| 억제 | 촉진/활성화 |
혈관수축 | heparan sulfate nitric oxide(NO) | endothelin, PDGF basic fibroblast growth factor insulin-like growth factorⅠ |
혈소판 | prostacyclin, EDRF, ADPase, t-PA, NO | vWF, endothelin |
응고(혈전형성) | heparan sulfate, dermatan sulfate thrombomodulin | tissue factor(thromboplastin) |
3) 혈관벽(endothelium)에 손상이 발생하면 혈관수축, 혈소판활성화, 혈전형성 촉진 인자들의 분비↑
7. blood coagulation(3 key reactions)
1) factor X의 활성화
(1) extrinsic pathway : 혈관손상으로 내피세포가 파괴되면 tissue factor (Ⅲ)가 유리
→ factor Ⅶ 활성화 → Ⅶa-TF complex가 factor X를 활성화시킴
(2) intrinsic pathway : plasma의 "contact factor" (Ⅻ, PK, HMWK) 활성화
→ factor Ⅸ 활성화 → Ⅸa-VⅢa complex가 factor X를 활성화시킴
(3) common pathway : factor X 활성화 이후의 과정
2) thrombin(activated factor Ⅱ)의 생성
(1) factor V, Ca2+, phospholipid 존재 하에 prothrombin(factor Ⅱ)으로부터 활성화됨
(2) master coagulation enzyme
* fibrinogen을 fibrin으로 전환시킴
* factor V, VⅢ, XⅢ, protein C 등을 활성화
* platelet aggregation & secretion 촉진
(3) antithrombin Ⅲ : coagulation inhibitor
3) fibrin 형성 : fibrin monomer → fibrin polymer → factor XⅢa(plasma transglutaminase)에 의해 cross-link가 형성되어 안정
화됨(fibrin clot)
8. fibrinolysis
1) plasmin이 주관 → fibrin, fibrinogen 분해(→ FDP 생성)
2) 생성되는 FDP는 다시 coagulation을 억제하는 이중 효과를 나타냄
3) fibrinolytic system의 activation(plasminogen → plasmin)
(1) tPA(tissue plasminogen activator) : 주료 endothelial cell에서 생성됨
(2) uPA(urinary plasminogen activator, urokinase)
(3) 내인성 활성제(contact factors) : Ⅻ, Ⅺ, PK, HMWK 등
→ 전체 fibrinolytic system의 약 15% 정도에 관여
4) plasmin의 역할(plaminogen system)
(1) fibrinolysis & fibrinogenolysis → clot 분해, FDP 생성
(2) matrix metalloproteinase(MMP)를 활성화 → extracellular matrix(ECM) 분해
5) fibrin(ogen)olysis는 국소적으로 발생하는 이유
(1) tPA(일부 uPA)는 fibrin clot에 흡수된 뒤 plasminogen을 더 효과적으로 활성화시킴
(2) fibrin(ogen)olysis 억제제
① PAI(plasminogen activator inhibitor)-1 : tPA와 uPA의 일차적 억제제
(혈중의 PAI-1은 대부분 platelets의 α granules에서 분비됨)
② α2-antiplasmin : 혈중 plasmin을 신속히 억제하고, fibrin clot 부위의 plasmin도 억제함
6) 임상적 이용
(1) tissue type PA : fibrin homeostasis에 관여
(2) urokinase type PA : cell migration과 tissure remodeling에 관여
7) 접촉인자(contact factors) : factor Ⅻ, factor Ⅺ, prekallikrein(PK), high-molecular weight kininogen(HMWK)
(1) 정상 지혈작용에서는 생리적 작용을 하지 않음
→ 결핍되어도 출혈 증상을 일으키지 않는다(Ⅺ는 출혈증상 가능)
(2) 1% 미만으로 감소되면 aPTT의 심한 연장을 나타냄
→ 증상은 없지만 aPTT가 연장된 경우 접촉인자 결핍을 의심
Blood coagulation과 fibrinolysis에 관련된 단백 | |||
단백 | 동의어 | 단백질 종류 | 기능 |
Factor Ⅰ | fibrinogen | structural protein | 교질화되어 clot 형성 |
Factor Ⅱ | prothrombin | vitamin K-dependent zymogen of serine proteinase | Ⅰ,Ⅴ, Ⅷ, ⅩⅢ, protein C, platelets 등을 활성화 |
Factor Ⅴ | proaccelein | multifunctional binding protein | Ⅹa의 Ⅱ활성화 보조 |
Factor Ⅶ | stable factor | vitamin K-dependent zymogen of serine protease | Ⅸ 및 Ⅹ를 활성화 |
Factor Ⅷ | antihemophilic factor | multifunctional binding protein | Ⅸa의 Ⅹ활성화 보조 |
FactorⅠⅩ | christmas factor | vitamin K-dependent zymogen of serine protease | Ⅹ인자를 활성화 |
Factor Ⅹ | stuart-power factor | vitamin K-dependent zymogen of serine protease | Ⅱ인자를 활성화 |
Factor Ⅺ | plasma thromboplastin antecedent | zymogen of serine proteinase | Ⅸ인자를 활성화 |
Factor Ⅻ | hageman factor | zymogen of serine proteinase | Ⅺ 및 prekallikrein을 활성화, plasminogen→plasmin |
FactorⅩⅢ | fibrin-stabilizing factor | zymogen of transglutaminase | fibrin을 교차결합시켜 fibrin plug를 안정화시킴 |
von willebrand factor | factor Ⅷ-related antigen | multifunctional binding protein | Ⅷ인자와 결합 안정화, platelet adhesion 매개 |
tissue factor path. inhibitor(RFPI) | extrinsic pathway inhibitor(EPI) | kunitz-type protease inhibitor | Xa의 존재 하에 VⅡa-TF complex 및 Xa 억제 |
antithrombinⅢ | major antithrombin | serpin | Ⅱa, Xa 등의 응고인자 억제, heparin의 cofactor |
protein C | - | vitamin K-dependent zymogen of serine proteinase | Va와 VⅢa를 불활성화 |
protein S | - | vitamin K-dependent protein | protein C의 cofactor |
plasminogen | - | zymogen of serine proteinase | fibrin(ogen)olysis |
prourokinase | - | zymogen of serine proteinase | plasminogen 활성화 |
tissue plasminogne activator | TPA | serpin proteinase | plasminogen 활성화 |
plasminogen activator inhibitor-1 | PAI-1 | serpin | tPA 및 urokinase 억제 |
plasminogen activator inhibitor-2 | PAI-2 | serpin | tPA 및 urokinase 억제 |
α2-ANTIPLASMIN | - | serpin | plasmin 억제 |
9. 지혈억제 작용기전
1) antithrombin Ⅲ(ATⅢ) → 최근에는 그냥 antithrombin으로 부름
(1) 억제작용의 표적 : thrombin, Xa, IXa, XIa, kallikrein
(2) common & intrinsic pathway의 응고인자들을 억제(예외 : V, VⅢ)
(3) heparin은 ATⅢ의 억제작용을 더욱 크게 강화시킴
2) protein C 및 protein S
(1) vitamin K 의존인자의 일종, thrombin-thrombomodulin complex에 의해 활성화됨
(2) protein C → activation되면 protein S와 complex를 이룸
① ATⅢ가 작용 못하는 factor Va, VⅢa를 불활성화시킴
② plasminogen activator에 의한 plasmin 활성화도 촉진(→ fibrinolysis)
③ protein C inhibitor에 의해 억제됨
(3) protein S : protein C의 cofactor
3) α2-macroglobulin 및 α1-antitrypsin
: ATⅢ의 보조역활로서 억제작용 기전 중에는 아주 작은 역할에 불과
4) thrombomodulin
(1) endothelial cells의 transmembrane glycoprotein
(2) thrombin이 여기에 결합되면 substrate preference가 변화
① procoagulant 물질 & platelet 활성화 능력은 크게 감소
② 새롭게 protein C를 활성화
5) tissue factor pathway inhibitor(TFPI) : extrinsic pathway(VⅡa-TF complex)를 억제
● 출혈성 질환의 진단적 접근
1. Hx. & P/Ex.
1) 자세한 병력 및 진찰이 출혈 위험성 예측에 가장 중요함
2) P/Ex : 출혈병변의 양상(혈소판/혈관 ↔ 응고 장애 ), LN, 간비장비대 등
2. bleeding time(BT)
1) lancet으로 귀를 찌른 후 피가 멈출 때까지의 시간을 측정(Duke method)
2) platelet의 기능 및 혈관의 integrity를 반영
3) 정상치 : 2~7분
4) 연장되는 경우
(1) thrombocytopenia(→ PT, aPTT는 정상)
(2) inherited platelet function defect : Bernard-soulier syndrome, Glanzmann's thrombasthenia
(3) acquired platelet function defect : uremia, paraproteinemia
(4) inherited plasma defect : vWD, afibrinogenemia, factor V deficiency
(5) platelet inhibitory drugs : aspirin, NSAIDs
(6) vascular abnormalities : Ehlers-Danlos syndrome
(7) Hct < 20%
5) 혈액응고장애의 경우는 정상임(BT는 혈액응고가 일어나기 전에 손상된 혈관에 platelet plug가 생겨 일시적인 지혈만 되는
과정까지의 검사
6) sensitivity가 낮고 검사자에 따른 변이 때문에 최근에는 PFA-100을 대신 이용하는 경향임
3. prothrombin time(PT)
1) citrated plasma(3.2% sodium citrate tube)에 complete thromboplastin(tissue factor)과 Ca2+을 넣어주고 fibrin clot이 생길
때까지의 시간을 측정
2) extrinsic & common pathway를 반영(특히 factor Ⅱ, Ⅶ, X)
3) 정상치 : 11~14초(60~140%), INR < 1.2
4) 연장되는 경우
(1) PT만 연장되는 경우(PTT는 정상)
① liver disease
② vitamin K deficiency(→ factor Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, X)
③ warfarin therapy
④ factor VⅡ deficiency
(2) PT와 PTT가 모두 연장되는경우
① liver disease(advanced)
② vitamin K deficiency(PT가 더 연장됨)
③ DIC
④ warfarin therapy(PT가 더 연장됨)
⑤ heparin therapy(PTT가 더 연장됨)
⑥ factor deficiencies(드묾) : Ⅰ(fibrinogen), Ⅱ, V, X
5) PT에서의 INR(international normalized ratio)
(1) 시약/기기에 따른 변이를 보정하기 위해 고안된 단위로, 경구항응고제 복용 환자에서 PT monitoring에 주로 이용됨
(2) 정의 : (환자의 PT / 정상인의 평균 PT)ISI
(3) ISI(international sensitivity index) : WHO에서 정한 reference thromboplastin에 대한 실제 사용하는 thromboplastin의 활
성도(1에 가까울수록 표준 시약에 근접한 좋은 시약임)
4. activated partial thromboplastin time(aPTT)
1) citrated plasma에 partial thromboplastin(phospholipid), 활성인자(예: kaolin, ellagic acid), Ca2+을 넣어서 factorXI를 인공
적으로 활성화시킨 후 fibrin clot이 생길 때까지의 시간을 측정
2) 주로 intrinsic pathway를 반영(예: common pathway 인자인 Ⅰ, Ⅱ, V, X에는 PT가 더 민감)
3) 정상치 : 22~38초
4) aPTT만 연장되는 경우(factor VⅢ, IX, XI, XⅡ 결핍)
(1) congenital factor deficiencies
① contact factors : factor XI, factor XⅡ, PK, HMWK
② factor IX(hemophilia B)
③ factor VⅢ : hemophilia A, von willebrand's disease(type 2N)
(2) anticoagulants
① heparin therapy
② lupus anticoagulant(nonspecific inhibitor)
③ factor VⅢ, IX, XI 등에 대한 inhibitors
5. thrombin time(TT)
1) plasma에 thrombin을 넣어주고 fibrin clot이 생길 때까지의 시간을 측정
2) 목적 : anticoagulant, fibrinogen의 존재 여부를 봄
3) 연장되는 경우(정상 : 10~30초)
(1) fibrinogen deficiency : DIC, dysfibrinogenemia, 심한 간질환 등
(2) heparin therapy(heparin → thrombin 억제)
(3) FDP 증가시
※ reptilase time(RT) : TT와 비슷하나 thrombin에 대신 뱀독에서 추출한 reptilase를 사용(thrombin과 달리 heparin에 의해 억제
되지 않음) → 연장된 TT의 원인으로 heparin을 R/O할 때 사용
6. whole blood coagulation time(WBCT)
1) 채혈 순간부터 혈액이 응고될 때까지의 시간
2) intrinsic & common pathway 반영, sensitivity 매우 낮다.
7. 섬유소원(fibrinogen)
1) 희석한 plasma에 과량의 thrombin을 가한 후 calcium을 첨가하여 응고시간을 측정(fibrinogen의 농도는 응고시간과 반비례)
2) 정상치 : 170~400mg/dL
* 증가 : 임신, 염증, 수술 후(acute phase reaction과 관련)
* 감소 : DIC, liver dz., fibrinolytic therapy, hereditary hypofibrinogenemia, dysfibrinogenemia(면역학적 검사법으로는 fibrino
gen 정상)
8. fibrinogen degradation product(FDP) 및 D-dimer
1) FDP의 정상치 : 4.9 ± 2.8 μg/mL (D-dimer는 검사방법에 따라 다양)
2) FDP 및 D-dimer가 증가하는 경우 : DIC, DVT, pul. embolism, hepatic dz., renal dz., hyperthyroidism, malignancy, leukem
ia, pregnancy
(DIC의 진단에서 FDP의 증가는 단지 혈중 plasmin의 존재만을 의미, 역가는 진단에 의미가 없다.)
9. euglobin clot lysis time
1) 목적 : fibrinolytic activity의 증가를 확인
2) 원리 : plasma 중 euglobin fraction(fibrinogen, plasminogen, PA)을 1% acetic acid로 추출한 뒤 thrombin을 첨가하면 clot
이 형성됨 → 37˚C에서 incubation하며 clot lysis될 때까지의 시간을 측정
3) 정상 : 2~4시간
4) 단축(fibrinolytic activity 증가) : 2시간 미만
→ DIC, liver dz., 수술, 일부 종양, 생리중 또는 경구 피임약 복용중
10. mixing test(inhibitor test)
1) 목적 : PT/aPTT가 연장된 경우, 원인이 factor deficiency인지 circulating inhibitors에 의한 것인지 구별하기 위해 우선적으로
시행
2) 원리 : 환자의 plasma와 정상인의 plasma를 여러 다른 비율로 혼합한 뒤 응고검가 재시행
* factor deficiency → coagulation tests 결과가 정상으로 교정됨(정상인의 plasma가 부족한 응고인자를 공급)
* circulating inhibitor → coagulation test 결과가 정상으로 교정되지 않음(환자의 circulating inhibitor가 정상인의 응고인자도
억제) 예: SLE, antiphospholipid Ab., heparin, multiple myeloma, factor Ⅷ Ab
응고검사에 따라 추정되는 응급 출혈성 이상과 치료방법 | |||||
Platelet | PT | aPTT | BT | 질환 | 치료 |
N | N | N | N/↑ | vascular disorders | PRC 수혈 |
↓ | N | N | ↑ | ITP TTP Marrow replacement | steroids plasmapheresis platelet 수혈 |
N | N | ↑ | ↑↑ | von Willebrand’s dz. | Desmopressin |
N | Hemophilia(Ⅷ or Ⅸ def.) | factor concentrates | |||
↓ | ↑ | ↑ | ↑ | DIC, liver disease | FFP, Cryoprecipiate, platelet 수혈 |
N | ↑↑ | ↑ | N | warfarin overdose, vitamin K deficiency | vitamin K + FFP vitamin K |
● Hemostasis에 영향을 미치는 drugs
1. thrombocytopenia를 일으키는 것
1) immune mechanism proposed : quinine/quinidine, TMP/SMX, ampicillin, penicillin, vancomycin, acyclovir, amphotericin B,
rifampin, thiazide, furosemide, acetazolamide, phenytion, α-methyldopa, valproic acid, digoxin, amiodarone, aspirin, amino
salicylate, diclofenac, GPⅡb/Ⅲa inhibitor(예: abciximab, eptifivatide, tirofiban), heparin, ranitidine, cimetidine, danazol, pro
cainamide, carbamazepine, phenybutazone, chlorpropamide, acetaminophen, octreotide, tamoxifen, levamisole, arsenicals
2) nonimmune mechanisms(hemolytic-uremic syndrome) : mitomycin C, cisplatin, cyclosporine, ticlopidine, clopidogrel
3) 기전을 모르는 것 : gold compounds, indomethacin
2. platelet function에 영향을 미치는 것
1) primary antiplatelet agents : aspirin, sulfinpyrazone, dextran, ticlopidine
2) BT의 연장도 일이크닌 것: NSAIDs, β-lactam antibiotics, ε-aminocaproic acid(>24g/day), heparin, plasminogen activators(
streptokinase, urokinase, t-PA)
3. coagulation factor에 영향을 미치는 것
1) 억제기능을 가진 Ab 생산을 유도
(1) lupus anticoagulant : phenothiazines, procainamide
(2) factor Ⅷ antibodies : penicillin
(3) factor V antibodies : aminoglycosides
(4) factor XⅢ antibodies : isoniazid
2) vitamin K-dependent clotting factors의 합성 억제(factors Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, X, proteins C and S), coumarin compounds(warfarin),
moxalactam
3) fibrinogen synthesis 억제 : L-asparaginase
혈관 장애
1. Hereditary
hereditary hemorrhagic telangiectasia(HHT, Osler-weber-Rendu disease)
Cavernous hemangioma
Connective tissue disorders : Marfaan's syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, Osteogenesis imperfecta, Pseudoxanthoma
elasticum
2. Infection
Bacterial, Viral, Richettsial
3. Allergic
Henoch-Schonlein purpura, Drugs, Food
4. Monoclonal gammopathy
Waldenstrom's macroglobulinemia, Multiple myeloma, Amyloidosis, Cryoglobulinemia
5. Atrophic
Senile purpura, Cushing's syndrome & steroid therapy, Scurvy(vitamin C deficiency)
6. 기타
simple easy bruising, Factitious, Fat embolism, Autoerythrocyte senstitization
혈소판 장애
● platelet count(정상 : 140,000 ~ 430,000/μL)
1. > 50,000/μL : 대부분 무증상, severe trauma 시 정상인보다 BT 연장 가능
2. 20,000 ~ 50,000/μL : minor trauma 시에도 bleeding이 발생하거나 spontaneous bleeding은 드묾, easy bruising 발생 가능
3. <20,000/μL : spontaneous bleeding 발생 가능, petechiae & dry purpura
4. <10,000/μL : severe' bleeding 발생 가능, wet purpura
5. <5,000/μL : 뇌출혈 등 심각한 내부 장기의 출혈 위험 높음
* platelet의 평균 수명 : 7~10일(약 2/3는 혈중에, 1/3은 spleen에 존재)
● 혈소판 기능장애의 원인
< Inherited disorders>
1. 기전
1) platelet adhesion의 장애
(1) defects of adhesive proteins : von Willevrand disease
(2) defects of adhesive receptors : Bernard-Soulier syndrome(Gp lb/lX defect), platelet-type von Willebrand disease, Glyco
protein(Gp) la or Gp Vl(deficiency)
2) platelet aggregation의 장애
(1) deficiency of the ligand(fibrinogen) : Afibrinogenemia
(2) defects of the receptor(Gp Ⅱb-Ⅲa)
① defects of GpⅡb-Ⅲa quantity or quality : Glanzmann thrombasthenia and variants
② defects of GpⅡb-Ⅲa activation : platelet activation defects ; Bartter's syndrome
(3) storage pool defects
3) platelet procoagulant activity의 장애 : Scott's syndrome
<Acquired disorders>
1. Drugs
: NSAIDs, aspirin(cyclooxygenase 억제), β-lactam antibiotics(platelet coating), ADP-receptor antagnonists(Ticlopidine, Clopid
ogrel), Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists(Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), Miscellaneous drugs
2. Systemic conditions
: CRF, hepatic failure, cardiopulmonary bypass, Antiplatelet antibodies, DIC
3. Hematologic Disease
: AML, MDS, MPN, Multiple myeloma & other B-cell neoplasms(paraprotein → platelet coating), Antiplatelet antibodies
● Thrombocytopenia의 원인
platelet count < 14만/μL (140 x 10/L)109/L)
1. 혈소판 생성의 감소
1) Hematopoietic stem cells의 hypoplasia
(1) Aplastic anemia
(2) drugs, chemicals, ionizing radiation, alcohol, infection 등에 의한 BM damage, congenital & hereditary thrombocytope
nias(thrombocytopenia with absent radii syndrome, Wiskott-Aldrich syndrome, May-Hegglin anomaly)
2) BM의 침윤(replacement)
(1) Leukemias
(2) Metastatic tumor(prostate, breast, lymphoma)
(3) Myelofibrosis
3) ineffective thrombocytopoiesis(megakaryocytes 수는 증가/정상)
(1) cobalamin or folate deficiency
(2) Hematopoietic dysplastic syndromes : MDS
2. 혈소판 파괴의 증가
1) Immune disorders
(1) Idiopathic immune thrombocytopenic purpura(ITP)
(2) 2ndary ITP : cancer(CLL, lymphoma 등), systemic autoimmune disorders(SLE, polyartheritis nodosa), infection
(infectious mononucleosis, CMV, HIV 등), drugs(quinine/quinidine, rifampin, TMP-SMX, danazol, methylodopa, AAP,
digoxin, heparin등)
2) Nonimmune disorders
: DIC, Cavernous hemangioma, TTP, HUS, sepsis, malaria, PNH, vasculitis, 청색증형 선천성 심장병, 인공 심장판막, 인공
혈관 , 급성 신이식 거부반응
3. Sequestration(distribution 장애)
1) Hypersplenism : Congestive splenomegaly
2) Liver disease(portal HTN), Storage disease, tumors
4. Dilutional
Massive transfusion
5. Pseudothrombocytopenia
1) EDTA, heparin 등의 항응고제 사용시 일부에서 platelet clumping이 발생하여 실제보다 platelet count가 낮게 측정되는 것
→ PBS로 확인
2) 조치 : sodium citrate를 항응고제로 하는 tube에 채혈하여 recheck
6. heparin-induced thrombocytopenia(HIT)
1) heparin 투여 환자의 10~15%에서 발생(LMWH보다 UFH에서 5~10배 더 호발)
2) 발생기전 : heparin-PF4(platelet factor 4) complex에 대한 Ab(anti-heparin/PF4)가 생성되고 이 Ab가 FcγRⅡa receptor를
통 해 platelets, monocytes, endothelial cells 등을 활성화 시킴
3) anti-heparin-PF4 Ab : titer는 HIT severity와 비례, heparin 노출 뒤 약 100일까지 존재
4) 대부분 heparin 투여 후 5~14일 째 발생
(1) early onset HIT(<5일) : anti-heparin/PF4 Ab가 이미 존재시
(2) delayed onset HIT(>14일) : 드묾
5) intravascular platelet aggregation, paradoxical thrombosis(white clot syndrome, 치명적) 등을 일으킬 수 있음(출혈은
드묾)
6) 보통 thrombocytopenia는 심하지 않은 편임(20,000/μL 이하는 드묾)
7) 진단 : 대개 임상양상으로 진단, 의심 환자는 영상검사도 권장(최소한 하지 duplex doppler)
8) anti-heparin/PF4의 검사
(1) ELISA : sensitivity & specificity 낮음, 양성이라도 HIT 임상양상 없는 경우 많음
(IgG-specific ELIS : specificity ↑, sensitivity ↓)
(2) platelet activation study : specificity↑, sensitivity↓
9) 치료 : 즉시 heparin을 중단하고 다른 항응고제를 사용(혈소판 수혈은 금기)
(1) direct thrombin inhibitor(DTI) : argatroban, lepirudin, bivalirudin
(2) indirect Xa inhibitor : fondaparinux, danaparoid
(3) thrombosis 존재시 → warfarin으로 전환(보통 3~6개월간 치료 필요)
① thrombosis가 없더라도 발생 위험이 높으므로 항응고제는 반드시 사용
② LMWH은 금기(anti-heparin/PF4는 LMWH와도 교차반응)
③ warfarin : thrombosis 위험을 증가시킬 수 있으므로(clotting activation, protein C/S↓) 반드시 DTI or indirect Xa inhibitor
와 병용
● 특발성/면역성 저혈소판자반병(Idiopathic ITP[immune thrombocytopenic purpura])
1. 개요
1) 정의 : 임상적으로 뚜렷한 원인이 없는 isolated ITP(원인이 있으면 2ndary ITP)
2) autoimmune 기전 : platelets에 autoantibody(대개 IgG)가 결합
→ macrophage의 Fc receptor에 결합되어 파괴(주로 spleen에서)
→ platelets의 수명이 2~3일 ~ 수분으로 감소됨
3) 자가면역질환과 관련이 많다.
Acute ITP | Chronic ITP | |
연령 | 소아(2~6세에 호발) | 성인(20~50세에 호발) |
성비 | 남 = 여 | 남 : 여 = 1: 3~4 |
선행질환 | 상기도감염(viral infection) 1~3주 뒤 | 대부분 없음 |
혈소판감소 기간 | 6개월 이내(보통 2~6주) | 6개월 이상(~수년)지속 |
혈소판감소 정도 | 심함(<20,000/μL) | 30,000~80,000/μL |
경과 | 대부(80~90%) 자연회복 | 호전/악화 반복, 자연회복 드묾(10%) |
2. 임상양상
1) easy bruising, mucocutaneous bleeding, 드물게 CNS 출혈도 발생 가능
* dry purpura : 점출혈(petechiae), 반상출혈(ecchymosis) 등의 피하 출혈
* wet purpura : 잇몸의 oozing, 구강내 blood blisters, 비출혈, 혈뇨, 월경과다 등의 점막 출혈(→ 심각한 출혈 위험↑)
2) no splenomegaly(만약 splenomegaly 있으면 다른 dz. 먼저 고려)
3) no lymphadenopathy
4) no systemic illness
5) 출혈로 인한 사망은 드묾(소아는 1% 내외에서 발병 1~2주 이내에 CNS 출혈로 사망 가능)
3. 검사소견
1) platelet count ↓ / Hb, WBC는 대개 정상
2) BT 연장 / 응고검사(PT, PTT 등)는 모두 정상
3) 반복되는 출혈이 동반되면 IDA도 발생 가능
4) ITP의 10%에서 autoimmune hemolytic anemia 동반(Evans' syndrome)
4. 진단
thrombocytopenia를 일으키는 다른 질환, 약물 등을 R/O 한 뒤 진단
1) PBS → 가장 먼저 확인
(1) platelet : 크기 정상 or 약간 증가(현저한 giant platelet은 드묾)
(2) RBC, WBC는 정상(반복된 출혈로 인한 mild anemia 동반 가능)
(3) pseudothrombocytopenia, MAHA 등을 R/O
2) BM study
(1) primary hematologic disorders(예: AA, leukemia, MDS)를 R/O 하기위해 시행
(2) 60세 이상, 다른 혈액 질환이 의심되는 소견 존재(CBC 이상), 치료에 반응 X
(3) megakaryocytes의 수 : 증가~정상(증가되면 ITP일 가능성이 높아짐)
3) antiplatelet Ab
(1) ITP 진단에 큰 도움은 안됨, thrombocytopenia의 severity와는 무관
(2) platelet-associated IgG(PAIgG) : 혈소판에 부착된 Ab
① sensitivity는 높지만(95%), specificity가 낮다(50%)
② 사실상거의 모든 ㅇ원인의 thrombocytopenia에서도 증가 가능
(3) platelet glycoprotein(GP)에 대한 serum Ab
① GP Ia, GP Ⅱb-Ⅲa, GP Ib-IX 등에 대한 Ab
② PAIgG보다 sensitivity가 낮지만, specificity는 높음(~90%)
③ 임신/분만시에 태아에게 넘어가 태아에서도 ITP 발생 가능
(4) SLE 등 자가면역질환 R/O(SLE 초기에 thrombocytopenia만 발생 가능) : ANA, anti-ENA
(5) hypogammaglobulinemia, monoclonal gammopathy 등 R/O : serum Ig level, PEP
(6) hepatic/splenic enlargement, lymphadenopathy, atypical lymphocytosis 등이 있으면 → 혈청검사로 viral hepatitis, CMV,
EBV, toxoplasma, HIV, HFRS 등을 R/O
(7) anemia 동반시 → coombs' test로 AIHA 동반 여부 R/O
* 소아에서는 antiplatelet Ab와 BM study가 거의 필요 없음
5. 치료
* platelet ≤20,000/μL & 출혈 증상 지속
* 심각한 출혈 발생 위험(wet purpura, 망막 출혈)
* 6개월 이상 지속시 : chronic ITP(platelet ≤20,000/μL or ≤50,000/μL & 점막출혈 동반)
1) high-dose steroid(prednisone) : TOC
(1) 80% 에서 platelet count 정상화, 출혈경향은 치료 시작 1일 내에 회복(vascular integrity↑)
(2) 기전 : macrophage가 platelet을 phagocytosis하는 것을 억제, Ab 생산 억제 및 Ab가 platelet에 결합하는 것을 억제,
platelet
생산 촉진
(3) 끊으면 대부분 재발 → platelet count 유지 위한 용량을 찾아야 함
(4) 치료실패의 정의 : 4주 뒤에도 platelt count <50,000/μL
(5) severe ITP ± bleeding Sx → 입원 & 병합요법 : steroid + IVIG, anti-RhD, rituximab 등
2) splenectomy
(1) ITP의 가장 확실한 치료(성인의 경우 대부분 필요) : spleen은 platelet 파괴가 일어나는 주 RES이고, Ab도 주로 spleen에
서 생성되므로 매우 효과적
(2) 적응증 : steroid 치료에 반응이 없거나, 의존적인 경우(예: 과량 or 장기간의 치료 필요)
(3) 약 70%에서 1주일 이내에 platelet count 정상화됨
(4) splenectomy 후 반응이 없거나 재발한 경위 residual spleen(특히 accessory spleen) 의심
→ radionuclide spleen scan 시행(간에서도 platelet 파괴가 일어날 수 있음) or PB smear 시행(spleen이 완전히 제거된 환자
에서는 Howell-jolly body가 관찰됨)
※ splenectomy 대신 간헐적 anti-RhD or IVIG 치료 또는 platelet count가 높으면 F/U도 고려
3) high-dose IV γ-globulin(IVIG, IVIgG)
(1) 90%에서 반응, 가장 작용이 빠르나(1~5일) 효과가 일시적이고(1~2주), 비쌈
(2) 적응증 : platelet count를 빨리 올려야 할 때(예: active bleeding, major surgery, delivery)
(3) splenectomy 환자에서는 anti-RhD보다 IVIG이 더 효과적임
(4) 기전 : macrophage Fc receptor를 block하여 phagocytosis 억제, complement 활성 물질 제거, anti-inflammatory
cytokines 유도, anti-idiotypic Ab 제공(pathogenic auto Ab 중화), T & B-cells의 활성화 및 기능 억제
4) refractory ITP : 위의 치료에도 반응이 없거나, 금방 재발하는 경우
(1) rituximab(anti-CD20 Ab) : antiplatelet Ab를 생산하는 B cells을 제거, 효과적, 부작용 ↓
(2) Rh(D) IG(anti-RhD) : 효과적이나 일시적, 초치료로도 사용 가능, Rh+ 환자에서만 사용
(3) thrombopoietin(TPO) receptor agonists(romiplostim, eltrombopag) : 다른 모든 치료에 반응 없는 chronic ITP에도 매우 효
과적
(4) immunosuppressive agents : azathioprine, cyclophosphamide, vincristine, vinblastine
(5) 기타 : Danazole, pulsed high-dose dexamethasone, INF-α
5) platelet transfusion : 거의 사용 안 한함
(1) exogenous platelet은 수명이 짧아 대부분 몇 시간 내에 파괴됨
(2) life-threatening bleeding(예: 뇌출혈) 시엔 응급으로 사용할 수 있음
● 이차성(secondary) ITP
약물, 자가면역질환(특히 SLE), 감염(HIV, HCV) 등이 흔한 원인
1. 약물에 의한 ITP
1) thrombocytopenia와 출혈이 보통 급격히 심하게 나타남
2) 진단기준
(1) 약물을 사용한 뒤 thrombocytopenia 발생, 끊으면 회복
(2) 원이이 되는 약물이 thrombocytopenia를 일으킨 유일한 약물
(3) 다른 thrombocytopenia의 원인 R/O
(4) 원인 약물 재투여시 thrombocytopenia 재발
2. SLE에 동반된 ITP
1) ITP 환자의 5~15%는 초진시 SLE의 진단기준을 만족함
2) platelet-specific Ab or IC에 의해 발생
3) 치료는 ITP 단독의 경우와 동일
3. virus 감염에 의한 ITP
1) rubella, mumps, EBV, CMV 등 : acute ITP와 비슷한 임상양상을 보임, spenomegaly도 동반 가능(특히 EBC, CMV)
2) HIV : 면역기전에 의한 혈소판 파괴 증가(초기) & 생산감소(말기), chronic TIP와 비슷한 임상양상을 보임, 일부에서 adenop
athy와 splenomegaly도 동반 가능
● 임신과 ITP
1. 임신 중 발생하는 thrombocytopenia의 원인
1) gestational thrombocytopenia
2) pregnancy-induced HTN
3) HELLP syndrome(Hemolysis, Elevated Liver function test, Low Platelet count)
2. gestational thrombocytopenia
1) 특이한 증상이 없는 mild thrombocytopenia, 분만 후 자연 회복됨
2) 임신 전에는 thrombocytopenia가 없었고, 임신 후반기에 발생
3) 태아의 thrombocytopenia와는 관련 없음
4) ITP와의 감별
(1) 임신 전 thrombocytopenia의 유무가 중요
(2) platelet count
* 5만 이하 : ITP
* 7만 이상 : gestational thrombocytopenia
3. ITP
1) 임신 중에 처음으로 ITP가 발생한 경우 : 신생아에서 serious bleeding이 발생할 위험은 적다.
2) 임신 전부터 ITP가 있었던 경우
(1) 신생아의 20%에서 severe thrombocytopenia 발생(intraventricular hemorohage, GI bleeding → 사망)
(2) ITP의 치료(일반적인 ITP에 비해 치료기준을 높게 정함) : C/S(신생아의 뇌출혈 위험을 감소시키기 위해)
● von Willebrand's disease(vWD)
1. 개요
1) 유전성 출혈 질환 : 선별검사 상 약 1%(but, symptomatic vWD의 유별률은 약 0.01% 뿐)
2) 다양한 발현을 나타내는 복잡한 질환, 대부분 AD 유전(type 2N과 3은 AR 유전), 남 ≒ 여
3) platelet adhesion의 장애(platelet aggregation은 정상)
4) vWF(factor VⅢ-related Ag)의 기능
: vascular endothelial cell과 megakaryocyte/platelet에서 합성됨(→ multimer)
(1) platelet과 subendothelium의 adhesion을 매개(접착제 역할) : large vWF multimer가 관련(vWF → platelet의 GP Ib recep
tor와 결합)
(2) factor VⅢ과 결합하여, VⅢ의ㅣ 분해 방지 & carrier 역할(vWF 결핍시 factor VⅢ도 결핍되어 응고장애가 발생할 수 있으나,
심한 경우는 드묾)
2. 분류(subtypes)
1) type 1(classic vWD) : 70~80%, vWD가 경도~중등도로 감소
2) type 2A : 2nd(15~20%), vWF의 기능장애(multimer의 감소), ADAMTS 13에 의한 large vWF 분해 증가 or 세포에서 large
vWF 분비 감소 때문
3) type 2B : vWF의 기능장애(vWF가 platelet GP Ib receptor에 과도하게 결합되어 함께 RES에 의해 제거됨 → plasma vWF↓,
platelet도 감소 가능)
4) type 2M : platelet과 결합하는 vWF의 기능장애(multimer는 존재함)
5) type 2N : platelet adhesion은 정상이나 factor VⅢ와의 결합력 감소 & VⅢ level↓(→ 혈우병 A와 비슷한 양상을 보임 : "au
tosomal hemophilia"), AR 유전
6) type 3(severe vWF) : vWF 거의 없음(대개 <10%), factor VⅢ도 크게 감소되어 심부 출혈 증상도 보임, AR 유전(대개 부모가
모두 무증상 mild type 1 vWD)
※ pseudo-vWD (platelet-type vWD) : platelet membrane의 이상 (GP Ib/IX mutation)으로 vWF가 과도하게 platelet에 결합 →
plasma vWF↓(type 2B vWD와 임상양상은 비슷함)
3. 임상양상
1) 대부분 mild : 평상시에는 문제없다가, 수술/발치/외상 이후에 출혈 발생
2) mucocutaneous bleeding(예: epistaxis, gum bleeding, menorrhagia), easy bruising
3) 심한 경우 : spontaneous bleeding, GI bleeding, genitourinary bleeding(type 3 vWD에서는 hemarthrosis, muscle hemat
oma 등의 심부 출혈도 발생 가능)
4) 특징적으로, 임신이나 estrogen 복용시 bleeding 감소
5) aspirin, NSAIDs 복용시 출혈 증상 악화됨
4. 검사소견/진단
1) BT ↑(BT 정상인 경우는 aspirin 투여하면 BT ↑), PT는 정상
→ but, BT는 sensitivity와 재현성이 낮아, 최근에는 PFA-100 같은 혈소판기능검사기가 screening에 주로 이용됨(type 2N을
제외한 vWD에서 closure time 연장됨)
2) vWF : Ag ↓
(1) anti-vWF Ab를 이용한 EIA 방법으로 vWF를 정량 측정
(2) vWF Ag level은 변동이 심하고, 다른 인자의 영향을 많이 받음
* ↑ : endothelial injury, valsalva maneuver, inflammation, AB/A/B형 혈액형, aging, estrogen, pregnancy
* ↓ : O형 혈액형(약 25% 낮음), hypothyroidism
3) vWF의 biologic activity ↓
(1) ristocetin cofactor activity(vWF:RCo), collagen binding activity(vWF:CB) 등
(2) vWF:RCo를 선호, 치료 효과를 추적하기 위한 검사로도 이용됨
(3) vWF:Ag level의 영향을 받을 수 있으며, mild vWD에서는 정상일 수 있음
(4) vWF:RCo/vWF:Ag ratio : 정상(0.7~1.2)이면 type 1, 감소되면(<0.7) type2
4) 혈소판응집검사(platelet aggregation test)
(1) standard agonist(ADP, collagen, thrombin, Epi) 투여 → 정상(응집)
(2) ristocetin 투여(RIPA : ristocetin-induced platelet aggregation) → 비정상(응집X), type 2B에서는 low-dose에서 GP Ib에
대한 affinity↑(type 2B 진단에 유용)
5) factor VⅢ : C level↓(→ 25% 미만으로 감소시 aPTT도 ↑) : 심한 경우 및 type 2N에서
6) vWF multimer analysis(EP) : subtype 분류에 유용(예: 2A, 2B, 2M)
* platelet의 수와 모양은 정상! (type 2B에서는 platelet 감소 가능)
5. 치료
* 대부분 mild → 치료 필요 없다.
* 적응증 : surgery, dental procedure, major trauma, severe epistaxis, severe menorrhagia, recurrent GI bleeding
1) desmopressin(DDAVP : deamino-D-arginine-vasopressin)
(1) mild type 1 vWD에서 TOC (IV or nasal spray)
(2) 기전 : endothelial cells에 저장되어 있던 vWF & factor VⅢ의 분비 촉진
(3) type 2와 3에서는 효과 없음, 특히 type 2B에서는 금기(vWF multimer ↑↑ → intravasucular platelet aggregation →
thrombocytopenia 발생 위험)
(4) 일부 type 2A와 2M 환자에는 minor procedure 전에 사용 가능
2) vWF multimer가 포함된 factor VⅢ concentrate(Humate-P, Alfanate)
(1) 순도가 높고 virus 제거 처리가 된 것을 사용, 매우 효과적
(2) 적응증 : 증상이 있는 type 3 vWD, DDAVP에 반응이 없는 severe type 1 or 2 vWD, major procedure 전
3) cryoprecipitate
: factor VⅢ과 vWF가 풍부하지만, virus 전염의 잠재적 위험 때문에 처리되지 않은 형태로는 더 이상 사용하지 않음
4) platelet 수혈
(1) platelets에서도 vWF의 약 15% 정도가 생산됨
(2) 다른 치료에 반응이 없는 일부 vWD 환자에서 도움 가능
5) antifibrinolytic agent
(1) EACA(ε-aminocaproic acid), tranexamic acid
(2) DDAVP와 병용시 mucosal bleeding 예방/치료에 특히 효과적(예: dental procedure때 보조적으로 사용, 발치 뒤 재출혈
예방, 월경과다, tonsillectomy, prostate procedure)
(3) 상부 요로 출혈시에는 금기(요로 폐쇄 유발 위험)
6) menorrhagia → hormonal suppression(경구 피임약)
6. Acquired vWD(AvWD)
1) 일부에서 후천적으로 vWD 발생 가능
2) AvWD를 일으킬 수 있는 질환
(1) Lymphoproliferative(48%) : lymphoma, CLL, MGUS, MM
(2) cardiovascular(21%) : AS, LVAD, HOCM, PDA, MV stenosis
(3) myeloproliferative neoplasm(15%) : ET, PV
(4) other neoplastic(5%)
(5) Autoimmune(2%) : SLE, MCTD, GVHD
(6) Thyroid(2%)
(7) drug effect
3) 기전(다양)
(1) anti-vWF Ab 생산(lymphorproliferative, Autoimmune)
(2) 종양세포의 vWF 흡착(ET 등의 MPN)
(3) high sheer stress에 의한 vWF multimers의 분해↑(심혈관질환)
(4) vWF 합성↓(갑상선질환)
4) 치료 : 원인 질환의 치료 및 기전에 따라 DDAVP, EACA, 보충요법 등
7. Platelet membrane receptors의 장애
* 모두 AR 유전, 심한 지혈장애, 반복되는 점막 출혈 등이 특징
1) Bernard-soulier syndrome
(1) 원인 : GP Ib-IX complex(vWF의 receptor) deficiency
→ vWF 결합 장애 → platelet adhesion 안됨 → BT ↑↑
(2) PB : "giant" platelet, mild thrombocytopenia
(3) platelet aggregation test
* ristocetin 투여시 → 비정상(응집x), 정상 혈장 추가해도 교정 안됨
* ristocetin 이외의 모든 agonists → 정상 반응(응집)
(4) 치료 : platelet transfusion, antifibrinolytic agent(DDAVP도 효과적일 수 있음)
2) Glanzmann's thrombasthenia
(1) 원인 : GP Ⅱb-Ⅲa complex(fibrinogen의 receptor) deficiency
→ fibrinogen의 결합 장애 → platelet aggregation 안됨 → BT↑↑
(2) platelet aggregation test
* restocetin 투여시 → 정상(응집)
* ristocetin 이외의 모든 agonist 에는 비정상(응집x) : fibrinogen을 필요로 함
(3) 치료 : platelet transfusion, antifibrinolytic agent(DDAVP는 대부분 효과 없음)
혈액응고장애 및 혈전증
● 혈우병(Hemophilia) A : classic hemophilia
1. 개요
1) factor VⅢ deficiency : factor VⅢ coagulant acitivity(VⅢ:C) 감소 → intrinsic pathway만 이상 → aPTT ↑
2) Xq28의 F8 gene의 다양한 mutations이 원인
3) XR 유전 → 거의 남자에서만 발병(여자 : 대부분 carrier, VⅢ level 40~80%)
4) 약 30%는 가족력이 없음(sporadic) → 대부분 엄마가 de novo mutation carrier
5) vWD 다음으로 흔한 유전성 출혈 질환 : 1/5000 male, hemophilia B보다 약 6배 많다.
6) 분류(severity)
(1) severe(약60%) : factor VⅢ level <1%
(2) moderate : factor VⅢ level 1~5%
(3) mild : factor VⅢ level 6~30%(정상 hemostasis에는 25% 이상 필요)
2. 임상양상
1) 혈관절증(hemarthrosis)이 혈우병의 특징
(1) weight-bearing joints : ankle, knee, hip, elbow
(2) 급성이면 통증도 동반, 반복되면 osteoarthitis도 일으킬 수 있음
2) 피하 또는 근육내 hematoma(→ 말단에 발생되면 compartment syndrome도 유발 가능)
3) GI bleeding, hematuria, epistaxis
4) mild~moderate 경우는 외상, 수술, 발치 뒤에 대량의 출혈 발생
5) CNS, 구인두, 후복막 등의 출혈은 치명적임(→ 즉시 치료 필요)
6) neurologic : CNS 출혈, peripheral neuropathy(hematoma에 눌려)
7) 검사소견
(1) mild : aPTT만 약간 연장됨(다른 검사는 모두 정상)
(2) severe : aPTT(2~3배 연장) 및 전혈응고시간(WBCT) 연장
(3) 확진 : factor VⅢ:C 정량 검사
3. 치료
1) factor VⅢ concentrates : monoclonal purified or recombinant factor VⅢ
(1) virus 전염 위험이 없는 유전자재조합 제품이 권장됨
(2) factor VⅢ 1 unit/kg → factor VⅢ level 2% ↑ (1unit : normal plasma 1 mL에 함유된 양을 의미)
(3) factor VⅢ:C의 반감기는 8~12시간이므로 유지용량시에는 2배(하루 2회) 투여
2) cryoprecipitate(fibrinogen, VⅢ, XⅢ, vWF 등을 많이 함유)
(1) 1 bag(60mL) = factor VⅢ 약 100 units 함유
(2) 혈액전파성 감염 위험 → 응급 상황 같이 응고인자농축제제가 없을 때에만 사용(cryoprecipitate도 없다면 할 수 없이 FFP)
3) desmopressin(DDAVP) : mild hemophilia A에서만 factor VⅢ level을 일시적으로 증가시킴(투여 30~60분 뒤 최대효과)
4) antifivrinolytic agent(EACA, tranexamic acid) : 위장관출혈, 치과치료 등 때 보조적으로 사용
* aspirin이나 NSAID는 금기(→ AAP, codein 등으로 사용)
4. 치료목표
1) uncomplicatede soft tissue bleeding or early hemarthrosis
→ factor VⅢ level을 처음엔 30~50%, 그 뒤 2~3일간 15~25%로 유지
2) extensive hemarthrosis or retroperitoneal bleeding
→ 처음엔 50% 이상, 그 뒤 3일 이상은 25~50%로 유지
3) life-threatening bleeding(예: 뇌출혈), major surgery, trauma
→ 지혈 될 때까지 100% 이상, 그 뒤 7~10일 동안은 50~100%로 유지
5. 합병증
1) factor VⅢ inhibotors 발생(IgG Ab)
2) 혈장제제로 인한 HCV or HIV 감염(최근엔 거의 없음)
3) IDA : 심한 경우는 드물다(대부분 internal bleeding → iron 재이용)
4) mild Coombs (+) hemolytic anemia
5) progressive joint deformity, muscle atrophy
● Acquired factor VⅢ antibodies
1. factor VⅢ 수혈 받은 hemophilia A환자의 약 5~20%에서 발생
1) 더 많은 양에 노출된 severe 환자에서 호발
2) 유전자재조합제품과 혈장제품에서 비슷하게 발생(예: hemophilia B에서는 고도정제, 유전자재조합제품에서 더 호발)
* type Ⅰ inhibitor : anamnestic response 보임(→ factor VⅢ 투여하면 안됨)
* type Ⅱ inhibitor : 항상 low-titer의 Ab.(factor VⅢ투여에 의해 자극되지 않음)
2. factor VⅢ:C level↓ → aPTT↑
3. 진단
1) mixing test : 정상 혈장과 혼합해도 응고이상 교정 안됨
2) factor VⅢ투여로 예상된 만큼의 factor VⅢ:C level의 상승이 없을 때
3) Ab의 정량 → Bethesda unit(BU)로 표시(1 BU = 응고인자 activity를 1/2로 떨어뜨리는 수치)
4. low-titer VⅢ inhibitor (≤5 BU)의 치료 → factor VⅢ 대량 보충
5. high-titer VⅢ inhibitor (≥6 BU)의 치료
1) porcine factor VⅢ concentrate(inhibitors의 영향 안 받음)
2) bypass 제제 : inhibitor에 의해 차단된 응고경로를 우회함
(1) prothrombin complex concentrate(PCC) : 활성화된 응고인자를 함유
(2) reccombinant factor VⅡa : factor X를 직접 활성화 시킴
3) immune tolerance induction(ITI) : inhibitor 자체를 없애는 데는 가장 효과적
(1) 고비용, 심하거나 다른 치료에 반응이 없을 때 고려
(2) ITI와 함께 rituximab(anti-CD20) 병용시 더 효과적
● 혈우병(Hemophilia)B :christmas disease
1. factor IX결핍, XR 유전 → 남자에서만 발생(1/30,000 male), hemophilia A보다 드묾(약1/6)
2. 임상양상 : hemophilia A와 같다(예: aPTT만 연장)
3. 치료(factor IX level을 15~30%로 유지하는 것이 적절)
1) factor IX concentrate : moderate~severe 때 사용
* factor VⅢ concentrate와 다른 점
(1) volume of distribution이 크다 → 더 많은 양(2배)을 투여(factor IX 1unit/kg → factor IX level 1% 상승)
(2) factor IX의 반감기는 약 24일 → 유지용량시에는 하루 1회 투여
(3) 다른 proteins포함, activated coagulation factors → thrombosis 위험↑(EACA와 같이 사용하면 안됨 → thrombosis↑)
* factor IX inhibitors는 약3~5%에서만 발생
2) prothrombin complex concentrate(PCC)
(1) 6개의 vitamin K-dependent factors(Ⅱ,VⅡ, IX, X, protein C, S)의 mixture
(2) 소량의 activated coagulation factors 함유 → thrombosis & embolism↑ 위험(heparin을 같이 투여하기도 하지만, 일부에서
는 FFP를 더 권장)
(3) hepatitis, HIV 등의 전염 위험↑
3) fresh-frozen plasma(FFP) : mild~moderate 때 사용
→ 보조적으로 EACA도 사용 가능(mucosal bleeding이나 치과 수술시)
* desmopressin은 효과 없다, cryoprecipitate는 안 씀(효과↓, 전염위험↑)
● Vitamin K deficiency
1. vitamin K
1) 지용성(fat-soluble) vitamin으로 K1, K2 두가지 형태, 간에서 저장됨(소량)
| Vitamin k1(phylloquinone) | Vitamin k2(menaquinone) |
공급원 | 녹황색 채소 | 장내 혐기성 세균이 합성 |
흡수부위 | 소장(십이지장, 공장) | 대장 |
흡수방법 | 능동흡수(흡수에 담즙 필요) | 수동적 확산 |
결핍요인 | 편식, 흡수장애 | 항생제 사용 |
2) 2~3개월 vitamin K1이 결핍된 식사를 해도 K2 때문에 vitamin K의존 응고인자의 수치만 약간 낮아질 뿐, 출혈경향은 보이지
않음
3) hemostasis에 중요 → vitamin K-dependent factors
: factor Ⅱ(prothrombin), VⅡ, IX, X, protein C, S의 cofactor(vitamin K glutamic residue를 γ-carboxyglutamic acid로 전환시
켜야 활성화됨)
4) 정상 level 유지에는 recycling이 중요(성인에서 섭취 부족만으로 심한 결핍은 드묾)
2. 원인
1) 섭취부족(예: ureima, malignancy, surgery) : 대개 다른 원인이 동반되어야 결핍 증상 발생
2) 흡수장애 : 대개 지방 흡수부전에 동반되어 발생
→ 예: obstructive jaudice(→ bile acid↓), pancreatic insufficiency, short bowel syndrome
3) 간세포질환에 의한 저장량 감소
4) 광범위 항생제(→ bacterial flora 감소) : cephalosporin은 warfarin과 비슷한 작용도 가짐
5) coumarin anticoagulants(warfarin, 쥐약) : vitamin K antagonist
6) neonatal vitamin K deficiency(hemorrhagic disease of newborn)
3. 검사소견
1) factor Ⅱ, VⅡ, IX, X, protein C, S 등 감소(반감기가 짧은 factor VⅡ, protein C가 제일 먼저 감소됨)
2) aPTT보다 PT가 훨씬 더 연장됨(특징!)
3) mild vitamin K deficiency : factor VⅡ이 빨리 감소 → PT만 연장
* 환자의 혈장을 정상 혈장과 혼합하여 PT 측정하면 정상화됨
* vitamin K 투여하면 12~24시간 내에 PT 정상화됨
4. 치료
1) vitamin K의 비경구적 투여 : 10mg 투여하면 8~10시간 이내에 응고인자 정상화됨(anaphylaxis의 위험 때문에 IM/subcut로
주사/ 출혈 경향으로 IM 금기시에는 IV)
2) 출혈 지속 or invasive procedure로 죽시 응고인자 교정이 필요할 때 : FFP or PCC(심한 기저 간질환 환자에는 thrombosis
발생 위험으로 금기)
3) 생명을 위협하는 출혈 때는 소량의 recombinant factor VⅡa도 효과적(but, 기저 혈관질환/외상 등의 환자에서는 thromboe
mbolic 증상 발생 위험)
● 간 질환에 의한 응고/지혈장애
1. 개요 - 지혈(hemostasis)에서의 간의 역할
1) 간은 대부분의 응고인자, 항응고인자, 섬유소용해관련인자 들을 합성
※ 예외
* vWF : endothelial cells, megakaryocytes/platelets에서 합성됨
* tPA, thrombomodulin, TFPI : endotelial cells에서 합성됨
2) 활성화된 응고 & 섬유소용해 인자들을 순환계(circulation)에서 제거(특히 tPA)
3) 복부 혈류에 영향 : portal HTN(예: 정맥류 출혈)
2. 병인
| 지혈 방해(출혈↑) | 지혈 촉진(출혈(↓) |
Platelet | Thrombocytopenia Platelet function defects NO, prostacyclin 증가(platelet 억제) | vWF 증가 ADAMTS-13 감소(large vWF 증가) |
Coagulation | Ⅱ, Ⅴ, Ⅶ, X, Ⅺ인자 감소 비타민 K 결핍 Fibrinogen의 양 및 기능 이상 | VⅢ 인자 증가 Protein C, protein S, antithrombin, heparin cofactor Ⅱ, α2-macroglobulin 감소 |
Fibrinolysis | tPA 증가 α2-antiplasmin, XⅢ, TAFI 감소 | Plasminogen |
1) thrombocytopenia의 원인
(1) spleen의 platelet sequestration 및 파괴 증가(portal HTN & congestive splenomegaly)
(2) 간에서 thrombopoietin(TPO) 합성 감소
(3) anti-platelet Ab(55~88%에서 PAIgG+) : viral cirrhosis, PBC, PSC
(4) folic acid or vitamin B12 deficiency
(5) alcohol의 toxic effect : platelet 생산 장애, 수명 감소
(6) low-grade DIC에 의한 platelet 소비
(7) 기타 : 감염, 급성간염의 드문 부작용으로 aplastic anemia, C형 간염에서 ITP 동반
2) 혈소판 기능장애의 원인
(1) circulating platelt inhibitors(FDP, D-dimer)
(2) signal transduction 장애, platelet granules 내의 proaggregatory components 감소
(3) platelet membrane proteins의 분해 증가(과도한 plasmin 형성 때문)
(4) dysfibrinogenemia
(5) endothelial-derived platelet inhibitors NO & prostacyclin 증가
(6) abnormal high-density lipoprotein 존재
(7) hematocrit 감소 → 혈소판-혈관벽 상호작용 결함
3) 응고인자의 생산 감소 : fibrinogen, prothrombin(factor Ⅱ), V, VⅡ, IX, X, XI 등
(간세포에서의 합성 감소, vitamin K deficiency)
* vitamin K deficiency의 원인 : 간세포질환에 의한 저장량 감소, bile acids의 변화, cholestasis
4) 급성 간부전에서는 반감기가 짧은 factor V와 비타민 K-의존 응고인자가 가장 먼저 감소됨
VⅡ → protein C → Ⅱ → X, factor V는 liver failure의 indicator(오직 간에서만 합성됨)
5) factor VⅢ은 증가됨
(1) 간(sinusoidal endothelial cells, Kupffer cells > hepatocytes), 신장, 비장, LN 등에서 합성됨(간기능이 심하게 떨어져도
VⅢ 합성 기능 유지)
(2) factor VⅢ의 운반단백인 vVF 합성 증가
(3) 간의 low-density lipoprotein-related receptor 발현 감소 → vWF-VⅢ complex 제거 감소
6) dysfibrinogenemia(TT 연장)
(1) fibrinogen은 정상 or 증가(acute-phase reactant로서 합성 증가)
(2) 매우 심한 간질환(말기 간경화, 급성 간부전)에서는 감소, DIC 동반되면 크게 감소
(3) 모든 간질환에서 fibrinogen의 질적 결함이 더 흔함(60~70%가 non-functional fibrinogen)
7) hyperfibrinolysis : tPA 증가 및 α2-antiplasmin, XⅢ, TAFI 등의 감소로 인해
(1) hyperfibrinolysis 정도는 간질환의 severity와 비례
(2) 간질환이 심할수록 DIC의 발생빈도 및 severity도 증가(활성화된 응고인자의 제거 감소)
(3) pseudo-DIC, AICF(accelerated intravascular coagulation & fibrinolysis)로 볼 수도 있음
(4) 전형적인 심각한 DIC의 발생은 드문 편
3. 검사소견
1) PT↑, aPTT↑, TT↑, thrombocytopenia, FDP↑등으 ㅣ전형적인 소견
(1) 경비한 간질환에서는 PT만 연장, 심해지면 aPTT도 연장된
(2) FDP와 D-dimer는 간에서의 clearance 감소로 증가될 수도 있음(DIC 없이)
2) D-dimer↑ → classic DIC에 더 specific(특히 VⅢ, fibrinogen 감소시)
3) fibrinogen↓ : 매우 심한 간질환(예: 전격성 간염, 비대상성 간경변) or DIC 동반시에만
4) TT↑, fibrinogen & FDP 정상 → dysfibrinogenemia를 시하
5) factor VⅢ↓ → classic DIC 동반을 시사
6) factor V 정상& factor VⅡ↓ → vitamin K deficiency를 시사
4. 임상양상
1) hemostatic net effect → balanced, bleeding tendency(특히 invasive procedures 시)
2) 가장 중요한 원인은 thrombocytopenia, platelet dysfunction, 응고인자 감소 등의 복합작용(hyperfibrinolysis의 역할은 불확
실함)
3) hepatic insufficiency시 vitamin K-dependent factors와 factor V가 먼저 감소(factor VⅡ이 가장 먼저 감소됨) → aPTT보다
PT가 훨씬 더 연장됨(초기엔 PT만 연장) → PT의 연장 정도로 출혈의 위험도를 예측 가능
4) portal & mesenteric veins의 thrombosis도 발생 가능 - 원인
(1) 응고억제인자 감소 : antitrhombin, proteinc C, protein S 등
(2) 유전성 혈전성향증 : factor V Leiden, prothrombin G20210A 등
(3) 내장혈류 감소(portal HTN)
(4) 일부 간질환에서 anti-phospholipid Ab, anti-cardiolipin Ab, ANCA(예: autoimmune chronic hepatitis, PBC, PSC)
5. 치료
1) FFP(TOC) : 모든 coagulation factors를 골고루 함유(but, hepatic encephalopathy, fluid & sodium overload 유발 가능)
2) vitamin K : vitamin K 결핍 동반도 흔하므로 첫 검사 이후에 일단 vitamin K를 1회 주사함(but, 효과 적거나 없을 수도 있음)
3) platelet 수혈(but, hypersplenism으로 인해 효과는 떨어짐)
* platelet < 20,000/μL & bleeding
* platelet < 50,000/μL & invasive procedure 시행 전
4) fibrinogen concentrates(or cryoprecipitates) : fibrinogen이 낮은 경우에만(<100mg/mL) FFP와 함께 사용(but, 대부분은
fibrinogen 정상임)
5) 쓰지 말아야 할 것
(1) prothrombin complex concentrates(PCC) : vitamin K 의존 인자만 함유(activated coagulation factors 함유 → trombos
is ↑)
(2) factor IX concentrates(DIC 유발 가능)
(3) DIC 발생시 heparin(심한 출혈 유발 가능) → 보충요법으로 치료
● 파종혈관내응고(Disseminated intravascular coagulation, DIC)
1. consumptive coagulopathies의 원인
- Disseminated intravascular coagulation -
1) High-grade DIC
(1) sepsis : 특히 G(-)균 감염
(2) acute promyelocytic leukemia
(3) 부적합 수혈(ABO mismathc)
(4) 조직손상 : 외상, 수술, 화상, 동상, 열사병 등
(5) 출혈성 췌장염
(6) 산과적 합병증 : eclampsia, abruptio placentae, 양수색전증
(7) 간부전(hepatic failure)
(8) 뱀 독(→ 응고인자의 직접 활성화 or thrombin과 유사한 기능)
(9) prothrombin complex concentrate(PCC) 투여
2) Low-grade DIC
: 전이암, 혈관염, 만성염증질환, aortic aneurysm, PNH, giant hemangioma, Eclampsia, Retained fetus syndrome
- Platelet consumption(platelet DIC)
(1) vasulitis
(2) TTP, HUS, intravascular prosthetic devices
(3) postchemotherapy
2. 병태생리
1) 과도한 coagulation stimulation(tissue factor의 생산/유리 ↑) → 과다 생산되 thrombin이 혈중으로 유리(정상에선 국한된
부위에 있어야)
2) 과도한 coagulation을 처리하기 위해 fibrinolysis도 activation → coagulation & fibrinolysis 반복 → 응고인자와 platelets이
고갈 → 출혈 및 응고장애
3) microvascular thrombosis의 signs
(1) neurologic : multifocal, delerium, coma
(2) skin : focal ischemia, superificial gangrene
(3) renal : oliguria, azotemia, cortical necrosis
(4) lung : ARDS
(5) GI : acute ulceration
(6) RBC : MAHA(schistocytes)
4) hemorrhagic diathesis의 signs
(1) neurologic : ICH
(2) skin : petechia, ecchymosis, oozing
(3) renal : hematuria
(4) mucosa : epistaxis, oozing
(5) GI : massive bleeding
3. 임상양상
1) bleeding이 주증상 : 광범위한 mucocutaneous bleeding, 다발성 출혈(특히 veinpuncture 부위와 수술, 상처 부위)
2) thrombosis(덜 흔함) ; digital ischemia & gangrene, multiple organ failure
3) chronic DIC : DIC의 유발인자와 방어기전이 비교적 평형을 이룬 상태
(1) 원인 : 자궁내 태아 사망, giant hemangioma, adenocarcinoma 등의 종양, 일부 vasculitis
(2) 무증상 or 경미한 출혈 증상 및 thrombophlebitis가 반복될 수 있음
(3) FDP/D-dimer↑, PT/PTT 정상/약간연장, platelet count 정상/약간감소
4. 검사소견
1) thrombocytopenia
2) MAHA(1/4에서) : fragmented RBC(schistocyte)
3) PT, aPTT, TT↑
4) euglobulin clot lysis time ↓(fibrinolytic activity의 증가를 의미)
5) FDP, D-dimer, fibrin monomer↑(fibrinogen, fibrin의 분해산물) : 확진!
6) fibrinogen ↓, fibrinogen level이 출혈정도를 잘 반영
* 기저질환에 따라 증가할 수도 있기 때문에 일부에서는 정상일 수도 있음
* fibrinogen은 반감기가 길므로 severe DIC에서 주로 감소됨
7) factor Ⅱ, V, Ⅷ 등 ↓(factor Ⅶ, X, plasmin inhibitor 등은 정상)
8) high-grade DIC에서는 antithrombin Ⅱ or plasminogen activity도 감소
5. 치료
1) 교정 가능한 원인 질환의 치료
: 원인 질환의 치료가 쉽고, 빠를 수 있으면 보충요법 만으로 충분(에: 산과적인 합병증, acute bacterial sepsis)
2) 출혈의 조절 - 보충요법(replacement therapy)
(1) platelet transfusion(→ 50,000/μL 이상으로 유지)
(2) FFP : coagulation factors 보충(→ PT 정상으로 유지)
(3) cryoprecipitate : fibrinogen 보충(→150mg/dL 이상으로 유지)
: 1 unit → fibrinogen level 6~8mg/dl 상승
(4) vitamin K 공급
(5) severe sepsis & septic shock → thrombin 생성 억제 치료 고려(antithrombin Ⅲ, TFPI, activated protein C등)
3) heparin
(1) 작용 : AT-Ⅲ와 함께 thrombin의 작용 차단, 혈관내 응고 억제(but, 출혈경향을 악화시킬 수 있으므로 특수한 경우에만
사용)
(2) 적응증
* 일부 chronic DIC(warfarin은 효과 없음) : 전이암, dead fetus syndrome, aortic aneurysm, APL
* chronic DIC 환자의 수술전
* 대혈관의 혈전색전증 합병
* 적극적인 보충요법에도 반응없는 acute DIC에서
(3) 금기
* 국소 부위의 심한 출혈
* CNS 출혈 위험
* 조절되지 않는 HTN(diastolic pr. >110 mmHg
* 최근 5일 이내의 수술
(4) 반드시 보충요법과 병행해야 됨(heparin만 쓰면 출혈 증가)
(5) antithrombin Ⅲ level이 매우 낮으면 heparin 효과가 없으므로 치료 전에 반드시 antithrombinⅢ level 측정(→ antithrombin
Ⅲ or FFP로 보충)
(6) acute DIC의 대부분은 보충요법이 효과적이며 heparin은 필요 없음
4) fibrinolysis 억제제 : EACA(ε-aminocaproic acid), tranexamic acid
(1) 심한 출혈(excessive fibrinolysis)이 주 증상이면 heparin + 보충요법에도 반응이 없는 경우에 사용(이외에는 DIC에서는
금기임) → giant hemangioma에 의한 chronic DIC, APL 환자에서 도움
(2) EACA는 반드시 heparin과 같이 사용(heparin 없이 투여하면 심한 thrombosis 초래)
● 과응고상태(hypercoagulability)
1. Factor V Leiden
1) 가장 흔한 유전성 과응고질환(전세계 인구의 약3%)
2) factor V gene의 point mutation → factor Va가 activated protein C에 의해 분해 안됨
→ factor Va의 thrombogenic effect가 연장됨 : activated protein C에 의해 분해 안됨(activated protein C를 첨가해도 aPTT가
연장 안됨)
3) thromboembolism 발생 위험 : heterozygous 7배↑, homozygous 20배↑
4) 25%에서는 recurrent DVT or pul. embolism 발생
2. Antithrombin Ⅲ(AT-Ⅲ) deficiency
1) ATⅢ의 정상 level : 22~39mg/dL(70~130%)
2) 정상 level보다 조금만 낮아도 thrombosis 위험 증가(8~10배)
3) screening
* AT-Ⅲ이 immunoassay
* plasma AT-Ⅲ & heparin cofactor activity의 functional assay
4) mild(heterozygous) AT-Ⅲ deficiency가 주로(homozygous는 생존 불가능)
5) 증상이 있는(thromboembolism Hx.) 환자의 치료 : IV heparin → oral anticoagulant(평생)
6) 증상이 없는 환자
* thrombosis의 위험이 있는 시술 전에는 반드시 heparin or plasma 투여
* chronic oral anticoagulation은 권장되지 않는다.
3. Protein C or S deficiency
1) protein C : vitamin K-dependent hepatic protein
2) activated protein C
* protein S와 함께 factor Va와 VⅢa를 분해(→ fibrin 형성↓)
* fibrinolysis 자극(clot lysis 촉진)
3) protein C or S의 deficiency(대개 AD 유전) → recurrent venous thrombosis, pul. embolism
* typeⅠ protein C deficiency : Ag과 activity 모두 감소
* typeⅡ protein C deficiency : activity만 감소
4) symptomatic heterozygous 환자의 치료
(1) IV heparin → oral anticoagulant(warfarin)
(2) oral anticoagulation의 문제점
* vitamin K antagonist임 → protein C or S도 감소됨
* warfarin-induced skin necrosis 발생 위험
5) homozygous 환자(출산 직후부터 생명 위험)의 예방적 치료 : 주기적인 plasma 투여(oral anticoagulation은 안 함)
4. Prothrombin gene mutation
1) prothrombin gene의 point mutation(G20210A)
2) plasma prothrombin level이 30% 증가 → venous thrombosis(DVT) ↑
5. Hyperhomocysteinemia
1) homocysteine : methionine의 중간대사 산물
2) homocysteine의 증가 원인
* 선척적 : 대사와 관련된 효소의 결핍(예: MTHFR, CBS, MS)
* 후천적 : 고령, 폐경, 신부전, hypothyroidism, leukemia, psoriasis, drugs(예: MTX, nitrous oxide, INH, 일부 항경련제),
vitamins(folic acid, B12, B6) 결핍
3) 정상인의 5~10%, DVT 환자의 10~15%, CAD 환자의 10% 차지
4) AS와 venous & arterial thrombosis를 촉진
(1) endothelial damage → tissue factor를 촉진
(2) coagulation cascade 활성화
(3) platelet adhesion 증가
(4) LDL cholesterol의 죽상형으로의 전환
5) 심/뇌/말초혈관질환, 정맥혈전증의 독립적인 위험인자임
6) 치료
(1) vitamins 보충 : folic acid, B12, B6(pyridoxine) 등
(2) 혈전증 발생시에는 항응고제(예: warfarin, LMWH) 3~6개월 사용
6. Antiphospholipid antibody syndrome(APS)
1) 정의
(1) antiphospholipid Abs(aPL)에 의한 자가면역질환으로 recurrent venous and/or arterial thrombosis, recurrent fetal
loss, thrombocytopenia 등이 특징
(2) antiphospholipid Abs의 실제 표적은 anionic phospholipids와 결합하는 다양한 단백들임(특히 β2-glycoproteinⅠ)
* primary APS(약1/2)
* secondary APS : infection, trauma, drugs, SLE, GN, 혈액투석, 신이식, 임신
2) major Sx(모두 나타나면 "catastrophic APS[CAPS])
(1) recurrent venous thrombosis : DVT, pul. thromboembolism, livedo reticularis
(2) recurrent arterial thrombosis : CVA, MI, gangrene
(3) recurrent fetal loss(abortion)
(4) persistent thrombocytopenia
3) 기타 증상 : arthralgia, migraine, 심장판막 이상, Coombs(+) HA, myelopathy, chorea
4) 검사/진단
(1) screening(phospholipid 의존성 응고검사 연장) : aPTT↑ / aPTT 정상이면 민감도를 더 높인 dilute aPTT↑(인지질
함량↓), PTT-LA(silica와 같은 활성인자 사용), dilute PT↑, dilute Russel viper venom time(dRVVT)↑, kaolin clotting
time(KOT) 등 시행
→ mixing test로 교정 안 됨!(항체의 inhibitor activity)
→ 과량의 phospholipid 첨가시 교정/단축됨 → LA(lupus anticoagulant) 확진
* LA : PL-binding proteins(주로 β2GPI)과 prothrombin에 결합하는 다양한 항체들
(2) 확진검사(antiphospholipid Ab)
① lupus anticoagulant(LA) : clot-based assay
② anticardiolipin Ab(aCL) : immunoassay로 측정
③ anti-β2-glycoprotein-Ⅰ Ab(anti-β2GPI)(more specific) : immunoassay로 측정
이러한 항체들은 VDRF 위양성도 초래함(false-positive VDRL)
5) 치료/예방
(1) thrombosis 병력 武 → low dose aspirin or F/U
(2) thrombosis event 병력 無 → warfarin(INR 2.5~3.5 유지) ± asprin
(3) preop. → subcutaneous UFH or LMWH
(4) 유산, 임신 중 → asprin + LMWH or UFH(IV Ig도 유산 예방 가능, steroid는 효과 X)
(5) ARF → plasmapheresis 및 면역억제제에 일부 반응
(6) recurrent venous/arterial thrombosis, catastrophic APS → 치료용량의 heparin IV or LMWH SC
(7) HIT 발생 시엔 fondaparinux(SC) or rivaroxaban(oral)
항혈전제(Antithrombotic drugs)
* antiplatelet drugs : 주로 arterial thrombosis의 예방/치료에 사용
* anticoagulants : 주로 venous thrombosis의 예방/치료에 사용
* fibrinolytic agents : 주로 심한 arterial or venous thrombosis의 치료에 사용
☞ arterial thrombi : high shear 환경, 주로 platelets으로 구성(→ white plaque)
☞ venous thrombi : low shear 환경, 주로 fibrin, RBCs로 구성(→ red plaque)
● 항혈소판제(antiplatelt drugs)
1. arterial thrombosis에서 혈소판의 역할
혈관손상 → TF 노출 → 응고 활성화(thrombin → fibrin 형성, platelets 모집&활성화↑)
└ collagen, vWF, fibronectin 노출 → platelets 부착&ADP, thromboxane A2분비 → platelets 모집&활성화 → platelets 응집(agg
regation)
☞ platelet-fibrin thrombus 형성
2. Aspirin
1) 가장 널리 쓰이는 기본적인 항혈소판제
2) 기전 : cyclooxygenase(COX-1)를 비가역적으로 억제 → thromboxane A2 생성 억제 → platelets 모집&활성화 억제
3) 적응 : 심혈관질환의 일차/이차 예방(남자에서는 주로 MI를, 여자에서는 stroke를 감소시킴)
4) 용량 : 대부분 하루 1회 low-dose(75~100mg)를 사용(고용량이 더 효과적인 것은 아님), 효과는 1시간 이내에 발생, 혈소판의
수명인 약 1주일간 지속됨
5) 부작용 : 출혈(주로 위장관, 항응고제와 병용시 위험↑), allergy(~0.3%)
6) 내성(aspirin이 혈관경색 예방효과를 나타내지 못하는 것) : platelet function analyzer로 진단 가능하지만 아직 표준화가 부족
3. thienopyridines
1) 약제 : ticlopidine, clopidogrel(더 효과적이고 안전)
2) 기전 : platelets의 ADP receptor(P2Y12) 차단 → ADP-induced platelet aggregation 억제
3) 적응 : aspirin과 비슷, coronary artery stenting 이후 & UA(→ 대개 aspirin과 병용), 작용시간이 느리므로 acute MI에는 권장
안됨
4) 용량 : clopidogrel 하루 1회 75mg
5) 부작용 : 출혈(asprin + clopidogrel 병용시↑), ticlopidine은 위장관 및 혈구감소 부작용도 있음
4. dipyridamole
1) 기전 : platelets의 cAMP↑(adenosine reuptake 억제, phosphodiesterase 억제) → platelets 내 Ca2+↓ → platelets 활성화 억제
(작용은 약함)
2) 적응 : TIA 환자에서 stroke 예방 → Aggrenox(aspirin + dipyridamole 제제)
3) 부작용 : 혈관확장(→ 증상이 있는 CAD 환자에서는 금기), 위장관, 두통, 저혈압
5. GP Ⅱb-Ⅲa receptor antagonists
1) 약제 : abciximab, eptifibatide, tirofiban
2) 기전 : 활성화된 plateles의 GP Ⅱb-Ⅲa receptors를 차단하여 fibrinogen이 결합하지 못하게 함 → platelet aggregation의 최종
단계를 억제
3) 적응 : PCI 예정 환자(특히 MI에서), high-risk UA
4) IV로 투여, eptifibatide과 tirofiban은 신장에서 배설되므로 신부전시 감량
5) 부작용 : 출혈, thrombocytopenia(immune-mediated, GP Ⅱb-Ⅲa의 neoAg에 대한 Ab 때문)
● 항응고제(anticoagulants)
1. heparin(unfractionated heparin, UFH)
1) 기전 : antithrombin과 결합하여 활성화시킴 → 활성화된 antithrombin은 common pathway 응고인자를 thrombin(Ⅱa)과 factor
Xa를 주로 불활성화시킴
2) 비경구적으로 투여(IV, SC), 반감기 30~60분(용량이 클수록 길어짐)
3) 용량-반응은 예측 불가능함(혈장 heparin-binding proteins level의 개인차 및 다양한 변화) → 반드시 aPTT로 monitoring(대개
control의 2~3배 유지)
(1) heparin 내성이 의심되면 anti-factor Xa activity로 monitoring
(2) antithrombin 결핍 또는 heparin-binding proteins level이 높은 경우에는 heparin 용량 ↑
(3) 예방 목적의 투여서(SC)에는 monitoring 안 해도 됨
4) 태반은 통과하지 못함(임신중에도 사용가능)
5) 부작용 : 출혈(antidote : protamine sulfate), thrombocytopenia, osteoporosis
6) true heparin resistance
(1) 원인 : heparin이 WBC, 혈관내피세포, heparin-binding proteins(예: acute phase proteins) 등에 비특이적으로 결합
(2) anti-thrombotic(anti-factor Xa) activity↓ & anticoagulant activity↓(aPTT↓)
7) apparent heparin resistance
(1) 원인 : fibrinogen, factor VⅢ level↑
(2) anti-factor Xa activity는 정상인데도, aPTT는 짧아짐
2. low-molecular weight heparin(LMWH)
1) 약제 : dalteparin, enoxaparin, tinzaprin
2) UFH와 작용기전은 같지만(antithrombin 활성화), thrombin과 완전히 결합하기에는 길이가 짧아 anti-thrombin activity는 약하고
(aPTT로 monitoring 불가능), anti-factor Xa activity가 강함
3) LMWH의 장점(UFH에 비해)
(1) 비특이적 결합 적음 → subcutaneous 투여, bioavailability 우수(90%), 반감기 길고 일정 → 안정된 용량-반응 예측 가능, 하
루 1~2회 투여
(2) 같은 정도의 항응고 효과를 가질 때, 출혈 부작용이 UFH보다는 적음
(3) 부작용 및 내성 드묾
4) 대부분 monitoring은 필요 없지만, 필요시에는 반드시 anti-factor Xa activity로 시행(신부전, 비만, 임신, 소아, 기계적 심장판막
같은 고위험군)
5) 신장으로 배설되므로 신부전시에는 주의
6) protamine sulfate에 의해 부분적으로만(~60%) 억제됨
3. indirect Xa inhibitor(synthetic pentasaccharide)
1) 약제 : fondaparinux, idraparinux(출혈 부작용이 심함), danaparoid
2) heparin에서 antithrombin과 결합하는 pentasaccharide 부분만 인공적으로 합성한 것 → factor Xa만 불활성화시킴
3) SC로 투여, bioavailability 100%, 신장으로 배설됨
4) 적응 : 일반외과 및 고위험 정형외과 수술에서 DVT의 예방, ACS
5) PF4(platelet factor 4)와 결합하지 않으므로 HIT의 부작용은 없음
6) 부작용 : 출혈(antidote가 없으므로 주의)
※ direct Xa inhibitor(예: apixaban, rivaroxaban)
: 경구 복용 제제, 반감기 8~13시간
4. direct thrombin inhibitor(DIT)
1) warfarin을 대치하기 위해 개발되는 약물
2) heparin 계열 약제와 달리 antithrombin이 필요 없으며, PF4에 의해서도 억제되지 않음
3) HIT 등의 치료에 유용
5. oral anticoagulants(vitamin K antagonists)
1) 약제 : warfarin(=coumadin), dicumarol
2) 기전 : liver microsome에서 vitamin K epoxide reductase를 억제하여 vitamin K의 γ-carboxylation을 억제(vitamin K
antagonist) → vitamin K-dependent factors(Ⅱ, VⅡ, IX, X, protein C, S)의 activity 감소
3) therapeutic effect를 위해서는 3~4일, 의미 있는 항응고 효과를 나타내기 위해서는 1주일 이상 복용 필요(acitivity가 억제된
새 인자들이 합성되어 기존 인자를 대치할 때까지의 시간 소요) → 초반에는 heparin 등의 비경구적 항응고제와 병용(5일 이상)
4) PT로 monitoring : 대개 control의 1.5~2배(INR 2.0~3.0)유지(mechanical heart valve, recurrent MI등의 고위험군은 INR
2.5~3.5 유지)
5) 부작용
(1) 출혈 : INR > 3.0 구조적 위장관질환, 항혈소판제 or 비경구항응고제 병용, 고혈압, 신장질환, 뇌혈관질환 등의 발생 위험
증가(antidote : vitamin K + FFP)
(2) alopecia(출혈 이외의 증상)
(3) skin necrosis, purple-toe syndrome(protein C or S ↓ → thrombosis)
(4) 태반을 통과하여 기형, 사산, 태아사망 등을 유발 가능(임신 중 금기), 임신 6~12주가 가장 위험함(모유에는 존재 안함 →
출산 이후에는 안전)
(5) warfarin 효과에 영향을 미치는 약물/요인
<warfarin 효과 ↑, PT↑, 출혈경향↑>
AAP, Acarbose, Allopurinol, Amiodarone, Anabolic steroids, ASA(고용량), Celecoxib, Danazol, Delavirdine, Disopy
ramide, Fenofibrate, Gemfibrozil, Glyburide, Lactulose, Leflunomide, Levothyroxine, Orlistat, Phenylbutazone, Pheny
toin(장기간 사용시 INR↓), Propafenone, Propoxyphene, Quetiapine, Quinidine, Ropinirole, Sulfinpyrazone, Tamoxifen,
Ticlopidine, Tramadol, EM/zithromycin/Clarithromycin, Ciprofloxacin/Levofloxacin/Moxifloxacin, Fluconazole/Itracon
azole/Ketoconazole/Miconazole/Voriconazole, Cloxacillin, TC/DC, TMP-SMX, metronidazole, Isoniazid, Fluvastatin,
/Lovastatin/Rosuvastatin/Simvastatin, PPI, Cimetidine, Ranitidine, PI(Atazanavir, Fosamprenavir, Saquinavir), Etraviri
ne, 고령, 발열, 간담도계질환, 갑상선기능항진증, 흡수장애, 영양실조, CHF, 악성종양, fish oil, 당귀, 대추, 마늘, 생강, 양파
영지버섯, 은행잎 추출물
<warfarin 효과 ↓,(PT↓)
Adrenal glucocorticoids, Azathioprine, Barbiturates, Bosentan, Carbamazepine, Cholestyramine, Efavirenz, Griseofulvin
, Isotretinoin, Mesalamine, Methimazole, Nevirapine, Penicillin, Phenobarbital, Propylthiouracil, Raloxifene, Ribavirin, R
ifampin, Sucralfate, Sulfasalazine, Trazodone, PI(Lopinavir/ritonavir, Darunavir), Vitamin K 과잉 섭취, 갑상선기능저하증,
inherited warfarin resistance, 녹색채소류, 녹차, 양배추, 오이, 콩류(두부, 청국장), 인삼
6. 수술 전의 항응고제 관리
1) thromboembolism 위험이 낮은 경우 → 수술 3~5일 전에 warfarin 중단, INR을 1.5이하로 유지, 수술 뒤 다시 시작
2) 최근 embolism 발생한 고위험군 → warfarin 중단, 수술 6시간 전가지는 heparin을 사용 후 중단, 수술 뒤 12시간 이내에 hep
arin 재투여(vitamin K : INR을 낮추는 시간은 짧아지지만 수술 후 warfarin 사용에 문제)
3) 가병운 수술(백나장, 발치 등) → warfarin 계속 사용 가능, INR은 1.5 정도로 유지
● 섬유소용해제(fibrinolytic agents)
1. 기전 plasminogen을 활성화시켜 plasmin으로 변환시킴(→ fibrin 및 fibrinogen 분해)
* SK : plasminogen과 complex를 이룬 뒤 구조변화를 일으켜 active site를 노출시킴 → SK-plasminogen complex는 다른 pla
sminoge의 activator로 작용(간접 활성화)
* UK, t-PA 제제들 : plasminogen을 직접 활성화시킴
2. fibrin specificity : fibrin-bound plasminogen만 선택적으로 활성화시키는 것(t-PA 제제들)
1) fibrin specificity가 높을수록 thrombosis 부위의 fibrin만 국소적으로 분해하고, 전신적인 fibrinogenolysis의 부작용(출혈 위
험)이 적다.
2) alteplase는 fibrin 분해산물인 (DD)E와도 결합하여 plasmin을 생성 fibrinogenolysis를 일으킴
3) tenecteplase는 (DD)E와의 결합이 적어 fibrinogenolysis가 덜함 → 출혈 부작용 ↓