 피부위생과 같은 개인 위생에 평소에 관심을 갖는 것이 중요합니다.
3. 해열진통제사용의 통제 혈소판감소가 심각하고 평소 출혈성소인이 있는 환자에게는 혈소판기능을 억제하는 비스테로이드계열의 항염증성 약재의 사용은 절대 금해야만 합니다. 만일 이러한 약재가 필요하다면 아세트아미노펜, 코데인과 같은 해열-진통제 정도가 허용됩니다.
골수이식 골수이식은 최근 대상환자의 연령이 증가 추세에 있으나 40-50세까지 시행가능하며 유일한 완치방법입니다. 이식 전 수혈의 빈도가 예후를 결정하는데 가장 중요한 요소입니다. 수혈이 꼭 필요한 경우 골수이식에 관한 결정이 이루어질 때까지 공혈자의 수를 줄이고 가족으로부터의 수혈을 피해야 합니다. 전혈 수혈을 피하고 백혈구가 제거된 적혈구만을 수혈합니다. 미국의 경우 진단 즉시 이식하는 경향이 있습니다. 최근의 성적은 완치율이 90%에 달한다는 미국의 보고들이 있으나 대체로 70%의 완치를 기대할 수 있습니다. 골수이식은 중증환자에게 가장 효과가 뚜렷한 치료법으로 면역억제 치료에 비해 혈액소견이 정상화 될 때까지 약 1개월 여밖에 걸리지 않으며, 장기생존환자들 가운데 이차성 혈액질환으로 발전하는 경우가 거의 없고, 혈액소견의 회복정도가 완벽한 경우가 대부분입니다. 그러나 골수이식은 주조직적합항원이 일치하지 않으면 치명적인 거부반응이나 이식편대숙주반응으로 사망에 이르게 되므로 적합한 골수공여자를 찾는 것이 대단히 중요합니다. HLA-A,B,C와 DR이 모두 일치하는 가장 적합한 골수 공여자는 친형제-자매사이에서 가장 높은 확률(20-25%)로 나타나며, 근래에는 비록 확률이 낮기는 하지만 친형제나 자매가 아니라 타인들 가운데도 HLA체계가 일치하는 공여자가 있습니다. 재생불량성빈혈의 경우에는 타인으로부터 이식은 아직까지 보편화되어 있지 못하지만 앞으로 멀지 않은 장래에 이식에 따른 합병증들이 극복되면 보다 많은 수의 환자들이 이식을 받게 될 것으로 전망됩니다. 일란성쌍생아간의 골수이식은 전처치를 절대적으로 필요로 하는 동종이식과 달리 전처치 없이 단순한 골수주입만으로도 약 반수는 정상으로 회복됩니다. 일반적으로 HLA가 일치하는 친형제나 자매간의 골수이식치료의 장기생존율은(5년 혹은 10년) 70%~80%정도입니다. 이는 과거 20여년 전의 성적(약 50%)에 비하면 상당한 향상임을 알 수 있으며 거부반응과 이식편대숙주반응의 예방법이 향상되었음과 동시에 기타 수혈, 항생제투여 등과 같은 일반 지지요법의 발달과 관련이 있습니다. 중증재생불량성빈혈의 동종골수이식 후 장기생존의 가장 위협을 주는 것은 거부반응이며 그 다음이 만성이식편대숙주반응이고 그 밖에 급성이식편대숙주반응, 간질성 폐렴, 혈전성 혈소판감소성자반증, 간정맥폐쇄증 등이 있습니다. 거부반응은 이식 전 수혈량과 관련이 깊으며, 수혈량이 많으면 많을수록 거부반응의 빈도가 높아지고 이 경우에는 소위 minor histocompatibility antigen(minor, 조직적합성 항원)에 대한 세포살해림프구와 관계가 깊다고 합니다. 그러므로 일단 중증으로 진단이 되면 수혈량이 많아지기 전에 가능한 빨리 이식을 시행하도록 하며 우리나라의 현실로 볼 때 혈소판 수혈시 가능한 여러 명의 공여자들로부터 모은 혈소판 농축액들을 사용하는 것보다는 단일 공여자로부터 얻은 혈소판을 사용하는 것이 바람직할 것입니다. 또한 수혈에 대해 잘못된 인식 때문에 처음 발견된 시점에 응급임을 내세워 가족 구성원으로부터 수혈을 받는 경우가 적지 않습니다. 그런 결과로 공유하고 있는 조직적합성항원에 감작되어 거부반응의 중요한 원인이 되고 있습니다. 이 밖에도 골수세포를 가능한 많이 주입하면 할수록 거부반응을 줄일 수 있다고 합니다. 흥미롭게도 우리나라에서는 심각한 정도의 급성이식편대숙주반응으로 사망한 예가 전혀 없었습니다.
면역요법 면역요법은 이식대상이 아닌 환자에게서 표준요법으로 ATG, ALG등의 항림프구혈청이 표준치료로 약 40~50%에서 혈구 개선효과가 보고되고 있습니다. 그 외에도 Cyclosporin등의 면역억제 요법도 40%내외의 효과가 보고되고 있으며 최근에는 이 두 요법을 병용함으로서 치료효과가 향상되었다는 보고들이 많습니다. 면역요법으로 골수의 정상화를 가져오는 예는 드뭅니다. 면역요법은 큰 부작용이나 비용없이 혈구개선효과를 약 반 수에서 보이고 그 효과도 1년 이상인 것으로 보고되고 있어 활발히 연구되고 있습니다.
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