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간폐증후군과 문맥폐고혈압

대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 / 이 창 형

서 론

간경변증 환자에서 순환기 및 호흡기 증상을 동반하는 것은 매우 흔한 일이며 약 50~70%에서 호흡곤란을 호소한다. 복수나 흉수에 의한 폐실질의 압박이 간경변증에서 경한 저산소혈증의 흔한 원인으로 생각되나, 심한 저산소혈증은 심폐질환을 동반하지 않으면 관찰하기 어렵다.

여러 가지 많은 호흡곤란의 원인 중 간경변증에 의한 간문맥압항진증 환자에서 간폐증후군(hepatopulmonary hypertension)과 문맥폐고혈압(portopulmonary hypertension)이 폐혈관을 침범하는 중요한 질환으로 생각된다. 간폐증후군은 폐혈관확장에 의해 동맥혈 가스교환의 장애가 발생하고 문맥폐고혈압은 폐동맥수축(pulmonary arterial constriction)과 재형성(remodeling)이 유발되어 폐동맥압이 증가하는 질환이다.

간경변증 환자에서 간폐증후군의 유병률은 4~30% 정도로 알려져 있고, 문맥-폐고혈압은 만성 간질환자의 2~16%에서 관찰되는데 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인들이 다 제거되어야 진단할 수 있다. 간이식 후 병원 내 사망률은 간폐증후군 환자는 약 16%, 문맥-폐고혈압 환자에서는 36%에서 관찰된다.

        간폐증후군

간폐증후군은 만성 간질환을 가진 환자에서 실내공기 호흡 시 폐포-동맥산소분압차(AaD02)가 15 mmHg(64세 이상은 20 mmHg) 이상 증가되고 광범위한 폐혈관 확장을 특징으로 하는 질환이며, 폐혈관 확장은 만성 간질환 환자에서 비교적 흔히 관찰되는 현상으로 간이식을 받은 간경변증 환자의 40% 이상에서 관찰된다. 이 중 8~20% 정도에서 산소공급의 장애가 발생하며 간폐증후군으로 진단된다. 간폐증후군은 주로 간경변증에서 관찰되나 여러 가지 다양한 다른 원인의 간질환에서도 볼 수 있다. 간경변증의 심한 정도와 간폐증후군의 발생 빈도 간에 유의한 상관관계는 알려져 있지 않으며 간경변증의 심한 정도와는 관계없이 발생할 수 있는 것으로 생각된다. 최근 간경변증을 동반하지 않는 문맥압항진증(portal vein thrombosis, Budd-Chiari syndrome 등)과 문맥압항진증이 없는 급만성 간염에서도 간폐증후군이 발생한 보고도 있다.

1. 병태생리

폐동맥순환 내 모세혈관 확장(microvascular dilatation)이 가장 근본적인 병태생리 소견이다. 이들 변화는 precapillary arteriolar tone 자체만의 감소에 의하던지 혈관신생(angiogenesis), 혈관재형성(remodeling) 및 혈관발생(vasculogenesis)등의 추가적인 메커니즘이 부가적으로 영향을 줄 가능성도 있다. 발생기전으로는 nitric oxide, prostaglandins, vasoactive intestinal peptide, calcitonin, glucagons, substance P 및 antinatriuretic factor 등 혈관확장물질과 수축물질간의 불균형 때문에 생긴다는 가설이 가장 널리 받아들여지고 있다(표 1).

손상받은 간에서 폐혈관확장물질의 제거 장애, 폐혈관확장물질의 생성 및 혈관수축물질의 억제 등이 관여하는 것으로 생각된다. 정상적으로 폐실질 내 모세혈관의 직경은 8~15 μm인데 반해서 간폐증후군 환자에서는 15~500 μm까지 확장되어 폐포로부터 비정상적으로 확장된 혈관 내의 가운데에 위치한 적혈구까지 거리가 멀어져서 산소분자가 효과적으로 적혈구에 도달하지 못하기 때문에 저산소증이 생기는 것으로 생각된다. 특히 폐혈관에서 분비되는 NO의 증가가 폐혈관 확장의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 간폐증후군 환자의 호기가스 내의 NO의 농도가 증가되어 있으며 간이식 후 간폐증후군이 호전된 후에는 감소하는 것을 관찰할 수 있다.

간폐증후군 환자에서 폐순환계 내에서 NO(nitric oxide)가 증가되어 있으며 동물모델에서 폐동맥모세혈관계에서 eNOs(endothelial nitric oxide synthase)와 iNOS(inducible nitric oxide synthase)가 증가되어 나타나는 것이 확인되었다. 특히 간경변증 환자에서 폐포(pulmonary alveoli)는 NO 분비가 증가되는 가장 중요한 원천으로 생각되며 폐혈관내피세포(pulmonary endothelial cells)에서는 eNOS의 분비증가가 폐포대식세포(alveolar macrophage)에서는 iNOS의 분비증가가 관찰된다(그림 1).

폐혈관의 eNOS의 증가가 pulmonary NO 생성을 증가시키는 가장 주원인이다. 간경변증에서의 과역동순환으로 인해 증가된 전단력(shear stress)으로 의해 pulmonary vascular endothelial endothelin B(ETB) receptor의 발현이 증가하며 간에서 분비가 증가되어 혈중으로 분비된 endothelin-1(ET-1)이 ETB 수용체를 자극하여 eNOS를 증가시켜 NO의 분비를 증가시키는 중요한 메커니즘으로 작용한다. 최근의 초기보고(preliminary report)에 의하면 담관상피가 간에서 ET-1을 생산하는 중요한 근원으로 알려지고 있다. CBDL(common bile duct ligation) animal에 selective ETB receptor antagonist를 투여하면 폐혈관 내막의 eNOS와 ETB 수용체의 수가 감소하고 간폐증후군은 현저하게 호전된다. L-NAME(NG-nitroL-arginine methyl ester)으로 NO의 생성을 차단하거나 cyclic GMP의 저해제인 methylene blue를 사용하여 NO의 작용을 차단하면 일시적으로 간폐증후군이 호전될 수 있다. 그러나 최근 L-NAME을 흡인시켜 투여하였을 때 폐혈관 확장을 호전시킬 수 없었다는 연구보고가 있어 NOS에 의한 NO의 증가 외에 다른 인자가 간폐증후군의 발생에 관여할 가능성이 높게 생각되고 있다.

간경변증에서 생기는 장관내독소혈증(intestinal endotoxemia)은 간폐증후군의 발생에 중요한 역할을 한다. 간의 mononuclear phagocytic system이 문맥 내의 세균 및 독소를 제거하는데 중요한 역할을 한다. 간경변증에서는 간내 혈관저항의 증가로 인해 간세포로 유입되는 문맥혈이 감소한다. 이로 인해 장관의 벽에 부종이 생기고 장의 운동기능과 담즙의 분비가 감소한다. 이런 원인들에 의해 장관 내에 특히 그람음성균의 과대증식이 일어나고 내독소의 산생이 증가한다. 장관벽의 정상적인 점막장벽(mucosal barrier)의 결함, 정상적인 기능을 하는 간세포와 쿠펴세포의 감소 및 전신문맥단락으로 인해 세균 및 내독소가 혈액으로 유입되어 효과적으로 제거되지 못하고 균혈증/내독소혈증을 유발한다. 내독소혈증으로 인해 쿠퍼세포로부터 TNF-α가 과분비되는 것이 간폐증후군의 중요한 병태생리기전 중의 하나로 작용한다. TNF-α가 폐포에 폐포대식세포(alveolar macrophage)의 축적을 유도하고 iNOS의 분비를 증가시켜 NO의 폐순환 내 농도를 증가시킨다. CBDL(Common Bile Duct Ligation) 동물에게 결찰(ligation) 직후부터 장내세균전위(bacterial translocation)와 TNF-α 생성을 저해시키기 위해 norfloxacin을 투여하면 대식세포의 축적을 감소시키고 iNOS의 증가를 막을 수 있다. 이로 보아 TNF-α가 대식세포의 축적에 관여를 함을 알 수 있다. Phosphodiesterase의 비특이적 억제제인 pentoxiphylline은 세포 내에서 cAMP의 농도를 증가시키는 역할 외에 대식세포에서 TNF-α의 생성을 저해하여 간폐증후군의 발생을 막거나 심한 정도를 경하게 할 수 있다.

Heme oxygenase에 의해 유도되는 carbon monoxide와 같은 다른 물질들도 폐혈관확장에 관여하며 일부 환자들에서 NO 억제 후에도 간폐증후군의 호전이 없는 이유를 설명하는데 이용되나 아직 그 작용여부에 대해서는 확실하게 확립된 상태는 아니다.

2. 임상증상

간폐증후군의 임상증상은 만성 간질환의 소견과 호흡기 증상을 함께 보인다. 대부분의 연구에서 간기능부전의 정도를 나타내는 혈청 생화학적 검사 소견이나 Child 분류의 정도와 저산소혈증 또는 단락의 심한 정도는 항상 비례하는 것은 아니다.

서서히 발생하는 호흡곤란(insidious onset of dyspnea) 특히 운동 시 호흡곤란이 가장 흔한 증상이다. 중력의 작용에 의해서 폐기저부의 확장된 혈관으로 혈류량이 증가함으로서 생기는 편평호흡(Platypnea: 앉거나 선 자세에서 심해지고 누우면 호전되는 호흡곤란)와 직립성저산소혈증(orthodeoxia: 세운 자세에서 심해지는 저산소혈증)을 관찰할 수 있다. 직립성저산소혈증은 post-pneumonectomy, recurrent pulmonary emboli, atrial septal defects(including patent foramen ovale) 및 만성 폐질환 등 다른 질환에서도 관찰할 수 있지만 간폐증후군을 강하게 시사하는 증상이다. 직립성저산소혈증은 간경변증환자의 약 5% 정도에서 관찰되고 심한 저산소혈증을 가지는 간폐증후군 환자에서 더 빈도가 높다. 한 연구에 의하면 16명의 간폐증후군 환자 중 14명(88%)에서 직립성저산소혈증이 관찰되었다고 보고하고 있다.

거미상 혈관종은 간폐증후군 환자에서 흔히 관찰되는 것을 보고되고 있다. 이 병변은 간폐증후군과 관련된 폐혈관확장의 표지자로 여겨지며 이 병변이 없는 환자에 비해 전신 및 폐혈관의 확장이 더 심하고 가스교환의 장애가 훨씬 심한 것으로 보고되고 있다. 거미상 혈관종을 가진 환자에서 폐포-동맥산소분압차는 20 mmHg로 없는 환자의 8.0 mmHg에 비해 높다. measured shunt fraction(Qs/Qt)도 거미상혈관종을 가진 환자에서 더 높다(7.1 v.s. 2.0 percent) 그러나 거미상 혈관종은 간폐증후군이 없는 환자에서도 많은 빈도로 관찰된다.

폐순환혈관계의 광범위한 확장으로 인해 우좌단락, 직립성저산소혈증, 저산소혈증에 대한 폐혈관의 수축 및 저환기부위에 과도한 혈액의 관류가 유발된다. 100% 산소를 공급하면 혈중 산소농도가 부분적으로 개선되므로 폐내 혈관확장은 진정한 의미의 해부학적 단락으로 볼 수 없다. 이러한 산소에 대한 부분개선이 생기는 기전은 확산-관류장애(diffusion-perfusion impairment) 또는 폐포-모세혈관 산소불균형(alveolar-capillary oxygen disequilibrium)으로 생각된다.

폐내혈관 확장으로 인해 모세혈관의 직경이 커지게 되면 산소분자가 폐포로부터 확장된 혈관의 중심부까지 확산(diffusion)해 들어가 혈관의 중심부의 혈류를 따라 흐르는 헤모글로빈을 산소화시킬 수가 없다. 그러나 산소의 분압을 높여서 공급하면 추진압력(driving pressure)이 증가하므로 확산장애를 부분적으로 극복할 수 있다.

3. 진단

일반적으로 간폐증후군은 만성 간질환을 가진 환자에서 실내공기 호흡 시 동맥혈 산소분압이 80 mmHg 이하이면서 폐포-동맥산소분압차가 15 mmHg(64세 이상은 20 mmHg) 이상 증가되어 있고 폐내혈관확장(IPVDs)이 있으면 진단할 수 있다. 대부분의 간폐증후군을 의심하는 환자에서 만성 간질환(또는 문맥압항진증)은 이미 동반되어 있으며 폐포-폐동맥 산소분압차의 측정도 동맥혈가스검사로 쉽게 알 수 있으므로 여기에서는 폐내혈관확장을 진단하는 방법에 대해 주로 설명하겠다. 폐내혈관확장을 진단하기 위해 조영증강심초음파(contrast-enhanced echocardiography), 99mTc-MAA(technetium-99m-labeled macroaggregated albumin)을 이용한 폐관류스캔 그리고 폐혈관조영술(pulmonary arteriography)이 주로 사용된다.

1) 조영증강심초음파

조영증강심초음파가 폐내혈관확장을 진단하기 위해 주로 사용되는 진단방법이다. 60~150 μm 크기의 미세기포(microbubble stream)를 발생시키기 위해 인도사이아닌그린(indocyanine green dye) 혹은 발포식염수를 정맥주사 후 심초음파를 시행하면 정상인 경우에는 미세기포가 폐모세혈관를 통과하지 못하므로 우측심장부위에서만 관찰되나 우좌단락이 있으면 좌측심장부위에서도 관찰된다.

심장 내 단락이 있는 경우에는 조영제를 주사 후 미세기포가 3회의 심박동 내에 좌측심장에서 관찰되며 폐내단락의 경우에는 3~6회 심장박동 후 좌측심장에서 관찰되는 것으로 단락의 위치를 감별할 수 있다. 38명의 간이식대기자를 대상으로 심장초음파를 시행한 전향적 연구에서 13.2%의 환자에서 폐내혈관확장을 관찰할 수 있었다. 일부 정상산소혈증(normoxemic) 환자에서 심장초음파에서 관찰되는 좌우단락 소견으로 보아 전형적인 저산소혈증을 발생시키지 않은 상태의 무증상의 폐내혈관확장이 있음을 시사하고 있다. 경식도심초음파(Transesophageal echocardiography)를 사용하면 좌심방으로 유입되는 페정맥에서 미세기포를 직접적으로 관찰함으로서 폐내혈관확장을 보다 정확하게 확인할 수 있다.

심장초음파상 우심방의 용적은 간폐증후군을 진단하는데 도움을 줄 수 있다. 우심방의 용적이 50 mL 이상이면 민감도 86%, 특이도 81%의 확률로 간폐증후군을 진단할 수 있다.

2) 폐관류스캔

99mTc-MAA은 직경 20 μm 이상의 대응집알부민(macroaggregated albumin)를 사용하는데 정상적으로 이들은 직경이 8~15 μm인 폐모세혈관을 통과하지 못하지만 단락이 있는 경우에는 단락을 통해서 전신순환으로 유입되기 때문에 동위원소가 신장 또는 뇌에 흡수되는 소견을 보인다.

3) 폐혈관조영술

폐혈관조영술은 침습적이며 폐내혈관확장을 진단하는데 민감도가 낮기 때문에 선별검사로는 유용성이 떨어진다. 폐색전증 또는 폐동맥고혈압 등 저산소혈증의 다른 원인을 배제하는데 유용하다. 간폐증후군의 폐혈관조영술에서는 혈관의 양상에 따라 미만형(type 1)과 국소형(type 2)으로 나눌 수 있다.

극소 미만형(minimal diffuse type)은 폐혈관 조영술상 그물눈모양의 혈관이 미만성으로 퍼져있는 양상으로 나타나고 100% 산소흡입을 하면 증상의 호전을 볼 수 있다. 진행성 미만형(advanced diffuse type)은 범발성 스폰지모양의 폐혈관 이상을 보이며 100% 산소흡입에 반응이 없다. 국소형은 드물게 나타나는데 작고 불연속적인 국소적인 동-정맥교통으로 인해 생기며 100% 산소흡입에 반응이 좋지 않다.

4) 흉부영상진단

흉부단순촬영에서 특징적인 양상을 보이는 것은 드문데 일부 환자에서 양쪽 폐하부에 간질성음영이 증가되는 소견을 볼 수 있으며 간혹 간질성 폐질환으로 오진되기도 한다. 고해상 흉부전산화단층촬영(high-resolution computed tomography)이 새로운 진단방법으로 사용되고 있다. 한 연구에 의하면 고해상 전산화흉부단층촬영상 관찰되는 폐미세혈관의 확장정도와 가스교환의 장애정도가 관련성이 있게 나타나며 혈관확장의 정도를 비침습적으로 측정할 수 있다고 하였다. 알부민-미세기포복합체(human serum albumin-air microbubble complex)를 사용하여 심초음파로 측정한 폐내전이시간(pulmonary transit time)을 이용하여 간폐증후군 환자에서 가스교환의 장애정도를 측정할 수 있다는 연구보고도 있다.

5) 폐기능검사

폐기능검사의 이상 소견은 간폐증후군 환자에서 비교적 흔히 볼 수 있으며 간폐증후군에만 나타나는 특징적인 소견은 아니다(largely nonspecific).

6) 폐활량측정(Spirometry)

폐쇄성 또는 구속성폐질환(obstructive or restrictive lung disease)을 동반하고 있지 않는 간폐증후군 환자는 대개 폐활량측정에서는 전폐용량(total lung capacity) 및 호기유속(expiratory flow rates)은 정상이다.

7) 폐확산능검사(Diffusing capacity)

Carbon monoxide에 대한 폐확산능(DLCO)은 간폐증후군 환자에서 경도에서부터 매우 심한 정도의 장애를 나타낸다. 한 연구에서는 간폐증후군 환자의 15~18%가 폐확산능의 예측치의 약 80% 이하로 나타났다고 보고하고 있다. 그러나 이 검사 소견은 간폐증후군에만 볼 수 있는 특징적인 소견은 아니다.

4. 치료

여러 가지 치료방법이 간폐증후군 환자의 가스교환과 저산소혈증을 치료하기 위해서 사용된다(표 2). 현재 간이식이 간폐증후군 환자의 심한 그리고 치료에 반응하지 않는 저산소혈증을 치료하는 가장 효과적인 방법으로 생각된다.

1) 내과적 치료(Medical therapy)

여러 가지 약물적 치료가 시도되었지만 현재까지 동맥혈 산소화(oxygenation)와 단락을 효과적으로 개선시키는 것은 아직 없다. 교감신경흥분제(sympathomimetic agents), 알미트린(almitrine bismesylate), 인도메사신(indomethacin), 소마토스타틴 유도체(somatostatin analogues)와 혈장교환술(plasma exchange) 등이 간폐증후군의 치료에 사용되었지만 큰 효과는 볼 수 없었다.

간폐증후군을 가진 두 명의 어린이에게 아스피린을 사용하였을 때 동맥혈 산소화가 증가되었다는 보고가 있다. 마늘분말(garlic powder)을 최소 6개월 이상 15명의 간폐증후군 환자에게 투여하였을 때 6명(40%)에서 동맥혈 산소분압이 10 mmHg 이상 상승하였으며 1명의 환자는 1년 6개월 후 저산소혈증이 치료되었다. Soluble guanylate cyclase 억제제인 메틸렌블루(methylene blue)를 정맥주사하여 NO의 작용을 억제시켰을 때 8명의 환자에서 동맥혈 산소화를 일시적으로 호전시킬 수 있었다.

NOS 억제제인 L-NAME을 흡입제로 사용하여 동맥혈 산소분압과 운동능력의 향상을 관찰할 수 있었다는 증례보고가 있다. 반면 효과가 없었다는 보고도 있다. 또한 curcumin, terlipressin 및 methylene blue 등을 사용하여 NO를 억제하였을 때 저산소혈증과 직립성저산소혈증을 더 악화시켰다는 다른 증례보고도 있다. Norfloxacin을 사용한 간폐증후군 환자에서 동맥혈산소분압을 개선시킬 수 있었다는 증례보고도 있다. NOS 억제제인 Pentoxifylline은 동물실험에서 potential therapy로 생각되어지고 있다.

간폐증후군은 문맥압항진증과 관련되어 발생하므로 TIPS를 시행하여 문맥압항진증을 개선시켜주면 간폐증후군의 치료에 효과가 있을 것으로 생각된다. 실제로 간폐증후군환자에서 경경정맥간내 문맥전신순환단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)을 시행 후 가스교환의 호전을 보였다는 증례보고들이 있다. 그러나 동맥혈 산소화의 개선을 볼 수 없었다는 보고도 있고 TIPS 후에 심해지는 과역동순환에 의해 폐혈관의 확장이 오히려 심해져 간폐증후군을 악화시킬 수도 있으므로 간폐증후군의 치료에 공식적으로 권장되지 않는다.

2) 간이식(Liver transplantation)

미국간학회의 간폐증후군에 대한 Practice Guidelines에서도 즉시 간이식이 가능한 센터로 이송 후 간이식에 대한 eval‎uation을 시행하도록 권고하고 있다. 간폐증후군의 치료에 간이식의 유용성을 평가한 무작위대조연구는 아직까지 시행되지 않았다. 간이식 전후에 심장 및 호흡기에 대한 평가를 시행한 74명의 환자를 대상으로 한 관찰연구에서 가스교환의 개선은 대부분에서 관찰할 수 있었다. 간이식 전에는 50%의 환자에서 비정상적인 폐포-동맥산소분압차를 볼 수 있었고 30%에서 저산소혈증이 있었으나 이식 후에는 현저한 호전을 보였다. 그러나 이식 후에도 DLCO는 호전이 관찰되지 않았다. DLCO 장애는 저산소혈증과는 다른 기전에 의한 것일 가능성이 많으며 무증상의 폐혈관 변화는 지속적으로 유지되고 있음을 시사한다.

간폐증후군으로 간이식을 시행한 24명의 환자들을 대상으로 한 전향적 관찰연구에서 7명(29%)이 수술 후 10주 내에 조기 사망하였다. 나머지 환자들은 최소한 1년 이상 생존하였다. 조기 사망에 관련한 인자로는 수술 전에 실내공기 흡입상태에서 동맥혈 산소분압이(PaO2) 50 mmHg 이하이며 수술 전 단락분율(shunt fraction)이 20% 이상이었다. 간이식 수술 후의 지연회복과 심해지는 저산소혈증 역시 생존율을 줄이는데 관여하였다. 간폐증후군 환자에서 간이식 후 1년 생존율이 71%인 것은 간폐증후군이 없는 환자의 일반적인 1년 생존율이 90%인 것을 감안하면 매우 낮은 생존율로 생각된다. 다기관 후향적 연구에서도 32명의 간폐증후군 환자를 간이식하였을 때 수술 후 병원 내(in hospital) 사망률이 16%(5/32 patients)로 매우 높았다고 보고하고 있다.

비슷한 정도의 간질환 severity를 가진 간폐증후군 환자를 대상으로 간이식술을 시행한 경우에 시행하지 않은 환자보다 의미 있는 생존율을 나타내고 있다. 일부 연구에서는 간이식 후 단락분율과 저산소혈증의 개선이 수일 내에 일어난다고 보고하고 있지만 다른 연구에서는 2~14개월간 서서히 개선된다고 보고하고 있다. 간이식 후 저산소혈증의 개선이 지연되어 나타나는 것은 NO에 의한 혈관확장보다는 혈관재형성(vascular remodeling) 또는 폐내단락(intrapulmonary shunt)이 가스교환의 장애를 유발하는 주요 원인인 것을 시시하나 이러한 주장을 뒷받침할 데이터는 아직 부족한 실정이다.

        문맥폐고혈압

문맥폐고혈압은 문맥압항진증을 가진 환자에서 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인이 없이 폐동맥고혈압을 가진 경우를 말한다. 폐동맥고혈압은 우심장 도관삽입 후 측정하였을 때 평균 폐동맥압(mean pulmonary artery pressure, mPAP)이 안정 시에 25 mmHg 이상이고, 운동 시에 30 mmHg 이상이면서 좌심실 확장기말 압력(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)이 15 mmHg 이하이고 폐혈관저항(pulmonary vascular resistance)이 240 dynes-1 cm-5로 증가하는 3가지 기준을 모두 만족하는 경우를 말한다.

문맥폐고혈압은 40~50대에 호발하며 남녀 간의 발생빈도의 차이는 보이지 않는다. 17,901명의 간경변증 환자를 부검한 결과 폐동맥고혈압에 합당한 조직학적 변화 소견이 0.7%에서 관찰되었으며 간문맥압항진증을 동반한 507명의 환자를 대상으로 전향적 관찰을 한 결과 2%에서 폐동맥고혈압을 관찰할 수 있었다. 일부 연구에서 간이식을 위해 검사 중인 말기 간경변 환자에서 폐동맥고혈압의 유병률이 3.5~16.1%로 매우 높게 나타났다고 보고하고 있어 심한 간경변을 가진 환자에서 문맥폐고혈압의 발생이 더 높은 발생빈도를 보이는 것으로 생각된다.

문맥폐고혈압의 발생에는 간문맥압항진증이 필수요건이다. 문맥압항진증을 동반하지 않는 만성간질환에서는 문맥폐고혈압을 유발하지 않는다. 문맥폐고혈압을 유발하는 문맥압항진증의 원인으로는 간경변증, 문맥혈전증, 간정맥경화증(hepatic vein sclerosis), 선천성문맥순환이상(congenital portal circulation abnormalities) 및 간경변증을 동반하지 않은 문맥주변부섬유화(periportal fibrosis) 등이 있다.

1. 병태생리

여러 가지 가설들이 제시되고 있지만 문맥폐고혈압의 원인은 아직까지 정확하게 알려져 있지 않다. 과역동순환으로 인해 폐순환으로의 혈류의 유입이 증가되고 그로 인해 증가된 전단력(shear stress)이 혈관내막의 손상을 유발하는 것을 시작으로 문맥폐동맥고혈압의 특징적인 혈관병변을 유발하는 일련의 경로가 시작된다(그림 2). 그러나 전단력이 증가되어 있는 모든 환자에서 실제 문맥폐고혈압이 발생하지는 않으므로 전단력의 증가에 부가적인 인자들이 함께 작용하여야만 혈관손상이 시작되는 것으로 생각된다. 부가적인 인자로는 혈관활동성을 유발하는 호르몬, 유전적 소인 및 환경적인 손상 등이 관여할 것으로 추측된다.

정상적으로 간에서 대사되어야 하는 호르몬(hormonal substance)이 문맥전신단락으로 통해서 폐혈관순환계 내로 유입되어 문맥폐고혈압을 유발한다는 가설이 널리 받아들여지고 있다. 여기에 관여하는 호르몬들로는 serotonin, interleukin-1, endothelin-1, glucagon, secretin, thromboxane B2, and vasoactive intestinal peptide 등이 있다. 이들 호르몬들은 문맥압항진증 환자의 하대정맥 또는 우심실에서 채취한 혈액에서 증가되어 있다. Serotonin은 평활근의 증식과 비대를 유도하는 역할95을 하는데 문맥폐고혈압의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 정상적인 상태에서는 간에서 serotonin을 대사시키므로 폐에 도달할 수가 없으나 간의 대사기능에 장애가 있거나 문맥전신단락이 발생한 경우에는 높은 농도의 serotonin이 폐순환으로 유입될 수 있다. 문맥폐고혈압 환자의 폐에서 serotonin transporter인 5-HTT의 발현과 활성이 증가되어 있음이 알려져 있다.

문맥압항진증에서는 강력한 혈관수축제이면서 평활근 유사분열(smooth muscle mitogen)의 작용이 있는 ET-1의 생성이 간, 장관 및 비장에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 문맥폐고혈압을 가진 비대상성 간경변환자에서 ET-1(endothelin-1)의 농도가 문맥폐고혈압이 없는 환자에 비해 유의하게 높다. 두개의 증례보고에서 비특이적 ETA/ETB 수용체 차단제인 bosentan을 사용하였을 때 문맥폐고혈압 환자의 폐동맥압과 문맥압이 감소하는 것으로 보아 ET-1의 증가가 문맥폐고혈압의 발생에 관여한다고 생각된다.

유전적소인(genetic predisposition)이 발생에 관여하는 것으로 생각된다. 일부 가족성폐동맥고혈압에 관여하는 유전자는 chromosome 2(locus 2q33)에 위치하고 있으며 bone morphogenetic protein receptor type II(BMPR2)의 기능에 결함을 초래한다. 이러한 결함이 문맥폐고혈압을 유발하는 것과 관련이 있을 것으로 생각된다.

문맥혈류 내의 혈전이 문맥전신단락을 통해 폐순환으로 유입되어 폐동맥고혈압을 유발할 수 있는 것으로도 생각된다. 그러나 대규모 부검을 시행한 연구에서 문맥혈관과 폐혈관계에 동시에 유의한 혈전이 존재하는 것을 관찰할 수는 없었으며 일부 문맥폐고혈압에서 관찰되는 폐동맥의 혈전은 조직병리학적 양상으로 보아 폐동맥자체에서 생긴 것으로 생각된다.

2. 병리 소견

문맥폐고혈압과 특발성폐동맥고혈압 환자에서 폐의 조직병리학적 소견은 차이가 없으며 혈관수축(vasoconstriction), 폐동맥벽의 근육층의 재형성(remodeling of the muscular pulmonary artery walls) 및 in situ thrombosis 등을 관찰할 수 있다. 초기에 관찰되는 폐동맥의 중막비후(medial hypertrophy)는 잠재적으로 가역적인 형태이지만 질환이 진행하면서 점차 폐동맥병증(pulmonary arteriopathy)의 구성요소로 된다. Pulmonary arteriopathy는 두 가지 아형(subtypes)으로 나눌 수 있다. 얼기형성폐동맥병증(plexogenic pulmonary arteriopathy)은 중막비후, 내막섬유화(intimal fibrosis)와 혈관의 전층을 침범하는 병변이 특징이며 혈전성폐동맥병증(thrombotic pulmonary arteriopathy)은 중막비후, 혈전 및 편재성의(eccentric) 결이없는(nonlaminar) 내막섬유화를 특징으로 한다. 혈전은 주로 색전(emboli)보다는 폐자체 내에서 유래한 것으로 생각된다. 각 아형은 같은 질환의 다른 병기인지 또는 손상에 대한 반응의 차이인지는 확실하지 않다.

3. 임상증상

대부분의 문맥폐고혈압 환자들은 문맥압항진증과 폐동맥고혈압의 임상적인 소견을 모두 가지고 있다. 일부 환자에서는 호흡기 증상 없이 문맥압항진에 의한 증상만 가진 경우도 있으나 문맥압항진증의 증상이 없이 폐동맥고혈압의 증상만 나타내는 경우는 매우 드물다. 문맥압항진증의 증상은 대개 폐동맥고혈압의 증상보다 선행하는데 문맥압항진증에 의한 첫 증상 발현 후 폐동맥고혈압 증상의 발현까지는 2년에서 15년 정도 간격이 있다.

폐동맥고혈압에 의한 증상으로는 운동 시 호흡곤란, 흉통, 피로감, 객혈 및 기좌호흡(orthopnea) 등이 흔히 나타난다. 이학적 검사상 제2심음의 pulmonic component의 증가, 수축기 잡음 및 부종을 흔히 관찰할 수 있다. 30명의 문맥폐고혈압, 30명의 특발성폐동맥고혈압 및 30명의 만성간질환만 가진 간이식 대기자를 비교한 후향적 연구 결과 문맥폐고혈압 환자에서 평균 폐동맥압은 특발성폐동맥고혈압과 비슷한 정도로 상승되어 있었으나 전신혈관저항의 감소와 심박출계수(cardiac index)의 증가 등은 만성 간질환만 단독으로 가진 환자와 비슷하게 나타났다. 삼첨판폐쇄부전증이 있는 경우 호기 시 증가하는 수축기 잡음을 흉골좌연에서 청진할 수 있다.

우심실 부전 소견으로 의존성 함요부종(dependent pitting edema)을 관찰할 수 있다. 흉부방사선사진(chest radiograph)상 대부분의 환자에서 뚜렷한 폐동맥과 심비대의 소견을 관찰할 수 있다. 대부분의 환자의 심전도검사에서는 우심실비대, 우측축편위(right axis deviation) 및 우각차단(right bundle branch block)의 소견을 볼 수 있다. 한 연구에서는 단지 4%의 환자에서만 정상 심전도 소견을 보였다고 보고하고 있다.

4. 진단

진단에 이용되는 방법으로는 심초음파, 심전도, 흉부방사선사진 또는 흉부전산화단층촬영, 폐기능검사, 다원수면검사(polysomnography), 폐환기관류검사(ventilation-perfusion scanning), 폐동맥조영술, 자가면역항체검사, HIV검사 및 간기능검사(liver function test) 등이 이용된다. 환자의 병력과 신체검사의 소견에 따라 진단에 사용할 검사의 우선순위가 결정된다. 특발성 폐동맥고혈압은 폐동맥고혈압을 유발할 수 있는 여러 기질질환을 제외함으로서(diagnosis of exclusion) 진단할 수 있다. 폐동맥고혈압의 확진과 심한 정도를 평가하기 위해서는 우심장 도관삽입이 필수적이다. 문맥폐고혈압이 의심되는 경우에는 도관 삽입 중에 폐색간정맥압(hepatic venous wedge pressure)을 측정하여 문맥압항진증의 심한 정도도 함께 검사할 수 있다.

문맥폐고혈압은 문맥압항진증을 가진 환자에서 평균폐동맥압, 폐혈관저항과 경폐간압력차(transpulmonary pressure gradient)가 증가되어 있으며 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인이 발견되지 않으면 진단을 할 수 있다. 폐동맥압의 정도에 따라 경증(systolic PAP 30 to 44 mmHg), 중등도(systolic PAP 45 to 59 mmHg) 및 중증[severe PAH(systolic PAP >60 mmHg)] 폐동맥고혈압으로 나눌 수 있다.

5. 치료

1) 항응고제(anticoagulation)

정맥내저류(venous stasis), 느려진 폐혈류(slowed pulmonary blood flow) 및 우측심장비대는 특발성폐동맥고혈압과 문맥폐고혈압 모두에서 제자리 폐혈관혈전증(in situ pulmonary vascular thrombosis)과 혈전색전증질환(thromboembolic disease)의 위험도를 증가시킨다. 특발성폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 여러 연구보고에서 항응고치료는 생존율을 증가시킨다. 문맥폐고혈압 환자에 대한 연구보고는 아직 없지만 금기증이 없다면 특히 우심실 부전으로 인해 심박출량이 감소된 환자에서는 항응고제 치료가 필요할 것으로 사료된다.

2) 진보적 치료법(Advanced therapy)

혈관확장(vasodilation), 혈관성장(vascular growth) 및 혈관재형성(remodeling)에 대한 진보적 치료가 시도되고 있다. Epoprostenol, bosentan, sildenafil 및 iloprost이 현재 시도되고 있는 약물이지만 아직까지 증례보고 수준이거나 소규모 관찰연구의 단계로 특정치료(specific treatment)를 위한 충분한 근거자료는 아직 부족한 실정이다.

일반적으로 NYHA 또는 WHO functional class II, III, or IV인 경우에는 이러한 진보적 치료법의 적응증이 될 수 있다. 순수 혈관확장제는 전신혈관확장과 우심실충만(right ventricular filling)의 감소를 유발하여 심한 저혈압을 유발할 수 있으므로 사용하지 않는 것이 좋다. 문맥폐고혈압 환자들은 대개의 만성 간질환 환자에서 가지고 있는 낮은 전신혈관저항으로 인해 이런 부작용이 매우 민감하게 유발될 수 있다.

(1) Epoprostenol

Epoprostenol(prostacyclin, Flolan)은 강력한 혈소판응집억제 및 항증식성기능을 가지고 있어 운동허용능(exercise tolerance)을 증가시키며 생존율을 향상시키는 것으로 알려져 있다. Epoprostenol을 지속적으로 정맥주입하면 혈행역학(hemodynamics)과 운동능(exercise performance)을 개선시키므로 간이식 때까지 가교치료(bridge treatment)의 역할을 할 것으로 기대된다. 문맥폐고혈압을 가진 7명의 환자에게 지속적인 epoprostenol 정맥주사를 시행하였을 때 1년 후 모든 환자에서 New York Heart Association(NYHA) functional class가 개선되었다. 또한 운동시간, 평균폐동맥압 및 폐혈관저항이 치료 전에 비해 현저히 개선되었다.

14명의 진행성간질환 환자와 중등도 이상의 폐동맥고혈압(defined as a mPAP >35 mmHg)을 가진 환자에게 epoprostenol을 투여하였을 때 평균 폐동맥압의 감소, 폐혈관저항의 감소 및 심박출량의 증가를 볼 수 있었다. epoprostenol는 턱관절통, 설사, 발진, 관절통 및 심박출량 증가 등의 부작용을 유발한다. 심각한 합병증으로는 감염, 혈전, 심장수축력이상 및 비장기능항진 등이 있다.

(2) Bosentan

Bosentan은 경구용 endothelin 수용체 길항제로 18명의 심한 문맥폐고혈압에 3년간 사용하였을 때 1, 2, 3년 생존율이 각각 94, 89 및 89%였다. 11명의 심한 문맥폐고혈압을 가진 환자를 대상으로 bosentan을 1년간 사용한 다른 연구에서 치료 전에 비해 운동능력의 향상이 있었고, 폐혈관저항은 감소하였다. 약 10%에서 간독성을 유발할 수 있으므로 bosentan 사용 중에는 간기능을 주의 깊게 모니터하여야 한다.

(3) Sildenafil

경구용 phosphodiesterase 억제제인 sildenafil 50 mg을 14명의 중등도 또는 중증문맥폐고혈압 환자에게 하루 3회 사용하였을 때 3개월 후 평균폐동맥압과 폐혈관저항이 치료 전에 비해 감소하였고 치료 3개월 및 1년 후의 six minute walking distance가 개선되었다.

(4) Iloprost

Prostacyclin 유사체로 흡입제 또는 정맥주사로 사용하였을 때 효과가 있음이 보고되고 있다. 13명의 중증 문맥폐고혈압 환자에게 iloprost 흡입제를 3년까지 사용한 결과 1, 2, 3년 생존율이 각각 77, 62, 46%로 나타났다.

3) 간이식(liver transplantation)

간이식을 문맥폐고혈압 환자에게 시행하였을 때 폐동맥고혈압이 완전히 또는 부분적으로 호전되었다는 보고들이 있다. 폐동맥고혈압의 심한 정도가 간이식 후의 예후에 미치는 영향에 대해서는 아직 제한적인 연구결과만 있지만 중증 폐동맥고혈압(systolic PAP >60 mmHg)는 주술기 위험도(perioperative risk)를 높이고 임상적인 예후가 나쁜 것으로 보고되고 있다. 그러나 경증 및 중등증의 폐동맥고혈압은 수술 후 사망률에 영향을 주지 않는다. 1,205명의 간경변증을 가진 환자를 대상으로 한 후향적 연구결과, 폐동맥고혈압이 없는 환자, 경증의 폐동맥고혈압(systolic PAP 30 to 44 mmHg), 중등도 폐동맥고혈압(systolic PAP 45 to 59 mmHg) 및 중증폐동맥고혈압[severe PAH(systolic PAP >60 mmHg)]의 간이식 후 3년 사망률은 각각 28, 33, 35 및 71%로 보고되고 있다.

4) 경경정맥간내문맥전신순환단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS)

TIPS는 문맥폐고혈압 치료에 도움이 되지 않고 오히려 나쁜 영향을 미친다. TIPS 시행 후 전부하(preload)가 증가하여 심박출량이 증가되는 반면 전신혈관저항은 감소한다. 이로 인해 과역동적 상태에 있는 좌심실(hyperdynamic left ventricle)의 확장기 기능이상(diastolic dysfunction)을 유발하여 pulmonary capillary occlusive pressure를 증가시켰다는 보고가 있다. 그러므로 문맥폐고혈압을 가진 간경변증 환자 중 저항성복수 또는 재발하는 정맥류 출혈을 위해 TIPS를 고려할 때도 문맥폐고혈압에 미칠 위험도와 합병증 치료에 대한 이득을 잘 고려하여 결정하여야 한다.

6. 예후

문맥폐고혈압 환자의 예후는 불량하다. 49명의 문맥폐고혈압 환자의 평균 생존율은 15개월이었고 약물치료를 하지 않았을 경우 6개월 사망률이 약 50%였다. 주사망원인은 우심부전(right heart failure)과 감염이었다. 조기진단과 치료가 임상경과를 호전시키는지에 대한 여부는 아직 불분명하다. 다만 일부 데이터에서 epoprostenol과 간이식이 환자의 치료에 도움을 줄 수 있는 것으로 생각된다.

    대한간학회지 / 15권 1s호, 2009

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