췌장암에 대한 가능한 치료법으로 삼중 면역 요법 조합 발견

[아름이]

췌장암에 대한 가능한 치료법으로 삼중 면역 요법 조합 발견
T 세포와 골수 세포를 함께 표적으로 삼아 전임상 모델에서 항종양 반응과 생존을 개선했습니다.
날짜:
2022년 12월 30일
원천:
텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터
요약:
연구자들은 췌장암의 전임상 모델에서 종양 면역 미세 환경(TIME)을 성공적으로 재프로그래밍하고 항종양 반응을 크게 개선한 T 세포와 골수 억제 세포 모두의 체크포인트를 표적으로 하는 새로운 면역 요법 조합을 발견했습니다.

텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 연구원들은 종양 면역 미세 환경(TIME)을 성공적으로 재프로그래밍하고 췌장의 전임상 모델에서 항종양 반응을 크게 개선한 T 세포와 골수 억제 세포 모두의 체크포인트를 표적으로 하는 새로운 면역 요법 조합을 발견했습니다. 암.

네이처 암( Nature Cancer ) 에 오늘 발표된 이 연구에서 연구원들은 마우스와 인간 췌장암에서 포괄적인 면역 프로파일링을 사용하여 면역 요법 저항의 메커니즘을 체계적으로 식별하고 잠재적인 치료 목표를 조사했습니다. 그들은 TIME의 몇 가지 뚜렷한 면역억제 메커니즘을 중화하면 실험실 모델에서 생존율이 극적으로 향상되어 이 악명 높게 치명적이고 반응이 없는 암에 대한 잠재적인 치료 옵션을 지적한다는 것을 발견했습니다.

교신저자인 암생물학 교수인 Ronald DePinho 박사는 "이 삼중 조합 요법은 우리 모델에서 전례 없는 치료 반응을 이끌어 냈습니다."라고 말했습니다. "일반적인 견해는 췌장암이 면역 요법에 영향을 받지 않는다는 것이었지만, 이 전임상 연구는 췌장암이 올바른 병용 요법에 취약할 수 있음을 보여줍니다. 더욱이 인간 췌장암 표본에 이러한 표적이 존재한다는 사실은 그러한 치료 조합이 언젠가 우리 환자들을 도울 수 있을 것입니다."

췌장암은 미국에서 암으로 인한 사망의 주요 원인 중 하나이며 부분적으로는 사례의 80%가 진행 단계에서 진단되기 때문입니다. 췌장암은 또한 일반적으로 사용되는 항-PD-1 및 항-CTLA-4 면역 체크포인트 억제제에 반응하지 않는다는 의미인 "비면역원성"으로 간주됩니다. 이것은 부분적으로 TIME의 면역억제 상태에 기인하지만 이 저항의 배후 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.

연구원들은 TIME이 다양한 면역 요법에 의해 어떻게 영향을 받는지 연구하기 위해 고차원 면역 프로파일링 및 단일 세포 RNA 시퀀싱을 사용했습니다. 그들은 소진된 T 세포에서 높게 발현되는 특정 면역 체크포인트 단백질인 41BB와 LAG를 확인했습니다.

이러한 체크포인트를 표적으로 하는 항체를 테스트하면서 연구원들은 41BB 작용제와 LAG3 길항제를 조합하여 치료한 모델이 항체 단독 또는 다른 치료와 비교하여 종양 진행이 더 느리고 항종양 면역 지표 수준이 더 높으며 생존율이 크게 향상되었음을 관찰했습니다. 체크포인트 억제제. 특히, 이러한 전임상 연구는 항-PD1 또는 항-CTLA-4 요법의 효능이 부족한 인간 데이터를 충실히 반영했습니다.

연구원들은 또한 이 두 가지 치료 표적이 인간 췌장암 샘플에 존재하며 분석된 환자의 81%와 93%가 각각 41BB 및 LAG3 발현을 가진 T 세포를 가지고 있음을 확인했습니다.

이 이중 요법 조합이 확립된 종양을 완전히 제거하지 못했기 때문에 연구자들은 종양을 면역 요법에 더욱 민감하게 만들기 위해 TIME을 재프로그래밍하려는 노력도 조사했습니다. 기준선에서 TIME은 면역억제 세포 모집과 관련된 단백질인 CXCR2를 발현하는 골수 유래 억제 세포(MDSC)가 풍부하게 포함되어 있습니다. CXCR2를 단독으로 억제하면 MDSC 이동이 감소하고 종양 성장이 차단되지만 완치되지는 않습니다. 이로 인해 연구자들은 41BB, LAG3 및 CXCR2를 표적으로 하는 조합을 고려하게 되었습니다.

전임상 모델의 90%에서 완전한 종양 퇴행 및 전체 생존율 향상을 가져온 것은 이 삼중 조합이었습니다. 더 높은 치료 저항성과 함께 자발적으로 발생하는 여러 종양을 개발하는 보다 엄격한 실험실 모델에서 조합은 사례의 20% 이상에서 완전한 종양 퇴행을 달성했습니다.

DePinho는 "이는 특히 췌장암에서 효과적인 면역 요법 옵션이 없다는 점을 고려할 때 고무적인 결과"라고 말했습니다. "면역 반응을 방해하는 여러 시너지 메커니즘을 표적으로 삼음으로써 우리는 T 세포가 이러한 종양을 공격할 수 있는 전투 기회를 제공할 수 있습니다. 물론 이 조합이 어떻게 임상에서 안전하고 효과적인 요법으로 변환되는지 확인해야 합니다. , 그리고 우리는 다른 연구자들이 이러한 결과를 기반으로 구축하도록 초대합니다. 우리는 췌장암과 바라건대 다른 비면역성 암이 궁극적으로 조합 면역 요법에 취약해질 수 있다고 낙관합니다."

저자는 이러한 특정 면역요법제가 현재 단일 요법으로 임상 시험을 진행 중이며, 이 삼중 조합을 임상 연구로 빠르게 전환할 수 있는 잠재적 기회를 시사한다고 지적합니다.

출처 : https://www.sciencedaily.com/