스크랩 이식 후 골다공증과 약물요법

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이식 후 골다공증(Post-transplantation Osteoporosis)

서울대학교 의과대학 내과학교실 내분비내과 / 이예나, 신찬수

서 론

이식은 혈액 질환 뿐만 아니라 신장, 간, 폐, 심장 등 여러 장기의 질환에 있어 그 중요성이 점차 커지고 있는 치료 방법이다. 이식 후 생존율은 최근 20여 년에 걸쳐 괄목할 만한 증가를 보이고 있는데 이에 따라 이식 후 발생하는 여러 합병증에 대한 관심도 높아지고 있다. 그 중 이식 후 골다공증과 이로 인한 척추 골절 등의 주요 골절은 환자의 이식 후 삶의 질에 영향을 미치는 중요한 인자로 인식되고 있다.

이식 후 골다공증의 기전은 아직 명확하게 밝혀지지는 않았지만 이식 전 요인들과 이식 후 요인들이 함께 관여하는 것으로 생각되고 있다. 이식 전에는 노화, 영양 결핍, 흡연과 음주와 같은 일반적인 골다공증의 위험인자들이 이식의 원인이 되는 만성 질환의 특성과 더불어 골소실을 야기한다고 생각되고 있으며, 이식 후에는 스테로이드나 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor)와 같은 면역억제제의 역할이 큰 것으로 밝혀져 있다.

본 논문에서는 이식 후 골다공증의 원인 및 기전을 살펴보고 이식 후 골다공증의 적절한 치료와 예방에 대해 살펴보고자 한다.

이식 후 골다공증의 위험인자

1) 기저 질환에 따른 이식 후 골다공증의 위험인자

이식 후 골다공증의 원인에는 일반적으로 알려진 골다공증의 위험인자들과 더불어 각 질환에 관련된 병태 생리와 그 치료로 인한 이차적 요인들이 함께 작용하는데, 이식이 보다 흔히 이루어지는 장기들을 중심으로 살펴보면 다음과 같다.

(1) 신장이식

신장이식은 장기이식 중 가장 흔하게 시행되고 있는 이식 중 하나로 만성 신부전에 있어 가장 좋은 치료로 선택되고 있다. 신장이식을 받은 환자의 경우 척추나 늑골의 골절보다는 고관절이나 장골의 골절이 보다 흔하게 나타난다고 알려져 있는데 신기능이 감소하면 이차성 부갑상선 항진증, 무형성골증, 골연화증과 요독증 등으로 인한 신성골이양증이 흔하게 발생함은 물론 대사성 산증과 성선 기능 저하증, 비타민 D의 결핍과 장기 투석과 같은 인자들로 인해 골약화가 발생하게 되어 이식 후 골다공증의 발생을 촉진한다.

(2) 간이식

말기 간질환 환자는 골다공증과 골절이 흔히 발생한다. 간이식 대기자의 경우 척추와 고관절 골절이 많게는 52%까지 보고되고 있고 이와 관련된 인자로는 음주력, 저체중, 성선 기능 저하증, 혈청 25-수산화 비타민 D 수치, 부갑상선 호르몬 수치, osteocalcin 등이 있다.

(3) 폐이식

골다공증의 유병률은 말기 폐질환 환자들에서도 증가한다. 골다공증은 낭성 섬유종과 같이 췌장 기능 장애가 동반되어 있는 폐질환에서뿐만 아니라 미만성 폐질환에서도 발생하여 그 유병률은 높게는 61%까지 보고되고 있다. 이러한 골소실은 만성 저산소증과 고탄산혈증, 흡연, 스테로이드 사용 등과 관련되어 있다.

(4) 심장이식

최근 들어 우리나라에서도 그 빈도가 급증하고 있는 심장이식의 경우 척추 골감소증이 43%, 척추 골다공증이 골수이식 7%에서 보고되고 있다. 이와 관련된 인자로는 루프 이뇨제, 헤파린의 사용력, 비타민 D 결핍증, 심부전에 동반된 신기능 저하 등이 있다.

(5) 골수이식

골수이식을 받는 혈액질환 환자에서 골소실의 원인에는 항암치료 및 방사선 치료와 같은 요인이 높은 비중을 차지한다. 항암치료 및 방사선 치료 이후 일어나는 성선 기능 저하증 또한 이차적으로 골감소에 기여하는 주요인이다.

2) 면역억제제 사용에 따른 골다공증의 위험인자.

이식 후 골다공증의 발생에는 앞서 논의한 요인들에 더불어 글루코코르티코이드(glucocorticoids)와 칼시뉴린 억제제와 같은 면역억제제로 인한 골소실이 크게 작용한다.

(1) 글루코코르티코이드(glucocorticoids)

글루코코르티코이드는 골다공증의 잘 알려진 위험인자로서 최근 새로운 기전의 면역억제제들이 널리 사용되면서 그 사용이 많이 줄어들기는 했으나 아직까지도 이식 후 거의 모든 환자에서 사용되고 있다. 글루코코르티코이드는 소량의 사용으로도 골절의 위험을 크게 증가시킨다고 알려져 있는데 이는 다양한 기전을 통해서 일어난다. 글루코코르티코이드는 뇌하수체에서 성선자극호르몬을 억제하고 장에서는 칼슘의 흡수를 방해하며 신장에서는 칼슘 배출을 증가시킬 뿐만 아니라 직접적으로 조골세포의 분화를 억제하고 수명을 단축시키며 골세포의 세포자살을 유도하여 골량의 감소를 촉진하며 제1형 콜라겐, osteocalcin, 인슐린양 성장인자, bone morphogenic proteins(BMPs), transforming growth factor β(TGF-β), receptor activator for nuclear factor kappa B ligand(RANK-L)와 같은 유전자들을 억제함으로써 골형성을 억제한다고 알려져 있다. 골흡수에 대한 글루코코르티코이드의 영향은 아직 잘 알려져 있지 않으나 동물실험을 통해 글루코코르티코이드가 성선 기능 저하를 통해 골량 감소를 야기하고, 파골세포의 수명을 연장시킨다고 보고된 바 있다. 또한 글루코코르티코이드 사용은 근위축과 근력 감소를 일으켜 낙상의 위험도를 증가시킴으로써 골절의 위험도를 증가시킨다.

(2) 칼시뉴린 억제제: 시클로스포린 A와 타크롤리무스

시클로스포린 A(Cyclosporin A, CsA)는 T-세포 인산 분해효소인 칼시뉴린의 억제제로서 1980년대 초반부터 사용되기 사작한 이후 이식 거부반응의 현격한 감소로 이식 성공률의 증가를 가져왔다. CsA에 의한 골다공증의 기전은 골조직에 대한 직접적인 작용과 T-세포를 통한 간접적인 작용으로 크게 구분 지어 볼 수 있다. CsA의 직접적인 작용에 대한 초기 in vitro 연구들에서는 CsA가 파골세포를 억제하는 것으로 나타나 골량을 증가시킬 것으로 기대되었으나 in vivo 연구에서는 이식 후 CsA을 사용한 양과 기간에 비례하여 골량이 감소하는 것으로 나타났는데 이는 골 생성과 흡수가 모두 증가함으로써 일어나는 것으로 알려져 있으며, 이러한 변화에는 T-세포의 역할이 필수적인 것으로 생각된다. 인체에 있어 CsA이 골에 미치는 영향에 대한 연구 결과는 일관적이지 못하여, 일부 연구에서는 글루코코르티코이드 사용을 하지 않는 CsA 사용 환자에 있어 골량의 변화가 없었는데 반해, 다른 연구에서는 CsA을 단독으로 치료하는 환자에서 글루코코르티코이드가 포함된 면역억제제를 사용하는 환자에서와 비슷한 골량 소실을 나타냈으며, CsA의 누적량이 글루코코르티코이드 사용과 무관하게 이식 후 첫 2년간의 골소실량을 예측한다는 연구 결과도 있어 보다 많은 연구가 필요한 실정이다.

타클로리무스(tacrolimus, FK506)는 싸이토카인(cytokine) 유전자의 발현을 조절함으로써 T세포의 활성을 억제하는 칼시뉴린 억제제로, 설치류를 이용한 실험에서 뚜렷한 골소실을 나타낸 바 있으나 인체에서의 작용에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 심장과 간이식 환자에서 타크롤리무스의 사용이 급격한 소주골의 소실을 일으켰다는 보고가 있으나 일부 연구에서는 골소실이 오히려 감소한다는 결과도 보이고 있다.

이식 후 골다공의 기전

이식 후 골다공증의 기전은 크게 고용량 글루코코르티코이드를 사용하는 이식 초기와 저용량의 글루코코르티코이드를 사용하는 이식 후기로 나누어질 수 있으며 Fig. 1과 같이 설명될 수 있다. 

bone formation(뼈의 형성), gonadal function(성선의 기능), renal function(신장기능검사), PTH secretion(부갑상선 호르몬 분비), bone resorption(골흡수), BMD(골밀도), Fragility(부서지기 쉬운, 취성),  calcium transport(칼슘이동) GI, Kidney, parathyroids(위장, 신장, 부갑상선)

이식 후 골다공증의 예방 및 치료

1) 이식 전 골소실의 예방 및 치료

앞서 기술한 바와 같이 이식 대상 질환에서는 골대사 이상이 흔히 나타나기 때문에 모든 이식 대기 환자는 이식 전에 골다공증에 대한 검사를 받는 것이 추천된다. 골밀도 검사와 척추 X-선 검사를 통해서 교정 가능한 이차적 원인들을 발견하면, 이에 대한 즉각적인 치료를 개시하여야 한다. 말기 신장 질환으로 인해 이식을 하는 환자에게서는 신성 골이영양증에 대한 평가와 치료가 꼭 필요하다. 이식 대상자들은 모두 칼슘(일일 권장량: 1,000~1,500 mg)과 비타민 D(일일 권장량: 400~800 IU)를 섭취할 것이 권고되고 있으며, 이 외에도 흡연, 음주를 피하고 운동량을 늘리도록 권장하고 있다.

골감소증이나 골다공증이 있는 이식 대기 환자들은 대기 기간 동안 이에 대한 적절한 치료를 받는 것이 추천되고 있으며, 이식 대기 기간이 대개 1~2년 이상 소요되기 때문에 이 기간 동안의 치료를 통해서도 골밀도는 현저히 호전될 수 있다.

골다공증 검사

골밀도의 정량적 측정법으로 이용되는 방법은 방사선 흡수법(RA), 이중에너지 방사선 흡수법(DXA), 정량적 전산화단층촬영(QCT/pQCT), 정량적 초음파(QUS) 등이 있다.

골밀도의 측정은 WHO의 골다공증 진단기준에 따라 DXA 검사를 통해 골밀도(g/cm²)를 측정할 수 있으며 젊은 성인의 골밀도와 비교하여 통계적 수치인 T-score로 변환된다. 요추부, 대퇴골 전체, 대퇴공 경부 중 골밀도가 가장 낮은 부분을 기준으로 진단하게 되며 보통 요추부의 골밀도가 -2.5 이하인 경우 골다공증, T-score가 -2.5와 -1.0 사이인 경우 골감소증으로 진단한다.

골다공증에서 약물 치료는 대퇴골 혹은 척추 골절이 있거나 WHO 진단기준에 따른 골다공증(T-score< -2.5)인 경우, 골감소증만 있더라도 과거의 골절력이 있거나 골절 위험을 증가시키는 이차적 원인 질환이 동반된 경우 고려하게 되며 국내의 보험기준은 T-score -1.0 이하에서 칼슘 및 비타민 D 제제, 여성의 경우 호르몬제제의 사용이 인정되며 T-score -3.0 이하에서 비스포스포네이트 제제를 사용할 수 있다.

2) 이식 후 골소실에 대한 예방 및 치료

이식 후 골소실은 이식 직후에 가장 급격하게 일어난다고 알려져 있다. 이식 전에 골밀도가 정상이었던 환자에서도 골절이 일어날 수 있기 때문에 이식 후에는 모든 환자들에 대한 예방적 치료가 필요하다.

(1) 비타민 D 유도체(Vitamin D analogues)

비타민 D 유도체는 글루코코르티코이드로 인해 칼슘 흡수가 감소하는 것을 막고 이차성 부갑상선 항진증을 막고 조골세포의 분화를 촉진하여 골밀도를 높일 뿐 아니라 CsA의 효과를 상승시키는 것으로 알려져 있다.

이식 후에는 활성형의 비타민 D를 사용하는 것이 권장되고 있는데 칼시디올(calcidiol, 25-OHD)과 알파칼시돌(alfacalcidol, 1α-(OH)D₃)은 신장이식 환자에서 골소실 예방효과를 보였지만, 칼시트리올(calcitriol, 1,25(OH)₂D)은 심장, 폐, 간이식 환자를 대상으로 한 연구에서 골밀도 변화나 골절 위험도 감소에 대해 일관적이지 못한 결과를 보였다. 또한 비타민 D를 사용할 경우 고칼슘혈증이나 고칼슘뇨증의 발생 위험이 있어 이식 후 골다공증의 일차 치료로 받아들여지지 못하고 있다.

(2) 비스포스포네이트(Bisphosphonates)

이식 후 골다공증에서 비스포스포네이트의 효과는 경구제 및 정주제 모두에서 연구된 바 있으며 다수의 연구결과에 따르면 비스포스포네이트의 사용은 이식 후 골다공증의 예방에 효과적인 것으로 나타났다.

파미드로네이트(pamidronate) 정주의 경우 단 회 사용시에는 심장, 간, 폐이식에서 골밀도 증가를 보이지 못했지만 장기간 사용에서 척추 골밀도를 유의하게 증가시켰다.

이반드로네이트(ibandronate)와 졸레드로네이트(zoledrpnate) 정주의 경우에도 간이식 환자에서 이식 6개월 후와 12개월 후에 평가하였을 때 골밀도를 호전시킨 것으로 나타났으며 장기간 치료에 골밀도가 지속적으로 증가하지는 않았지만 위약 환자에 비해서는 높은 골밀도를 유지시키는 효과를 보였다.

경구 비스포스포네이트의 효과는 심장과 다양한 장기 이식 환자에서 평가된 바 있다. 클로드네이트(clodronate)는 심장이식 환자를 대상으로 한 장기 연구에서 골밀도를 증가시키는 결과를 보였으며, 알렌드로네이트(alendronate)도 심장과 간, 신장이식 환자들을 대상으로 한 장단기 연구에서 모두 척추 및 대퇴골의 골밀도를 유의하게 높이는 것으로 밝혀졌다. 비스포스포네이트는 정주 파미드로네트와 졸레드로네이트, 경구 리세드로네이트(risedronate)의 효과를 평가한 연구들을 통해 골수이식 환자에서도 골밀도 증가에 효과적인 것으로 나타났다.

(3) 호르몬 대체 요법

호르몬 대체 요법은 폐경 후 여성에서 폐이식과 간이식, 골수이식에서 그 효과가 입증된 바 있다. 호르몬 대체 요법은 폐경 전 여성에서 골수이식 후 무월경이 발생할 경우 널리 사용되고 있으나 폐경 후 여성에서는 합병증의 위험성 때문에 일반적으로 추천되지 않는다. 남성의 성선기능 저하증으로 인한 골다공증에서는 남성 호르몬 대체 요법을 고려할 수 있는데, 이 역시 전립선 비대증, 고지혈증, 간기능 이상 등의 부작용을 고려할 때 심한 성선 저하증이 있는 경우에만 제한적으로 사용할 것이 권고되고 있다.

(4) 새로운 치료 방법

이식후 골다공증의 치료에서 새로운 치료 방법의 효과는 아직 연구가 부족한 실정으로 테리파라트이드(teriparatide, PTH-34)나 프로스타글란딘 E1(prostaglandin E1)을 대상으로 연구가 시행된 바 있으나 이들은 이식 후 골밀도 증가에 기여하지 못하는 것으로 나타났다

결 과

골다공증은 이식 후 흔히 일어나는 합병증으로 골형성과 골흡수의 부작용으로 인해 이식 첫 6개월에 가장 급격하게 나타나므로 이식 직후부터 예방적 치료를 적절히 시작하는 것이 중요하다. 이식 후 골다공증의 원인에는 기저 질환과 더불어 이식 후 면역억제제가 중요한데, 면역억제제로 흔히 사용되는 글루코코르티코이드는 골 형성을 억제하고 칼시뉴린 억제제는 골흡수를 억제시키는 것을 주 기전으로 하고 있으며 현재까지 비스포스포네이트가 이러한 이식 후 골다공증의 치료 및 예방에 가장 유용한 치료로 사용되고 있다.

   대한이식학회지 | 25권 4호. 2011 

간이식 후 골밀도 변화 양상 및 치료 효과

서울대학교병원 외과 / 정지웅 외8

서 론

간이식은 지난 이십여년 간 그 성적 및 생존율이 꾸준히 좋아지면서 말기 간부전 환자에서 고려해야 할 주요 치료법의 하나로 인정받고 있다. 간이식 후 장기 생존하는 환자들이 증가함에 따라 장기적 합병증으로 인한 삶의 질과 관련한 문제점들이 점차 중요해지고 있다. 간이식 후 발생하는 골다공증은 이러한 장기적 합병증의 하나로서 병적 골절의 발생률을 증가시켜 간이식 환자들에서 유병률 및 재정적 부담을 가중시키는 주요 원인 중의 하나이다.

일반적으로 간이식 후에는 장기적 스테로이드 사용 및 면역억제제 사용으로 골밀도가 감소하며 기저 간질환 자체나 비타민 D 대사장애, 영양결핍 등 다른 특성들도 이에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 간이식 후 골밀도 감소는 보통 1년간 지속되다가 이후에는 느린 속도로 차츰 회복되기 시작하는 것으로 알려져 있으며 골밀도가 가장 빠른 속도로 감소하는 시기는 간이식 후 6개월에서 12개월 사이이다. 간이식 후 병적 골절의 발생률은 25~35%로 알려져 있으며 대부분 이식 후 12개월 이내에 발생한다.

이러한 간이식 후 골밀도 감소를 예방하기 위한 목적으로 칼슘 및 비타민 D 제제, 골흡수억제제인 비스포스포네이트 제제 등을 사용한 보고들이 있으며 이중 비스포스포네이트 제제가 가장 효과적으로 골밀도 감소를 억제하는 것으로 알려져 있으나 국내에서는 아직 간이식 후 골밀도 감소 치료와 관련한 연구가 없는 실정이다.

본 연구는 간이식 후 골다공증으로 인한 병적 골절 발생률과 간이식 후 골밀도 감소에 대한 치료 경험 및 그 성적을 보고하고자 한다.

대상 및 방법

2006년 1월부터 2009년 12월까지 서울대학교 병원에서 간이식을 받은 총 313명의 성인환자 중 간이식 전과 간이식 후 1년과 2년 사이에 골밀도를 평가하기 위하여 Dual energy X-ray absorptiometry (DXA)를 시행한 환자는 82명이었다. 총 82명의 환자들을 대상으로 후향적 의무기록 검토를 통해 자료를 수집하였다(IRB No. H-1107-071-369).

총 82명의 환자에서 평균 연령은 52세였으며 59명(72%)이 남자, 23명(28%)이 여자였고 이 중 17명이 폐경 후 여성이었다. 전체 환자의 평균 체질량지수(BMI)는 23.2였다. 간이식의 원인 질환으로는 바이러스성 간염 및 간세포암이 73.2%로 가장 많았으며 알코올성 간질환이 15%로 두번째로 흔한 원인을 차지하고 있었다. 이식 전 간질환의 정도는 CTP(Child-Turccotte-Pugh) class를 통해 평가하였으며 Class A 14.6%, B 37.8%, C 47.6%였으며 간이식 전 간질환의 유병기간은 평균 10.2년이었다.

골밀도의 측정은 WHO의 골다공증 진단기준에 따라 DXA를 이용하였다. DXA 검사를 통해 골밀도(g/cm²)를 측정할 수 있으며 젊은 성인의 골밀도와 비교하여 통계적 수치인 T-score로 변환된다. 요추부, 대퇴골 전체, 대퇴공 경부 중 골밀도가 가장 낮은 부분을 기준으로 진단하게 되며 보통 요추부의 골밀도가 -2.5 이하인 경우 골다공증, T-score가 -2.5와 -1.0 사이인 경우 골감소증으로 진단한다.

골다공증에서 약물 치료는 대퇴골 혹은 척추 골절이 있거나 WHO 진단기준에 따른 골다공증(T-score< -2.5)인 경우, 골감소증만 있더라도 과거의 골절력이 있거나 골절 위험을 증가시키는 이차적 원인 질환이 동반된 경우 고려하게 되며 국내의 보험기준은 T-score -1.0 이하에서 칼슘 및 비타민 D 제제, 여성의 경우 호르몬제제의 사용이 인정되며 T-score -3.0 이하에서 비스포스포네이트 제제를 사용할 수 있다.

간이식 후 골감소증에 대한 치료 선정은 이와 같은 골다공증의 치료 원칙에 준하였다.

환자들이 받은 약물치료는 간이식 후 골감소증과 관련한 치료를 받지 않은 경우(NO treatment), 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제만 간이식 후 1년간 복용한 경우(CAL treatment), 그리고 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제와 비스포스포네이트 제제(alendronate)를 모두 1년간 복용한 경우(ALN treatment)로 나눌 수 있었다.(Table 1)

간이식 전 시행한 골밀도 검사 결과가 좋지 않은 환자일수록 이식 후 보다 적극적인 치료를 시행하였다. 간이식 전 정상 골밀도의 환자 중에서는 이식 후 약물치료를 받은 환자는 9%(30명)에 불과하였으며 비스포스포네이트 제제를 사용한 환자는 전혀 없었다. 따라서 약물치료의 효과 비교는 비정상 골밀도군(골다공증 및 골감소증) 내로 한정하였다.

간이식 전 골밀도가 정상인 환자들과 골밀도가 낮은 환자들(골다공증 및 골감소증) 간에 나이나 성별, 폐경여부, 이식 전 체질량지수, 원인 질환, 유병기간에 있어서 유의한 차이는 보이지 않았다. 이식 전 골밀도가 낮은 환자들이 정상 골밀도의 환자들에 비해서 Child-Turccotte-Pugh class가 높은 경향을 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.056).

치료 방법에 따른 효과는 간이식 후 골밀도 감소의 정도로 비교하였으며 T-score가 아닌 골밀도의 절대 수치(g/cm²)의 변화량을 기준으로 하였다. 병적 골절은 골다공증 등의 골질환으로 인해 비교적 적은 충격이나 스트레스에도 골절이 발생하는 것을 말하며 본 연구에서는 간이식 후 새로이 발생한 요통 등의 임상적 증상이 있을 때 척추 엑스선(spnic simple X-ray)이나 척추 MRI를 통하여 진단되었다. 간이식 후 면역억제제는 95.1%의 환자에서 tacrolimus를 사용하였으며 거부반응 등의 이유로 1년 이상 스테로이드를 사용한 환자는 82명 중 13명(15.9%)이었다. 골다공증의 위험인자로 알려져 있는 음주나 흡연을 간이식 후에도 지속하는 환자가 각각 3명(3.7%)씩 있었다.

결 과

1) 간이식전 골다공증 및 골감소고증의 유병률

82명의 간이식 환자 중 30명만이 이식 전 DXA 검사에서 정상 골밀도를 보였고 27명의 환자가 골감소증, 25명의 환자가 골다공증으로 진단되어 총 52명(63%)의 환자가 간이식 전부터 골대사에 이상이 있었다.

2) 간이식후 병적 골절 발생률

간이식 후 새로 발병한 병적 골절은 82명 중 8명에서 척추 골절, 1명에서 대퇴골 골절이 발생하여 총 9건(11.0%)이 발생하였다. 병적 골절의 발병률은 이식 전 골밀도 수준에 따라 차이를 보였다. 간이식 전 골다공증을 가지고 있던 총 25명의 환자 중 7명의 환자(28.0%)에 골절이었고 이 중 3건은 이식 후 1개월 이내에 발생하였다. 이식 전 골감소증을 가지고 있던 27명의 환자 중 2명의 환자(7.4%)에서 병적 골절이 발생하였으나 이식 전 골밀도가 정상이었던 군에서는 병적 골절의 발생이 한례도 없었다.

3) 간이식후 골밀도 변화량

간이식 후 골밀도의 변화량은 약물치료 방침에 따라 골감소증과 관련한 치료를 받지 않은 경우(NO treatment), 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제만 간이식 후 1년간 복용한 경우(CAL treatment), 그리고 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제와 비스포스포네이트 제제(alendronate)를 모두 1년간 복용한 경우(ALN treatment)로 나누어 비교하였다.

골다공증군 및 골감소증군 내에서 모든 환자는 간이식 후 척추 골밀도의 증가를 보였다. 증가량은 두 군 모두에서 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제와 비스포스포네이트 제제(alendronate)를 함께 사용한 경우 가장 컸으나 표본수가 작아 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다.

이에 간이식 전 낮은 골밀도(골다공증 및 골감소증)를 보인 52명의 환자들을 하나의 군으로 합친 후 다시 세 치료군을 비교하였다. 간이식 전 낮은 골밀도(골다공증 및 골감소증)를 보인 환자군의 이식 전후 특성은 간이식 전 정상 골밀도를 보인 군과 다르지 않았다.

간이식 전 낮은 골밀도(골다공증 및 골감소증)를 보인 환자군 내에서 세 치료군은 나이와 성별, 폐경여부, 이식 전 체질량지수, 원인 질환, 유병기간 및 질환의 중증도에 차이가 없었으며 스테로이드 장기사용이나 이식 후 음주여부, 면역억제제의 종류에도 차이가 없었지만 NO treatment군에서 이식 후 흡연율이 유의하게 높았다.

간이식 후 ALN 치료군과 CAL 치료군에서 각각 척추 골밀도가 이식 전에 비해 0.103, 0.067만큼 유의하게 증가하였으며 약물치료를 하지 않은 군에서는 유의한 증가를 보이지 않았다. 세 치료군을 상호 비교하였을 때 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제와 비스포스포네이트 제제(alendronate)를 병용한 치료군(ALN treatment)만 약물치료를 하지 않은 군에 비해 척추 골밀도 증가량이 유의하게 높았으며 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제만 사용한 치료군(CAL treatment)은 유의한 차이를 보이지 못했다.

간이식 후 대퇴골 골밀도는 약물 치료를 하지 않은 군과 CAL 치료군에서 대퇴골 경부 및 대퇴골 전체 골밀도가 각각 0.043, 0.038, 0.040과 0.040씩 유의하게 감소하였으며 ALN치료군에서도 각각 0.031, 0.036씩 감소하였으나 대퇴골 전체 골밀도만이 유의하게 감소하였다. 세 치료군 간에 대퇴골 골밀도 감소량의 유의한 차이는 없었다.

간이식 전후의 척추골 골밀도 변화량에 영향을 끼친 간이식 전후인자에 대한 단변량 분석에서 비스포스포네이트 제제(alendronate)의 사용 및 이식 전 골다공증의 존재가 유의한 인자였다. 그러나 골다공증 약물치료의 보험기준에 따라 이식 전부터 골다공증의 존재는 alendronate를 사용하게 만드는 주요 인자로 작용하였기 때문에 두 변수를 개별적인 것으로 볼 수 없었고 다변량분석에서 이식 전 골다공증 인자를 제외하였고 이 연구의 자료에서는 유의한 인자가 아닌 것으로 보이지만 이전의 여러 연구에서 이식과 관련된 골다공증의 위험인자로 언급되고 있는 인자들을 포함하였다. Alendronate 사용은 다변량 분석에서 이식 후 척추 골밀도의 증가에 유의한 영향을 주는 유일한 인자였다.

고 찰

이식과 관련하여 생기는 골다공증에 대하여 관심이 집중되기 시작한 것은 불과 십여년 전으로서 간이식과 심장이식 후에 골절 발생률이 높아 적절한 치료의 필요함이 보고된 바 있으며, 칼슘이나 비타민 D 복용, 운동 등은 부분적인 효과뿐이었다. 최근 수년간의 연구에서 칼슘과 비타민 D의 복용만으로는 간이식 후에 발생하는 골다공증을 예방할 수 없음이 밝혀졌으며, 여러 연구들을 통하여 현재로서 이식 후 발생하는 골감소증의 치료에 있어서 가장 효과적인 치료 약제로 생각되고 있는 것은 비스포스포네이트 제제이다.

비스포스포네이트 제제는 골모세포 및 파골세포의 세포자멸사(apoptosis)를 방해하여 골회전(bone tumover)을 감소시킴으로서 골흡수억제제로서 폐경 후 여성에서의 골다공증 및 스테로이드 유발성 골다공증에 있어서는 그 효과가 입증되어 있다. 초기의 연구들에서는 비스포스포네이트 제제의 이식 후 골감소증에 대한 효과가 일치하지 않아 일부에서는 골밀도 감소 예방 효과가 있음을 주장하는 한편 일부에서는 그러한 효과가 없다는 결론을 내리기도 하였다. 그러나 최근에는 대부분의 연구들에서 간이식 후 비스포스포네이트 사용이 적어도 척추골의 골밀도 감소에 대해서는 예방효과가 있음을 보여주고 있고, 일부 연구에서는 대퇴골 골밀도 감소에 대한 예방효과도 주장하고 있으나, 이는 척추골에 대한 효과에 비해 많은 동의를 얻고 있지는 못하다.

이러한 배경에서 본 연구는 간이식 후 골감소증에 대한 치료 약제별로 그 효과를 비교하였으며 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제만을 복용한 군에서는 아무 약제도 투여하지 않은 군과 차이를 보이지 않았으며, 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제 복용과 더불어 alendronate를 복용한 군에서는 척추골 골밀도가 아무 약제도 투여하지 않은 군에 비하여 유의하게 증가하는 한편 대퇴골 골밀도에 대해서는 그러한 효과가 나타나지 않았다. 이러한 결과는 간이식 후 골감소증에 대해 비스포스포네이트를 사용한 연구들에서 보이는 결과와 일치하는 것이다.

DXA로 대표되는 여러 가지 방법으로 측정된 골밀도가 개개인의 실제 골절 발생률을 직접적으로 반영하는 것은 아니며 특히 정상 골밀도를 가지는 군에서 골밀도와 골절률은 별로 연관성이 없는 것으로 알려져 있다. 실제로 면역억제제의 발전으로 스테로이드의 사용이 감소하면서 이전 보고에 비하여 최근 보고되는 간이식 후 골밀도 감소의 정도는 감소한 경향이 있지만 2010년 Kaemmerer 등의 보고에서도 ibadronate를 투여하지 않은 대조군에서는 25.8%의 높은 병적 골절 발생률을 보이고 있어 골밀도 혹은 골밀도 감소정도가 골절 발생률과 단순 비례관계는 아닌 것으로 생각한다. 그러나 일정 수준 이하의 골밀도에서 병적 골절률이 증가하는 것만은 분명한 사실이고, WHO 진단기준에 따른 DXA를 이용한 골밀도 측정은 골다공증의 진단 및 병적 골절 발생의 예측에 있어 현재로서는 가장 믿을만한 정량적 검사이다. 특히 이식 후 골다공증 환자에서 병적 골절이 주로 발생하는 부위가 척추골임을 고려한다면, 척추골의 골밀도를 주 진단기준으로 하는 WHO 진단기준이 실제 이러한 환자군에서의 골절 발생률을 상당히 반영하고 있을 것이다.

골대사의 측면에서 담도 폐쇄나 간염 등의 간이식의 원인이 되는 만성 간질환 자체가 골밀도를 떨어뜨리는 악영향을 끼치는 것으로 알려져 있으며 병발된 비타민 D 대사장애, 영양결핍, 생식샘저하증 등을 이유로 상당수의 간이식 대기 환자들에서 이식 전부터 골감소증이나 골다공증이 관찰된다. 본 연구에서는 이식 전시행한 골밀도 검사에서 30.5%(25/82명)는 골다공증, 34.1%(28/82명)는 골감소증을 가지고 있어서 총 이식 대상자의 2/3에 가까운 많은 수의 환자들이 이식 전부터 골대사에 문제가 있었다. 이는 후형적인 연구이므로 선택오차(selection bias)를 고려해아 하지만, 2005년 Milloning 등도 간이식 전 23.5%가 골다공증, 48.5%가 골감소증으로 보고하였음을 감안한다면 상당수의 간이식 대상자들이 골대사에 문제가 있다고 생각한다. 특히 본 연구 결과에서 이식 전 골다공증 환자에서는 28%(7/25명), 이식 전 골감소증 환자에서는 7.1%(2/25명)에서 이식 후 병적 골절이 발생하여 이들 환자군이 많은 비율을 차지할 뿐만 아니라 높은 병적골절 발생위험도를 가지는 군임을 알 수 있는데, 이는 한국골대사학회에서 2008년 추정한 골다공증 환자에서의 연간 병적골절 발생률인 10.8%보다 훨씬 높은 수치로서 간이식 환자에서 특히 간이식 전부터 골다공증을 가지고 있는 경우 이식 후에 매우 높은 골절 위험도에 노출됨을 알 수 있다.

이러한 골절 발생률이 모든 치료군을 통틀어 계산한 것임을 감안한다면 이식 후 골감소증에 대한 치료를 전혀 고려하지 않을 경우 병적 골절의 발생률은 더욱 높을 가능성이 있다. 본 연구에서는 이식 전부터 골감소증이나 골다공증이 있는 간이식 환자군에 한하여 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제, 비스포스포네이트 제제(alendronate)의 병용 투여가 효과가 있음을 보였지만 앞서 언급한 것처럼 간이식 대상자들의 상당수가 골감소증이나 골다공증을 가지고 있으며 이들이 이식 후 높은 병적 골절 발생률을 보이는 위험군임을 감안한다면 이러한 결과는 더욱 의미있는 것이라고 생각한다.

간이식 후 골다공증에서 비스포스포네이트가 실제 병적 골절 발생률을 감소시키는지에 대해서는 아직까지는 논란이 있다. 저역가 및 저용량의 비스포스포네이트를 사용한 연구에서는 골절 발생률을 감소시키지 못한다고 보고된 경향이 있으나 고역가 및 고용량의 비스포스포네이트를 사용한 비교적 최근의 연구들에서는 골절 발생률을 감소시킨다고 보고하였다. 아직까지 간이식 후 골다공증에서 적절한 비스포스포네이트의 종류나 투여경로, 용량, 투여기간 등에 대해서는 명확히 증명된 바 없으나 본 연구에서처럼 고용량, 고역가의 비스포스포네이트를 이식 후 1~2년간 사용한 연구에서도 비스포스포네이트 투약과 관련한 부작용은 근육통이나 열감 등의 가벼운 것만이 소수에서 보고되고 있어, alendronate 등의 고역가 비스포스포네이트를 고용량으로 투여한다면 긍정적인 결과를 기대할 수 있을 것으로 생각한다.

간이식 전후의 척추골 골밀도 변화량에 영향을 끼친 간이식 전후인자에 대한 단변량 분석에서 비스포스포네이트 제제(alendronate)의 사용 및 이식 전 골다공증의 존재가 유의한 인자였으나 앞서 골다공증의 약물치료의 보험기준에서 언급한 바와 같이 이식 전부터 골다공증의 존재가 alendronate를 사용하게 만드는 주요 인자로 작용하였기 때문에 두 변수를 개별적인 것으로 볼 수 없었다. 이에 다변량분석에서 이식 전 골다공증 인자를 제외하였고 이 연구의 자료에서는 유의한 인자가 아닌 것으로 보이지만 일반적으로 여러 연구에서 이식과 관련된 골다공증의 위험인자로 언급되고 있는 인자들을 포함하였다. 다변량분석에서 alendronate 사용 여부 이외에 65세 이상 고령, 저체중(BMI 18.5 미만), 폐경, 이식 후 장기간의 스테로이드 사용(1년 이상), 이식 후 지속적인 음주 및 흡연을 포함하였으며 이들은 모두 이식 후 골다공증의 위험도를 증가시키므로 간이식 전후 척추골 골밀도 증가량을 종속변수로 하였을 때 음의 상관관계를 가질 것으로 개대하였으나 본 연구의 자료내에서는 다변량분석 상 모두 유의한 인자로 작용하지 않았으며 alendronate 사용만이 유일하게 유의한인자였다.

결 론

간이식의 성적이 좋아지면서 간이식 환자들의 장기 생존율은 증가하였으나 이에 따라 장기적 합병증으로 대두되는 이식 후 골감소증의 치료에 대해서는 아직 인식이 부족한 상태이다.

본 연구에서는 이러한 간이식 후 골감소증 치료 방법을 비교하였으며 이식 전부터 골다공증 및 골감소증이 있었던 환자군의 경우 경구용 칼슘 및 비타민 D 제제, alendronate의 병용 투여로 척추골 골밀도를 유의하게 증가시킬 수 있었다.

제한된 결과이지만 간이식 대상자의 상당수가 골다공증이나 골감소증을 가지고 있을 것으로 추정될 뿐만 아니라 이들은 또한 간이식 후에 높은 병적골절 발생위험에 노출되어 있어 특히 이식 전 골다공증이 있었던 환자의 경우 치료에도 불구하고 병적 골절률의 발생이 28%아 되는 점을 고려한다면 이식과 관련한 골다공증 치료 및 병적 골절의 조기 진단에 대한 관심이 필요할 것으로 생각한다.

    대한이식학회지 / 제25권 제4호. 2011 
 

이식 후 골다공증과 약물요법       

서울대학교병원 약사 /  이 내 영

골밀도가 감소하여 경미한 충격에도 쉽게 골절이 일어날 수 있는 질환입니다. 이식환자에서는 이식 전에 종종 나타나는 골 질환과 스테로이드의 사용으로 골다공증의 위험성이 특히 증가되어 있습니다. 연구마다 차이는 크지만, 이식 후 28∼74%에서 골다공증이 나타날 수 있는 골밀도를 보이고 17∼65%에서 골절을 경험한다고 합니다.
골다공증이 이식환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 정도로 빈번하고 심각한 합병증임에도 불구하고 이식 후 골다공증 치료에 관한 연구들은 드문 편입니다. 따라서 아직까지 특별한 치료방침은 확정되어 있지 않고 일반적인 골다공증 치료원칙에 따라 예방 및 치료가 진행되고 있습니다.
스테로이드로 인한 골다공증의 치료에 가장 널리 사용되는 약물은 에스트로젠(프레마린)과 비스포스포네이트제제(오스탁, 다이놀, 파노린, 포사맥스)입니다. 비타민 D와 칼슘을 병용하는 경우 골다공증의 예방에 효과가 있다는 보고도 있지만, 비스포스포네이트제제나 에스트로젠제에 보조적으로 첨가되는 경우가 많습니다. 이식 후 처음 몇 달동안 빠른 골소실이 일어나기 때문에 가능한 한 빨리 예방과 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 환자의 골절위험도와 골밀도검사를 통해 적절한 예방 및 치료방침을 결정하고 이후 정기적인 검사를 통해 효과를 관찰합니다. 먼저 약물의 작용을 이해하기 쉽도록 간단히 골대사에 대해 살펴보고 주로 사용되는 약물을 언급하도록 하겠습니다. 

Ⅰ. 골대사의 기본적 이해
뼈는 콜라겐이라고 불리는 물질의 망사구조에 칼슘과 인이 끼어 있고, 이것들이 다시 물과 혼합되어 단단한 시멘트같은 구조물을 형성합니다. 골은 활성상태로 있어서 구성성분이 계속해서 밖으로 나가기도 하고 보충되기도 합니다. 골에서 칼슘이 나오는 과정을 골 흡수라고 하고 혈 중의 칼슘이 다시 골로 들어오는 과정을 골형성이라고 합니다. 이러한 과정들에는 여러 호르몬이 관여하는데, 부갑상선 호르몬은 혈액내의 칼슘치가 감소될 때 분비되어 골에서 혈액으로 칼슘을 녹여내고, 칼시토닌은 칼슘을 다시 골로 되돌려주는 역할을 합니다. 비록 골 형성과 골 흡수는 동시에 함께 일어나지만 서로 다른 속도로 일어나고 이러한 불균형이 골다공증을 일으키게 됩니다. 스테로이드 호르몬은 장관에서 칼슘 흡수의 감소, 뇨증 칼슘 배설의 증가, 이차적인 부갑상선 기능항진증, 골 형성의 감소와 골 흡수의 증가 등 여러 기전에 의해 골다공증을 유발합니다.

골량은 생애 중 남녀 모두 사춘기 시기에 최고의 상태에 이르며 최고골량은 남성이 여성보다 훨신 높은 것으로 알려져 있습니다. 나이가 들어감에 따라 골량은 감소하게 되는데 35~40세 이후에 두드러지며 특히 여성의 경우에는 폐경 이후에 가속화됩니다.
폐경이 되면 매년 1~3%씩 감소하여 수년 내에 골밀도는 정상보다 표준편차의 1~2배 이하로 떨어지게 됩니다. 이렇게 골밀도가 감소하는 현상은 난소에서 분비되는 여성 호르몬인 에스트로젠과 프로제스테론의 감소에서 기인하는 것으로 설명하고 있습니다.
다음에 열거한 여성들은 건강한 여성에 비해 골다공증이 발생할 확률이 높은 여성들입니다.
골다공증의 가족력이 있는 여성, 폐경이 일찍 온 여성, 수술로 난소를 제거한 여성, 음주나 흡연을 하는 여성, 카페인 섭취가 많은 여성, 칼슘 섭취가 적은 여성, 운동량이 적은 여성.

Ⅱ. 골다공증의 예방
1. 운동 : 체조, 등산, 자전거 타기, 걷기 등과 같이 체중을 실어주는 운동이 효과가 있습니다.
2. 식이요법 : 뼈를 틑튼히 하는 칼슘이 풍부한 식사를 합니다. (멸치, 우유, 미꾸라지, 미역, 검은깨, 굴, 연어, 조개, 새우, 게, 우렁,  콩, 두부, 다시마, 호두, 해삼, 양배추, 보리, 현미.
3. 생활양식의 변화 : 술, 담배는 직접적으로 골 형성을 방해하며, 여성의 경우 빨리 폐경에 이르게 하기도 합니다. 활동을 안하고 앉아 있는 생활만 하는 것도 감소시킵니다.

4. 인스턴트 식품이나 패스트푸드, 청량 음료, 흰설탕 등의 가공식품 섭취를 피합니다.

5. 쇠고기는 칼슘의 25배 가량의 인(P)을 포함하고 있으므로 많이 먹지 않는 것이 좋습니다.

6. 자주 햇볕을 쬐는 등 일광욕을 합니다. 비타민 D 합성으로 뼈의 약화를 방지

7. 음식을 짜게 먹지 않습니다. 짠 음식 속에 있는 나트륨이 소변으로 빠져나갈 때 칼슘도 빠져나가기 때문

Ⅲ. 골다공증에 사용하는 약물
1. 칼슘제제
칼슘의 적절한 섭취량에 대해서는 남성 및 폐경기 이전의 여성이나 에스트로젠 치료를 받고 있는 여성에서는 하루 1000mg을, 폐경기 이후의 여성에서는 하루 1500mg을 권장하고 있습니다. 적절한 우유와 낙농제품의 섭취가 필요하며, 지방의 섭취를 줄이기 위해 저지방 우유나 탈지우유를 섭취하는 것이 좋습니다. 식품으로 충분한 칼슘공급이 어려울 때 각종 경구 칼슘 제제를 복용할 수 있으며, 여러 제제 중 칼슘 카보네이트제제가 가장 칼슘함량이 높아 널리 사용되고 있으나 위산이 감소되어 있는 경우 칼슘 카보네이트 제제의 흡수가 감소될 수 있어서 칼슘 시트레이트제제를 사용할 수도 있습니다.
칼슘 제제의 부작용으로는 메스꺼움, 식욕부진, 변비 등의 위장장애가 있으며 필요이상의 칼슘섭취로 인해 요로결석이 일어날 수 있고 신 기능이 악화되어 있는 경우 고칼슘혈증이 일어날 수도 있습니다.

2. 비타민D (칼시트리올 및 알파칼시돌)
비타민D는 장관에서 칼슘흡수를 증가시키고, 부갑상선 호르몬이 분비를 억제시켜 골흡수와 골소실을 감소시킵니다. 하지만 과량의 비타민 D는 골량을 감소시키고 골절율을 증가시킨다는 보고가 있으므로 주의하여야 합니다. 일반적으로 비타민D로 400-800IU가 권장되며 칼시트리올의 경우 1-3정(0.25-0.75mcg), 알파칼시돌의 경우 1-2정(0.5-1.0mcg)의 범위에서 사용됩니다.
비타민D의 용량에 따라 고칼슘혈증이 나타날 수 있으므로 혈중 칼슘과 비타민D의 양을 측정하면서 복용하여야 합니다. 고칼슘혈증이 나타나는 경우 근육통, 메스꺼움, 구토등의 증세가 나타날 수 있습니다.

3. 칼시토닌
칼시토닌은 골 흡수를 차단하여 골 소실 방지 효과가 있습니다. 칼시토닌은 통증을 해소한다는 장점이 있는데, 골다공증으로 인해 통증이 심할 때 칼시토닌의 투여는 단시간에 통증을 감소시킵니다. 현재 우리 나라에서는 연어 칼시토닌과 뱀장어 칼시토닌제제가 사용되고 있으며 근육주사 또는 비강분무로 사용될 수 있습니다.
부작용으로는 안면홍조, 오심, 식욕부진, 등의 위장장애, 일시적인 손발 저림 등이 나타날 수 있습니다.

4. 에스트로젠(프레마린)
에스트로겐은 골흡수를 억제하여 폐경기 여성에서 골다공증을 예방하고 치료하는데 가장 효과적인 약제입니다. 에스트로겐은 확실한 증거는 없지만 유방암을 증가시킨다는 보고가 있기 때문에 정기적인 유방암검사가 필요하며, 자궁절제를 하지 않은 여성에게는 자궁내막암의 유발을 방지하기 위해서 프로게스테론이라는 다른 호르몬을 반드시 규칙적으로 또는 간헐적으로 겸용해야 합니다. 에스트로젠의 경우 1-2정(0.625-1.25mg), 프로게스테론의 경우 2.5-10mg을 복용합니다. 에스트로젠은 골다공증을 예방할 뿐만 아니라 혈중 콜레스테롤치를 낮추고 혈관내피세포 및 평활근의 증식도 억제하여 심 혈관 질환의 위험도를 낮추는 효과도 있습니다.
부작용으로는 혈전증, 담석증의 발생을 증가시키고 고혈압, 부종, 유방통, 생리통, 골반통, 혈관성 두통 등이 알려져 있으나 골다공증에 사용되는 적용량에서는 실제로 크게 문제가 되지 않는 것으로 되어 있습니다.

5. 비스포스네이트 제제
에티드로네이트는 단독으로 장시간 지속적으로 사용할 경우 골연화증을 초래하는 단점 때문에 사용이 제한되었지만, 간헐적인 투여로 이러한 단점을 방지할 수 있음이 증명되어 사용이 증가되고 있는 약물입니다. 대개 1일 에티드로네이트 400mg을 3개월마다 14일간 투약하며, 칼슘 제제를 병용하게 됩니다. 경구복용 후 사용량에서 대개 1-6%가 흡수되는데 음식, 칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄 등에 의해 흡수가 영향을 받으므로 약물투여 전후 2시간은 음식을 삼가야 합니다. 뼈에서 반감기는 90일 이상이기 때문에 약물복용 후 1-3개월 후 효과가 발현되어 약물 중단 후 3-12개월까지 효과가 지속됩니다.

6. 불화나트륨
불화나트륨은 골형성을 촉진시키지만, 형성된 골의 질이 정상 골과 다릅니다. 따라서 불화나트륨 투여로 골량이 현저히 증가된다는 보고가 있지만, 일부 골에서는 골량이 증가하지 않거나 오히려 감소한다고 합니다. 이러한 이유로 이 제제의 사용은 보다 연구가 필요하다고 생각됩니다. 

Ⅳ. 캘코트(데플라자코트)와 골다공증
캘코트는 피디와 비슷한 스테로이드제제로 캘코트 1정이 피디 1정과 동일한 효과를 가지며 피디에서 자주 나타나는 쿠싱증후군, 당뇨, 골다공증이 많이 감소된 제제입니다. 피디는 칼슘이 흡수되는 것을 저해하고 칼슘 배설량을 증가시켜 뼈를 약하게 하지만, 캘코트는 이러한 작용이 피디보다 감소되었습니다. 따라서 성장부진이 우려되는 소아의 경우 특히 스테로이드 호르몬 치료를 시작할 때 피디의 대체약물로 추천되고 있습니다.

Ⅴ.영양 및 식사관리(Nutrition for Osteoporosis)
골다공증 병인에는 유전, 호르몬, 운동 및 활동, 영양 등이 관여한다. 영양은 골량 및 골질에 영향을 줄 뿐 아니라 골절의 발생 및 치유에도 중요한 역할을 한다. 뼈의 형성 및 유지에는 단백질, 칼슘, 비타민 D, 비타민 K 등의 많은 영양소가 지속적으로 필요하다.

1. 칼슘
칼슘은 현대인에게 가장 결핍되기 쉬운 영양소로 2005년 국민건강영양조사에 의하면 1일 칼슘섭취량은 남 509.8 mg, 여 442.0 mg로 매우 부족하다. 우유는 칼슘 함량이 많을 뿐아니라, 유당 및 카제인을 함유하고 있어 칼슘 흡수에 도움을 준다. 유당불내성 등으로 유제품 섭취가 부족하면 보충제를 투여한다. 어류, 해조류, 두부, 녹황색채소에도 풍부하나 녹황색채소의 수산(oxalate)과 콩류의 피틴산(phytate)이 흡수를 방해할 수 있다. 칼슘은 저지방, 단백질과 섭취 시 흡수량이 증가하지만 섬유질이나 고지방식이는 흡수를 방해하며, 철분과 같이 섭취하는 것은 피해야 한다.
짠 음식은 신장 칼슘배설을 증가시키는데 국내연구에서도 높은 나트륨 섭취군에서 대퇴골 골밀도가 낮았고 특히 칼슘 섭취가 600 mg 이하 시 더욱 골밀도가 낮았다. WHO/FAO에서는 나트륨 섭취 목표량을 2 g/일(식염 5 g/일) 이하로, 한국영양학회에서는 1일 나트륨 섭취기준을 충분섭취량 1.2 g/일, 목표섭취량 2 g/일로 권장하고 있다.
단백질은 IGF-1을 증가시키며 청소년이나 노인이 충분히 섭취할 경우 뼈의 건강에 유익하지만, 권장량(0.8 g/kg)보다 많이 섭취할 경우(예, 2 g/kg)에 칼슘의 신장배설을 증가시킨다. 2005년 국민건강영양 조사에 의하면 1인 하루평균 단백질 섭취량은 95.1 g으로 예전보다 너무 많이 증가되었다. 한국영양학회서는 단백질 권장섭취량을 0.83 g/kg/일로 제시하고 있다.

2. 비타민 D
비타민 D는 장에서 칼슘과 인의 흡수를 돕고 무기질화에 관여하여 골밀도를 증가시키고 신경근육조절로 골절을 감소시키며 면역에도 도움을 준다. 피부에서 생성되지만 햇빛 노출이 제한된 경우 음식으로의 섭취가 중요한데, 공급원이 간유, 기름진 생선, 계란, 버섯 등으로 제한되고 전 세계적 및 국내에서 부족증이 심각하기 때문에 강화식품이 필요하다. 성인 하루필요량은 5~10 μg (200~400 IU)으로 되어 있지만 50세 이후는 10 μg가 권장되며, 골절을 예방하기 위해서는 50세 이상에서 800 IU 이상이 권유된다.

국내 비타민 D 강화식품은 우유, 두유 등이며 강화우유 200 g에 2 μg (80 IU), 강화두유 200 g에 1~5 μg, 강화치즈 20 g에 1~2 μg 가량 들어있다.

 

3. 비타민 K, C, B군, A
비타민 K는 오스테오칼신의 합성, 뼈기질의 칼슘부착, 골절치유에 필요하다. 비타민 K 혈중농도가 높은 여성은 골밀도가 높게 측정되었고, 골절환자는 비타민 K 혈중농도가 낮았다. 비타민 K는 녹색채소, 과일, 고기, 곡류에 함유되어 있다. 비타민 C는 콜라겐 합성에 중요하며, 조골세포를 자극하고 칼슘흡수를 촉진시킨다. 한국영양학회서는 성인 하루권장량을 100 mg, 상한섭 취량을 2,000 mg로 제시하였으며, 신선한 과일, 고추, 브로콜리 등의 야채와 감자에 풍부하다.

비타민 B6 (피리독신), B9 (엽산), B12 (코발라민)이 감소하면 호모시스테인이 증가되는데 호모시스테인은 활성 산소족 (ROS)을 증가시켜 골다공증을 일으킨다.
비타민 A는 뼈세포 성장에 영향을 주며, 과다 섭취 시 골절이 증가되므로 폐경 후 여성이나 노인에서는 1,500 μg 이하 섭취가 권장된다.

4. 무기질
인의 85%는 체내에서 칼슘과 결합하여 뼈와 치아를 구성하고 있으며, 부족 시 골연화증, 뼈 통증, 근육 약화 등이 발생한다. 인은 거의 모든 식품에 골고루 들어있어서 정상적인 식사를 하는 사람에서는 결핍증을 찾아보기 힘들다. 유제품이 인의 좋은 공급원이다.
붕소, 실리콘, 스트론튬, 불소 등도 뼈 건강과 연관된다.

5. 기타
식물성 에스트로겐이 풍부한 식사가 골다공증에 유효하다는 보고가 있으나 일관된 것은 없다. 차의 종류에 관계없이 10년 이상 장기간 마시면 골밀도가 증가한다. 오메가 3 지방산은 골밀도에 긍정적 효과가 있으며 관절염, 심혈관 질환에도 유익하다. 일주일에 250 g의 해산물을 섭취하는 사람이 골밀도가 높으며, 일주일에 250 g의 과일을 섭취하는 사람이 더 높은 골밀도를 보인다는 연구도 있다.
인스턴트 식품, 음주, 흡연, 탄산음료, 커피는 골소실을 일으킨다. 알코올은 조골세포의 감소로 골밀도를 감소시키며, 여성은 하루 1잔(예, 포도주 잔으로 1잔), 남성은 하루 2잔까지가 허용치이다. 소량의 음주가 뼈에 좋은 영향을 준다는 보고도 있다. 흡연은 골흡수를 증가시키고 성 호르몬을 감소시킨다.
카페인은 골밀도를 감소시키는데, 하루 3컵 이상의 커피를 마시면 골밀도가 감소한다는 연구도 있다. 표준컵(8 oz .. 240 mL)의 커피에는 카페인이 약 100 mg 함유되어 있으며 우유가 첨가된 제품은 골소실 효과가 없어진다. 콜라에는 카페인 외에 인이 많이 함유되어 있는데 인이 칼슘흡수를 방해하기보다는 콜라 섭취 증가로 인해 유제품 섭취가 감소하는 것으로 생각되고 있다.

6. 결론
충분한 칼로리와 단백질, 칼슘, 비타민 D가 함유된 식사와 함께 신선한 야채와 과일을 섭취하면 골다공증의 예방 및 치료에 도움이 된다. 한 국인에서 골다공증의 식이 지침을 다음과 같다.
1) 칼슘이 풍부한 식품을 매일 2회 이상(어린이나 청소년, 임산부 등은 3회 이상) 섭취한다. 저지방우유, 요구르트(유당 불내성 시) 등이 좋고 어류, 해조류, 들깨, 달래, 무청 등을 많이 섭취한다.
2) 단백질음식 및 다양한 야채를 먹는 균형 있는 식사를 함으로써 단백질, 칼슘, 비타민 D, K, 마그네슘, 구리, 망간, 보론 등을 충분히 섭취한다.
3) 싱겁게 먹고(소금 하루 5 g 이하) 과다한 양의 단백질이나 지나친 섬유소 섭취를 피한다.
4) 비타민 D와 오메가 3 지방산이 풍부한 생선을 일주일 에 2회 이상 섭취한다.
5) 콩, 두부의 섭취를 충분히 한다. 콩제품은 익힌 것이 단백질 흡수에 좋다.
6) 비타민 C, K 등과 칼륨, 마그네슘 등의 무기질 섭취를 위해 신선한 야채와 과일을 충분히 먹는다.
7) 체중 미달일 때는 총 열량 및 칼슘, 단백질 섭취를 증대시킨다.
8) 무리한 체중감량은 삼가고, 감량을 해야 할 때는 칼슘 보충을 해주어야 한다.
9) 탄산음료나 커피의 섭취를 줄인다. 카페인 음료가 필요할 때는 차(녹차, 홍차 등)로 마신다.
10) 흡연을 피하고 술은 1~2잔만 마신다.

Ⅶ. 골다공증 환자를 위한 운동 및 재활 치료

골다공증 골절은 가벼운 외상에 의하여 발생하므로 낙상을 예방하기 위해 균형감각과 근력을 증가시켜야 하고 골강도를 증가시켜야 한다. 이를 위해 낙상의 원인이 되는 질환이나 어지럼증을 유발할 수 있는 약물 복용에 주의를 하며, 가구와 전기 코드 정리, 밝은 실내 조명, 계단 난간 설치 등이 필요하다. 또한 골강도를 증가시키기 위해 청소년기부터 체중부하 운동으로 최대 골량을 높여야 하고 평소에 충분한 칼슘 섭취를 권장한다. 나이가 들어도 체중부하, 근력강화, 균형감각 증진을 위한 운동이 필수적이다.
운동은 골다공증의 예방과 골 재건을 결정하는 중요한 요인 중 하나다. 운동의 강도는 줄넘기와 같은 지표면 반응력의 2배 이상되는 체중 부하 운동이나, 유산소 운동을 하루에 30~60분 이상, 1주일에 3~5일을 실시하면 뼈의 구조를 유지하거나 개선할 수 있다. 성장기의 운동은 성인의 운동에 비하여 골량을 크게 얻을 수 있으며, 같은 운동이라도 폐경 이전의 운동이 폐경 후의 운동보다 효과적으로 골밀도를 상승시키는 것으로 알려져 있다. 일정한 육체적 활동을 지속하면 고령의 여성에서 나이와 관련된 골소실이 감소된다. 근육의 무게도 골량을 결정하는 중요한 요인 중 하나이며, 노인에게도 운동을 통한 체력단련으로 근육의 무게를 증가시키면 골소실의 비율을 감소시킬 수 있다. 골량을 유지하기 위한 효과적인 스트레칭도 좋은 체중부하 운동으로 알려져 있다.

▶ 골다공증 진단 및 치료 지침 2007

    www.ksbmr.org/html/member/sub3/img/down.pdf  

이식 후 골다공증

최근 20년간 장기이식은 신부전, 간부전, 심부전 및 폐질환에 대한 효과적인 치료법으로서 확립되었다, 미국에서는 2003년에만 25,000명 이상이 장기이식을 받았고 지금까지 미국에서만 30만명 이상의 환자들이 고형 장기이식을 받았다. 대부분이 신장이식이고 그 다음으로 간이식, 심장이식, 췌장이식, 폐이식 순이다. 한국에서도 장기이식 건수가 점점 늘고 있으며 비뇌사자 이식의 경우 2008년 1,641예에서 2009년 1,839예로 증가 추세이다(골수이식 포함). 장기 생존자들이 늘어나면서 여러 가지 내분비 합병증이 증가하였고 이로 인한 삶의 질 저하 현상이 관찰되고 있다. 이식 후 발생되는 골다공증은 대표적인 합병증의 하나이며 이로 인한 골절이 환자 예후에 영향을 미치기 때문에 적극적 대처가 강조되고 있다. 이식 후 골다공증의 원인, 기전, 예방 및 치료법에 대해 다루고자 한다.

이식 전 상태의 골질환

만성 신질환

신장이식의 경우 이식 전에 대부분의 환자는 renal osteodystrophy(신성 골이영양증)를 약간 가지게 된다. Renal osteodystrophy는 만성 신부전 환자에게 일어날 수 있는 모든 조직학적 병변을 통틀어 일컫는 용어이다. 이에는 2차성 부갑상선기능항진증(더 심할 경우 osteitis fibrosa:섬유뼈염), low turnover diseases(osteomalacia:골연화증, adynamic bone disease:무력성 골질환, aluminium bone disease:알루미늄 골질환), osteoporosis(골다공증), osteosclerosis(골경화증), β2-microglobulin amyloidosis 등이 포함되며 여러 가지 병변들이 함께 관찰되기도 한다. 또한 만성 신부전에서는 흔히 관찰되는 성선기능저하증, 대사성 산증, 기존 신질환을 치료하기 위하여 투여되는 약제들도(면역억제제, 알루미늄을 포함하는 phosphate binder:인산염 바인더, loop diuretics:고리이뇨제, heparin 등) 이식 전 골소실의 중요한 원인이다. 투석 환자들에게 낮은 골밀도가 흔히 관찰되며, 그 위험인자로는 여성, 백인, 무월경, 저체중, 높은 PTH(부갑상선호르몬) 농도, 혈액투석 기간, 과거 신장이식 여부 등이다. 척추골절의 유병율이 21%까지 되고 대퇴부 골절 위험율도 일반인의 2~14배로 높다. 골절과 관련된 위험인자로서 고령, 여성, 백인, 투석기간, 당뇨병성 신경병증 여부, 말초혈관질환, 낮은 골밀도 및 낮은 PTH 농도 등이다.

※ low turnover diseases : 저대사 회전골증, β2-microglobulin amyloidosis: β2M 유전분증

만성 심부전

101명의 만성 심부전 환자를 대상으로 이식 전 골밀도를 조사한 결과에 의하면, 요추부 골밀도 및 근위 대퇴부 골밀도가 정상범위(T score > -1.0)인 환자 비율이 각각 50% 및 47% 이었다. 만성 심부전에서 이처럼 낮은 골밀도를 나타내는 원인은 다양한데, 비타민 D결핍이 만성 심부전에서 약 30%에 육박한다고 하며 칼슘섭취 부족, 이뇨제 사용, prerenal azotemia(신전성질소혈증), 간울혈 및 성선기능저하증이 기여할 수 있다.

만성 폐질환

폐이식 전에도 운동부족, 저산소증, 영양불량, 비타민 D결핍, 흡연과 당질코르티코이드 투여 등에 기인하여 골다공증이 가장 잘 발생하는 군의 하나이다. 폐이식 전에는 골다공증 유병률이 29~61%로 보고되고 있다. 특히 cystic fibrosis(낭포성 섬유증)는 췌장 부전, 비타민 D 결핍, 칼슘 흡수장애 및 성선기능저하증으로 인해서 골감소증이 쉽게 발생되며 골절 위험율이 일반인의 10~100배 더 높다고 알려져 있다. 낮은 골밀도와 관련 있는 인자로서, 당질코르티코이드 투여, 저체중, 폐기능 감소 등이 관련된다고 보고되었다.

※ 성선기능저하증(性腺機能低下症, hypogonadism): 고환 또는 난소로부터 성호르몬이 충분히 분비되지 않는 상태.

만성 간질환

만성 간질환에서도 원인 질환에 관계없이 이식 전 골다공증 및 골절이 흔하게 관찰된다. 골다공증은 간이식 대기자의 11~52%에서 보고되고 있다. Biliary cirrhosis(답즙성 간경변) 같은 경우, 간에서 제거되어야 할 간 독성 물질이 제거되지 못하고 조골세포의 손상을 유발한다. 그 외에도 알콜성 간질환, 혈색소증, 당질코르티코이드 투여 중인 자가면역성간염에서도 골다공증이 보고되었다. 따라서 간이식 수여자들도 이식 후 골다공증의 발생 위험이 매우 높은 군이다. 최근 243명의 간이식 대기자에서 낮은 골밀도와 관련된 위험인자로서, 고령, 저체중, 담즙울체성 간질환 등이 알려져 있다. 혈청 25(OH) 비타민 D, PTH, osteocalcin, testosterone 농도가 건강한 대조군보다 낮다고 보고되었다.

골수이식 대기자

골수이식은 장기이식과 달리 환자의 연령이 낮고 진단 후 비교적 짧은 기간 내에 이식을 시행한다는 특성이 있어 이식 전 골밀도가 기타 장기이식의 경우보다 높다. 골수이식 전에 화학요법을 받은 환자들의 골감소증은 24%, 골다공증은 4%로 보고된 바 있다. 골수이식 대기자의 경우 골밀도는 기저질환 및 화학요법의 종류와 관련되며, 당질코르티코이드로 인한 골 형성능 감소, 1,25(OH)₂D₃감소, 성선기능저하증이 발생할 수 있다. 특히 여성은 TBI, 화학요법에 민감해서 성선기능저하증이 대부분 발생하며, 소수의 젊은 여성은 난소기능이 회복되는 경우도 있다. 남성의 테스토스테론 농도는 이식 직후 급격히 감소하지만 정상으로 천천히 회복된다.

면역억제제들이 골대사에 미치는 영향 

당질코르티코이드(Glucocorticoids)

6개월 이상 경구 당질코르티코이드를 투여 받는 환자의 30~50%에서 골소실 또는 골절이 발생한다고 알려져 있지만 투여군과 대조군의 임상 양상의 차이를 관찰한 연구가 적어 실질적인 발생률은 명확하지 않다. 일반적으로 하루 10 mg 이상의 프레드니솔론을 투여 받는 대부분의 환자에게 상당량의 골소실이 관찰되지만, 하루 2.5 mg 용량의 프레드니솔론 투여로도 골소실이 발생할 수 있다. 투여 시작 후 첫 12~18개월 동안 골소실이 가장 빠르게 나타나고 이는 투여량과 투여 기간에 직접적으로 관련된다고 알려져 있다. 특히 해면골(늑골, 척추골 및 사지골의 말단 부위)의 골소실이 심하고 이 부위의 골절이 쉽게 발생된다.

당질코르티코이드에 의한 골소실의 발병기전은 다양하다. 약리적 투여량하에 소장에서 칼슘 흡수 감소가 나타나며, 골흡수 증가와 신장 칼슘 재흡수 감소를 유발하여 요중 칼슘 배설이 증가한다. 결과적으로 체내 음성 칼슘 균형이 초래되고 2차성 부갑상선항진증이 관찰되기도 한다. 또한 당질코르티코이드는 성선자극호르몬 분비 감소를 유발하고 성선에서 에스트로겐 및 안드로겐 분비도 억제한다. 이로 인한 성선기능저하에 의해 골소실이 간접적으로 발생된다. 성장호르몬 분비를 억제하고 IGF-1, TGF-β와 같은 성장인자의 활성을 감소시켜 골형성을 간접적으로 감소시킨다.

당질코르티코이드는 뼈에 직접적인 작용도 나타낸다. 조골세포의 동원과 분화를 억제하고 제1형 콜라겐 형성을 억제하여 골형성을 직접적으로 감소시킨다. 조직학적 증거로서 osteoid surface 및 mineral apposition rate(무기질 흡착속도)가 감소하며, 생화학적으로는 혈청 오스테오칼신 농도가 감소한다. 당질코르티코이드는 직접적으로 파골세포를 활성화시키고 부갑상선에 대한 파골세포 감수성을 변화시킨다. 골수기질세포의 Cbfa1 발현 및 TGF-β수용체 발현을 억제하고 PPARr2 발현을 증가시켜 골수 내 지방세포로의 분화를 촉진한다. 조골세포 및 골세포에서 Bcl-2/BAX ratio를 감소시켜 세포사멸을 증가시킨다. 당질코르티코이드 투여에 의한 근병증을 유발하여 뼈에 가해지는 부하를 줄여 골소실에 기여하고 낙상 위험을 증가시킨다.

당질코르티코이드는 대부분의 이식에서 면역억제제로 사용된다. 이식 직후에는 프레드니솔론 용량으로 하루 120 mg 정도의 고용량이 흔히 투여되며 거부반응에서도 이와 같은 고용량의 당질코르티코이드가 투여되어 천천히 투여량을 줄이게 된다. 총 용량은 거부반응의 횟수, 기간 및 이식 장기별 대처 프로그램이 따라 달라지는데, 최근에는 비교적 빠르게 당질코르티코이드 용량을 줄여나가는 것으로 경향이 바뀐다고 하며 대체 면역억제제의 사용이 증가하고 있다. 골수이식 후 골소실과 당질코르티코이드 용량과의 관계를 조사한 연구에 의하면, 골수이식 후 첫 1년 동안 투여된 총 당질코르티코이드 용량이 프레드니솔론으로 환산하였을 때 평균 4.7±1.2 g이었다. 총당질코르티코이드 투여량과 골수이식 후 1년간 요추부 골밀도 사이의 상관관계는 -0.63으로 통계적으로 유의하였다. 즉, 당질코르티코이드 투여량이 많을수록 이식 후 1년 동안의 골소실이 증사함을 알 수 있었다. 또한 골수이식 후 당질코르티코이드 사용은 골교체 표지자 변화에도 영향을 미치는 바, 골수이식 후 3개월 동안 투여된 프레드니솔론 평균 용량과 오스테오칼신 및 ICTP 사이의 상관계수가 각각 -0.43 및 0.41로 통계적으로 유의하였다. 즉, 당질코르티코이드가 많이 투여될수록 골형성표지자는 억제되었고, 골흡수표지자는 증가되었다.

Cyclosporine

1980년대 초에 사이클로스포린이 이식 치료에 도입되면서 당질코르티코이드 용량을 줄일 수 있게 되면서 골소실도 많이 줄어들 것으로 기대했으나 사실은 그렇지 못했다. 당질코르티코이드를 중단할 수 없다는 점과 사이클로스포린이 골대사에 직접적인 영향을 미치기 때문인 것으로 알려져 있다.

사이클로스포린을 이식 시 투여하는 용량으로 쥐에 투여하였을 때 심한 골소실이 나타나고, 특히 해면골에 그 반응이 뚜렷하다. 골형성 및 골흡수가 모두 증가되면 혈청 오스테오칼신 농도가 증가된다. 신장에서 1α-hydroxylase 활성도가 높아지고 혈청 1,25(OH)₂D₃농도가 증가된다. 사이클로스포린은 성선기능장애를 유발하며, 인터루킨-1 발현을 증가시켜 골흡수를 촉진한다. 사이클로스포린에 의한 골소실은 에스트로겐, 비스포스포네이트 및 칼시토닌 투여로 호전 된다고 알려져 있다.

사이클로스포린은 대부분 당질코르티코이드와 함께 투여되기 때문에 인체 골대사에 미치는 특이적 현상을 정확히 알아내기 어렵다. 그러나 사이클로스포린은 당질코르티코이드와는 반대로 골형성을 촉진시키는 바, 이 두 가지 약제가 함께 투여되는 신장, 심장, 간이식 수여자에게는 혈청 오스테오칼신이 증가된다. 그러나 혈청 오스테오칼신의 농도 증가는 사이클로스포린에 의한 신독성 및 신청소율 감소에 따른 2차적 현상일 수 있다는 주장도 있으며 이를 감별하기는 어렵다고 생각된다.

사이클로스포린 G는 사이클로스포린 A의 anlaogue로서 종종 사용된다. 면역억제 효과는 비슷하고 사이클로스포린 A보다 신독성이 적고 고혈당이 적게 발생되지만 뼈에 미치는 영향은 비슷한 것으로 알려져 있다.

Tacrolimus(FK506, 프로그랍, 타크로벨) 및 기타 면역억제제들

Tacrolimus는 주로 간이식에서 흔히 사용되는 약제이며 사이클로스포린보다 면역억제 효과가 뛰어나며, 따라서 당질코르티코이드 용량을 더 줄일 수 있게 된다. 쥐에게 tacrolimus는 사이클로스포린보다 골소실을 더 유발하지만 인체에는 당질코르티코이드와 함께 투여되기 때문에 그 영향을 정확히 알기 어렵다. 그러나 심장이식이나 간이식 수여자에서 tacrolimus는 사이클로스포린과 비슷한 정도의 골소실을 유발하는 것으로 알려져 있다.

Azathioprine(이뮤란)은 장기이식 후 당질코르티코이드, 사이클로스포린과 함께 자주 투여되는 면역억제제이다. 쥐에서 단기간 투여 시 골량은 보존되지만 파골세포 수가 증가된다고 알려져 있다.

Rapamycin(라파뮨)은 새로운 면역억제제로서 많은 연구가 진행 중이다. 쥐에 투여했을 때 골교체를 촉진하고 키 성장률을 감소시키지만 골소실은 유발하지 않는다고 보고되고 있다. Rapamycin, Tacrolimus 및 사이클로스포린은 체외 실험상 미분화 골수기질세포에서 RANKL 발현을 증가시키고 OPG 발현을 감소시킨다고 보고되었다.

Mycophenate mofetil(셀셉트)은 azathioprine을 대체하는 약제로 이용되고 있다. 쥐에 투여했을 때 골량에 대한 영향은 없다고 알려져 있고 인체에는 이 약제의 단독 효과에 대한 연구는 거의 없는 실정이다.

이식 후 골다공증의 임상 양상

장기이식의 종류에 따라서 임상 양상이 다소 다르다. 이는 이식 전 골대사 상태가 장기부전마다 각각 다르고 이식 후 관리도 조금씩 차이가 나기 때문에 각 장기별로 특징적인 면을 알아보고자 한다.

신장이식

신장이식 후 골소실은 간 및 심장이식의 경우보다 그 소실 정도가 덜한 경우가 많은데, 그 이유로는 거부반응이 타 이식에 비해 쉽게 진단되기 때문에 조기치료를 함에 따라 상대적으로 적은 양의 면역억제제가 투여되기 때문인 것을 알려져 있다. 전향적 연구에 의하면 신장이식 후 요추부 골밀도는 약 3~7% 감소되며 특히 이식 후 첫 6개월에 골소실이 가장 많이 발생한다. 또한 이식 후 8~10년까지도 지속적인 요추부 골소실이 발생한다고 한다(약 2%/년). 골절 유병률은 당뇨병 이외의 원인에 의한 신장이식의 경우 7~11%이고, 제1형 당뇨병에 의한 신장이식의 경우 45%에 육박한다. 골절은 요추부나 늑골보다는 사지골 또는 중수지골에서 더 흔하며 보통 이식 후 3년 후에 발생한다고 한다. 피지골이 해면골보다 잘 골절되는 이유로는, 이식 전 및 후의 부갑상선기능항진증이 피지골에 더 손상을 죽 때문인 것으로 추정된다.

심장이식

심장이식 후에도 골다공증 및 이로 인한 골절이 매우 흔하게 발생된다. 한 연구에 의하면, 심장이식 후 칼슘(1,000 mg/일) 및 비타민 D(400 IU/일) 투여에도 불구하고 이식 후 1년 동안 환자의 36%에서 골절이 발생했다고 한다. 대부분의 골절이 척추골절이고 골절의 85%가 이식 후 첫 6개월 동안 발생되었다고 보고되었다. 이식 전 골밀도가 낮을수록 골절 발생률이 증가하는 경향이 관찰되었다.

심장이식 후 자연경과를 보면, 이식 후 첫 1년 동안 요추부 골밀도는 약 6~10% 감소되면 근위 대퇴부 골밀도는 10~15% 감소된다. 이식 후 첫 1년이 지나면 골소실 속도가 둔화되거나 중단되며 이식 후 3년이면 요추부 골밀도는 기저치보다 오히려 약간 증가된다. 이식 첫 6개월 이내에 당질코르티코이드 투여 및 혈청 오스테오칼신 및 비타민 D 감소, 골흡수표지자의 증가가 관찰되며 남성의 경우 테스토스테론의 감소가 골소실과 관련된다고 보고되었다. 심장이식 후 첫 3개월 동안 혈청 마그네슘 저하가 뚜렷하게 관찰되었고 원인은 뚜렷치 않지만 마그네슘 저하가 심한 군에서 골소실 보호 효과가 있었으며, 낮은 혈청 부갑상선호르몬 농도 및 골교체율의 감소가 마그네슘 저하와 관련된다고 하였다.

폐이식

폐이식 후 골다공증 유병률은 매우 높아서 73%라고 보고된 연구가 있으며, 골절 유병률은 약 25~30%라고 보고되고 있다. 폐이식 후 첫 1년간 골소실율은 2~5%라고 보고된다. 일부 연구에서는 당질코르티코이드 용량과 골소실이 상관관계가 있다고 하였고, 골형성표지자와 골흡수표지자가 모두 증가된다고 알려져 있다.

간이식

간이식 후 골소실 속도나 골절률은 심장이식보다 높지만, 나머지는 대체로 심장이식의 경우와 비슷하다. 요추부 골밀도는 평균 3.5~24% 가량 감소되고 주로 첫 6개월~1년 사이에 골소실이 발생한다. 골절 발생도 첫 6개월에 가장 높아 약 24~65%까지도 보고되며 primary biliary cirrhosis(원발성 답즙성 간경변, PBC) 군에서 가장 심하다고 한다. 심장이식과 마찬가지로 이식 후 골절을 예측할 수 있는 이식 전 표지자는 없다.

골수이식

골수이식은 다른 장기이식과 달리 환자의 연령이 낮고 진단 후 비교적 짧은 기간 내에 이식을 시행한다는 특성이 있어 이식 전 골밀도가 기타 장기이식의 경우보다 높다. 그러나 골수이식 후에도 골량 감소가 흔히 관찰된다. 골수이식 후 평균 33.6개월이 경과된 환자의 33%에서 골감소증과 18%에서 골다공증을 관찰하였다고 보고하였고, 이 등이 골수이식 수여자 67명을 대상으로 시행한 전향적 연구에 의하면, 척추골 및 대퇴부 경부 골밀도가 이식 전에 비하여 각각 3.3% 및 8.9% 유의하게 감소함을 알 수 있었다. 지금까지 보고된 골수이식 후 골소실의 중요한 원인으로는 당질코르티코이드, 사이클로스포린, 성선기능저하증, 사이토카인들, 성장인자의 감소, 직접적인 골수기질세포의 손상, GVHD(graft versus host disease, 이식편대숙주병), 성장호르몬 결핍 등이 알려져 있다.

골수이식 전후 성호르몬 변화를 관찰한 바에 의하면, 여성에게는 이식 후 뚜렷한 난소부전(low estradiol & high FSH level)이 관찰되고 거의 모든 여성에게 무월경이 발생함을 알 수 있었다, 그러나 남성 환자에게는 PSH, SH, testosterone 변화가 이식 전후에 유의한 차이가 없었음을 관찰하여 골수이식에 의한 성선기능장애는 주로 여성에게서 나타나고 이것이 골소실에 기여했을 것으로 생각된다.

또한 골수이식 후 골수기질세포의 직접적인 손상에 의해 골소실이 나타나는지를 검증하기 위해 정상인 및 골수이식 한자의 골수기질세포를 추출하여 조골세포로 증식 및 분화할 수 있도록 배양하면서 증식능 및 분화능을 비교하였다. 그 결과, 세포 증식능이 정상 공여자에 비해서 골수이식 환자는 유의하게 낮았으며 조골세포 분화의 표지자인 알칼리성 인산분해효소 활성도가 정상인의 조골세포에 비해 유의하게 낮고, 최고치에 이르는 기간도 지연됨을 관찰하였다. 또한 배양한 골수기질세포의 기원 또한 공여자의 것이 아니라 수여자의 것임을 증명하였다. 즉, 조골세포로 분화할 수 있는 골수기질세포는 골수이식 후 수여자의 것이므로 이식 전 고용량의 항암제와 전신방사선 조사 및 당질코르티코이드 등에 노출되어 급격한 조골세포 기능장애가 유발될 수 있음을 관찰하였고, 이와 같은 골수이식 후 발생되는 조골세포의 기능장애가 골형성 감소에 영향을 미침을 보고하였다.

이 등은 골수이식 후 골소실에 골흡수 사이토카인의 증가가 관련되는지를 보고한 바 있다. 이식 후 골다공증의 발생기전에 있어 사이토카인과 관련성을 관찰한 보고는 거의 없으며, 특히 골수이식 후 골소실이 가장 심하게 발생하는 이식 직후 시기에서의 골대사 변화와 사이토카인의 관련성을 관찰한 보고는 전무한 상태이다. 골교체가 실제 발생하는 부위인 골수 미세환경 내의 사이토카인 변화를 알아보고자, 골수 혈장 내의 사이토카인을 측정하여 골교체표지자와의 상관관계를 확인한 바, 이식 후 3주째 측정한 혈청 골흡수표지자와 같은 시기에 골수혈장에서 측정한 인터루킨-6과 유의한 양의 상관관계가 있음을 관찰하였다. 연구를 진행하여 초기 사이토카인이 추후 골소실에 영향을 미치는 지를 추적 조사한 결과, 이식 후 초기 시기에 인터루킨-6 TNF-α 혈중 농도가 높을수록 향후 1년간 골소실이 유의하게 증가함을 알 수 있었다.

골수이식 후 발생하는 골소실에는 이식 후 골형성 저하와 골흡수 증가가 중요한 역할을 담당하는 바, 이러한 골재형성불일치(biochemical uncoupling)가 골 성장인자들이 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 골수이식 전, 후로 말초혈액에서 IGF-1, FGF-2, M-CSF 같은 성장인자의 변화를 알아보고, 이들 성장인자의 변화가 골수이식 후의 골형성과 골흡수에 미치는 영향 및 이식 후 발생되는 골량 소실과의 연관성을 1년간의 전향적 연구를 통해 확인해보았다. 혈청 IGF-1과 FGF-2는 각각 골수이식 후 3주 및 1주까지 의미 있게 감하다가 이후 증가하였으며 혈청 M-CSF는 이식 후 1주째에 기저치에 비해 의미 있게 증가하였다가 이후 기저치로 회복되었다. 이식 전 및 이식 후 3주에 측정한 IGF-1과 같은 시기에 측정한 오스테오칼신 사이에 유의한 상관관계가 관찰되었으며 이식 후 3주째의 M-CSF와 골흡수표지자인 ICTP 사이에서 의미 있는 양의 상관관계를 관찰할 수 있었다. 이식 후 3주 및 3개월에 IGF-1이 낮은 환자일수록 이식 1년 후 근위 대퇴골에서의 골소실이 많은 것으로 분석되어 골수이식 후 발생하는 골소실에는 기존에 알려진 기저질환의 영향, 성호르몬의 감소, 면역억제제의 투여, 골수기질세포와 조골세포의 손상 및 이식 초기 사이토카인의 변화 이외에도 골성장인자가 관련이 있음을 확인하였다.

예방 및 관리

이식 전 관리

장기이식을 기다리는 환자들에게 골다공증이 비교적 흔하기 때문에 이식 전에 모든 환자를 대상으로 골대사 상태 및 위험인자들을 평가하는 것이 필요하다. 남녀 모두 만상 질환에 기인한 성선기능저하증이 흔히 관찰되므로 이에 대한 평가를 하고, 갑상선기능항진증, 부갑상선기능항진증, 비타민 D 결핍 및 약제 투여(헤파린, 이뇨제, 당질코르티코이드 등)에 대한 조사가 필요하다. 이식을 기다리는 1~2년간의 기간 동안 상기 위험인자들을 최대한 교정하는 것이 바람직하다.

무엇보다 중요한 것은 이식 전에 골밀도를 측정하는 것이다. 이식 전의 골밀도 값이 이식 환자에게는 추후 발생할 골절을 미리 예측하는 데는 부족하다고 알려져 있다. 그러나 역시 전체를 대상으로 하면 이식 전 골밀도가 낮을수록 골절 위험이 높아지는 경향이 있고, 이식 후 골소실 정도를 평가하기 위해 이식 전 골밀도측정이 필요하다.

기존에 척추골절이 있는 경우 추후 다시 골절될 위험이 높기 때문에 척추 및 대퇴골 방사선사진을 촬영하는 것이 중요하다. 생화학적 골표지자로서 혈청칼슘/인/부갑상선호르몬/25(OH)비타민 D 농도를 측정하고 갑상선기능 및 성선기능을 평가한다. 주로 연구 목적이지만 골형성표지자 및 골흡수표지자를 측정할 수 있겠다.

모든 환자들은 매일 비타민 D(400~800 IU) 및 elemental calcium(1,000 mg 이상)을 복용함이 추천되며 무월경 여성들은 호르몬보충요법을 실시한다. 이식 전에 골다공증이 있다고 판정되면 비스포스포네이트 등의 치료를 적극적으로 실시한다.

이식 후 관리

이식 직후 시기, 특히 6개월 이내에 골소실이 급격히 발생하는 것이 특징이고 대부분 당질코르티코이드가 지속적으로 투여되므로 미리 약제 투여를 통해 이를 예방하는 것이 중요하다. 이식 후 골다공증 예방에 있어서 연구가 많지는 않다. 당질코르티코이드에 의한 골소실에서 cyclic etidronate(주기적 에디트로네이트)가 효과적임이 보고된 바 있고, 심장이식에서 이식 후 2주 내에 pamidronate 60 mg 정맥주사 후 4싸이클의 경구 etidronate를 투여하여(매 3개월 400 mg/일의 etidronate를 14일간 투여) 골소실을 감소시켰다고 보고되었다. 신장이식에서도 pamidronate 투여는 골소실을 뚜렷이 예방할 수 있었고 calcitriol(본키주, Bonky inj.)보다 효과가 우수하였다고 보고되었다. 이식 후 골다공증에 있어서 alendronate에 대한 보고는 많지 않으나 최근 2개의 논문이 발표되었다. 신장이식에서 1년 후부터 alendronate 10 mg/일, calcitriol 0.5 μg/일, calcium carbonate 500 mg/일을 투여한 군에서 calcitriol과 calcium만 투여한 군보다 이식 후 2년째 골밀도가 현저히 증가되었다. 다른 연구에서도 신장이식 후 골소실이 뚜렷한 군에서 alendronate 10 mg/일을 이식 후 1년 후부터 1년간 투여한 후 골밀도가 현저히 증가됨을 보고하였다. 이식 직후부터 alendronate를 투여한 보고는 찾을 수 없었다.  

※ 골다공증 치료제

   Alendronate 계열 : Fosamax, Fosamax plus D

   Etidronate 계열 : Didronel

   Pamidronate 계열 : Aredia

   Ibandronate 계열 : Bonviva

   Risedronate 계열 : Actonel, Actonel Combi

   Tiludronate 계열 : Skelid

   Zoledronic acid 계열 :Reclast, Zometa

칼시토닌에 대한 연구도 많지 않지만 주사 또는 흡입형 칼시토닌을 투여한 경우 대조군에 비해 골소실이 적다고 보고되었다. 그러나 골수이식 및 간이식에서 칼시토닌 투여군과 대조군 사이에 유의한 골밀도 차이가 관찰되지 않아, 비스포스포네이트보다는 효과가 적다고 생각된다. 이식 후 골다공증에서 에스트로겐 투여는 간, 폐, 골수이식에서 골량보호 효과가 보고되었다. 골수이식 후 여성 환자를 대상으로 HRT(hormone replacement therapy, 호르몬 대체 요법) 투여군과 비투여군을 비교한 결과, 양군간에 기저 골밀도의 유의한 차이가 없음에도 불구하고 HRT 비투여군에서 투여군에 비해 골소실이 뚜렷이 발생하였고 통계적으로 양군간에 차이가 유의하였다. 따라서 이식 후 난소기능부전이 있는 여성은 기본적으로 HRT를 해야 함을 알 수 있었다. 그 외 약제로서 fluoride(불소)의 효과가 보고된바 있다. 이식 후 골다공증 치료에 있어 약제 투여 이외에도 근력운동을 시행함이 매우 중요하며 심장이식 후 운동군과 비운동군 사이에 골소실 정도에서 현격한 차이가 있다고 보고된 바 있다.

결론적으로 이식 후 골다공증은 예방이 가장 중요하며 이를 위해서는 칼슘, 비타민 D 및 비스포스포네이트 등의 치료 약제들을 투여하면서 골밀도를 매 6개월 또는 1년 단위로 추적검사를 하고 지속적인 근력운동을 적극적으로 실시하여야 하겠다.

▶ 골다공증-3판(대한골대사학회 2006)  

[부산등대지기]

감사드립니다^^

[유비무환]

늘 좋은 정보 주심에 깊이 감사드립니다..
항상 무탈하시고 건강하세요~^^