간모세포종(hepatoblastoma)

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간모세포종(hepatoblastoma)

간모세포종은 소아의 간에서 발생하는 종양 중 가장 흔한 종양으로, 소아 간 종양의 50~60%가 악성 종양인데 그 중에서 약 65%를 차지하는 종양입니다.
간모세포종의 조직형은 크게 상피형과 혼합형으로 나누어집니다. 이 두 조직형은 더욱 세부적인 아형으로 분류됩니다. 그러나 이러한 아형들 중 한 가지 아형만이 발현되는 경우는 드물고 대개 두 가지 이상의 아형이 혼재되어 나타나는 것이 일반적입니다.

정의

간모세포종은 소아의 간에서 발생하는 종양 중 가장 흔한 종양으로, 소아 간 종양의 50~60%가 악성 종양인데 그중에서 약 65%를 차지하는 종양입니다. 특히 5세 미만의 소아에서 발생하는 간 종양의 90% 이상을 차지합니다. 간모세포종은 간세포(hepatocyte)의 전구세포인 간모세포(hepatoblast)에서 기원한다고 생각되는 종양으로, 성인에서 주로 발생하는 간세포암종과는 조직학적으로 구별됩니다. 간세포암종과 달리 B형 간염 바이러스 감염과도 무관합니다.

종류

· 조직학적 형태
간모세포종의 조직형은 크게 상피형과 혼합형으로 나누어집니다. 이 두 조직형은 더욱 세부적인 아형으로 분류됩니다. 그러나 이러한 아형들 중 한 가지 아형만이 발현되는 경우는 드물고 대개 두 가지 이상의 아형이 혼재되어 나타나는 것이 일반적입니다.

- 상피형
상피형은 아래의 네 가지 아형으로 나누어집니다. 각각의 아형은 단독으로도 보일 수 있지만 두 가지 이상의 아형이 혼합되기도 합니다. 상피형은 혼합형에 비해 전반적인 예후는 좋은 편이나 아형에 따라 예후의 차이가 커서 태아형은 대체로 예후가 좋은 반면, 미분화 소세포/역형성형은 예후가 매우 불량합니다.
- 태아형(fetal type)
- 배아형(embryonal type)
- 거대 기둥형(macrotrabecular type)
- 미분화 소세포형(small cell undifferentiated type) 또는 역형성형(anaplastic type)

- 혼합형
간엽 조직과 상피 조직을 모두 포함하고 있습니다. 예후가 불량하다고 알려져 있습니다.

발생부위

간모세포종은 소아의 간에서 발생하는 악성 종양입니다. 주로 간의 우엽에서 발생하며 대부분 3세 미만의 어린 소아에서 발생합니다.

관련통계

2020년에 발표된 중앙암등록본부 자료에 의하면 2018년 우리나라에서는 243,837건의 암이 새로이 발생했는데, 그 중 간암(C22)은 남녀를 합쳐서 15,736건, 전체 암 발생의 6.5%로 6위를 차지했습니다. 인구 10만 명당 조(粗)발생률(해당 관찰 기간 중 대상 인구 집단에서 새롭게 발생한 환자 수. 조사망률도 산출 기준이 동일)은 30.7건입니다.

조직학적으로는 2018년의 간암 전체 발생 건수 15,736건 가운데 암종(carcinoma)이 96.6%, 육종이 0.3%를 차지하였습니다. 간모세포종은 총 14건이 발생하였는데, 연령별로는 9세 이하가 85.7%를 차지하였습니다.

(암종이란 암의 거의 전부를 차지하는 유형으로 표피나 점막, 샘 조직 같은 상피조직에서 생기는 악성 종양을, 육종은 비상피성 조직에서 발생하는 악성 종양을 이릅니다. ‘암종’과 ‘암’은 본디 같은 말이나, ‘암’의 경우엔 육종까지 포함하는 넓은 의미로 쓰입니다.)

위험요인

간모세포종의 정확한 원인은 밝혀져 있지 않습니다. 하지만 아래와 같은 유전 증후군을 가지고 있는 경우에 발생률이 일반적인 소아에 비해 증가한다고 알려져 있으며, 이는 간모세포종의 발생에서 유전적 요인이 기여하는 바가 크다는 것을 시사합니다. 또한 미숙아나 저출생 체중아에서 발생 위험이 높아진다고 알려져 있습니다. 성인에서 흔히 발생하는 간세포암종과 달리 간모세포종은 B형 간염이나 간경변과는 무관합니다.

[간모세포종이 흔히 발생하는 유전 증후군]
- Von Gierke 병
- 반신 비대 증후군
- Beckwith-Wiedeman 증후군
- Li-Fraumeni 증후군
- 18번 삼배체 증후
- 간천성 가족성 폴립증
- Gardner 증후군
- 1형 당원병
- Prade-Willi 증후군

예방법

대부분의 경우 특별한 예방법은 없습니다. 위험 요인에 소개된 유전적 증후군과 같이 간모세포종의 발생률이 높은 고위험군의 환아를 대상으로 정기 검진을 하여 조기 발견하는 것만이 유일한 예방법입니다.

조기검진

위험 요인에서 소개된 선천성 기형을 가지고 있는 경우에는 성장이 끝날 때까지 4~6개월마다 진찰을 하고 정기적으로 간 초음파검사나 전산화단층촬영(CT)을 실시할 수 있습니다.

일반적증상

간모세포종 종양이 가장 흔히 나타나는 증상은 우연히 발견되는 무통성의 복부 종괴입니다. 종양의 크기가 크면 복부 팽만으로 나타나는 경우도 많습니다. 매우 드물지만 종양의 특성상 성조숙증의 증상이 나타나기도 합니다.

진단방법

우선 복부 초음파검사 및 전산화단층촬영(CT)을 통해 병변의 수술적 절제 가능성 및 병변이 없는 부분의 간기능 여부를 확인하고, 주변의 주요 혈관이나 림프절 침범 유무를 확인합니다. 또한 폐나 림프절로 잘 전이되기 때문에 원격 전이 여부를 확인하기 위해 흉부(가슴부위) 전산화단층촬영(CT)은 반드시 필요하며, 이외에 기타 전이 병소를 확인하기 위한 검사로서 뼈스캔(Bone scan), 두부(머리부위) 전산화단층촬영(CT), 전신 양전자방출단층촬영(PET) 검사 등을 추가로 실시할 수 있습니다.

이러한 영상 검사 외에 무엇보다도 중요한 것이 혈중 알파-태아단백(α-fetoprotein, AFP)입니다. 간모세포종은 소아기 악성 종양 중 알파-태아단백이 상승하는 대표적인 종양입니다. 알파-태아단백이 상승했다고 해서 반드시 간모세포종으로 진단할 수는 없지만 간에 종양이 있는 소아에서 알파-태아단백이 상승된 경우 반드시 간모세포종을 의심해야 합니다. 특히 이 알파-태아단백은 치료에 반응을 보이는 경우 감소하고 재발하거나 진행하는 경우 다시 상승하므로 종양치료를 하는 동안이나 치료 후의 추적관찰의 지표로서 매우 유용합니다. 드물게 진단 당시 혈중 알파-태아단백이 높지 않은 간모세포종도 있는데 이 경우는 매우 불량한 예후를 보입니다.

진행단계

다른 간 종양과 마찬가지로 간모세포종의 병기도 크게 수술 전 병기와 수술 후 병기로 구별하여 결정하는데 수술 전 병기에서 가장 중요한 것은 진단 당시 종양이 간의 4개의 구역(sector) 중에서 몇 개를 침범하고 있는가 하는 것입니다.

미국 소아암연구회에서는 수술 전 병기보다는 수술 후 병기를 더욱 중요하게 생각하는데 이는 종양의 완전 절제 여부에 따라 병기를 구분한 것입니다.

감별진단

간모세포종은 소아에서 가장 흔히 발견되는 악성 간 종양이지만 간에는 그 외에도 다양한 종류의 악성 혹은 양성 종양이 생길 수 있습니다. 따라서 이러한 종양들은 간에서 종양이 발견되는 경우 반드시 간모세포종과 감별하여 진단해야 합니다.

성인에 비해 그 빈도는 드물지만 간세포암종도 소아의 간 종양의 감별진단으로서 반드시 고려되어야 합니다. 특히 B형 간염 바이러스 양성인 환아의 경우 더더욱 감별진단에서 고려해야 합니다. 그 외에도 간에서 발생할 수 있는 악성 종양으로는 간의 미분화 육종, 혈관육종, 간에서 발생하는 신장외 횡문양 종양(extrarenal rhabdoid tumor), 생식세포 종양, 평활근육종(leiomyosarcoma) 등이 있을 수 있고, 양성 종양으로는 혈관종, 혈관내피세포종, 혈관지방종, 과오종, 성숙 기형종 등이 있을 수 있습니다. 모두 간에서 발생하는 종양이지만 진단에 따라 치료나 예후가 전혀 다른 경우가 많으므로 간 종양의 정확한 조직학적 진단은 무엇보다 중요합니다.

치료방법

1) 수술
간모세포종에서 가장 중요한 것은 종양의 완전 절제를 시행하는 것입니다. 수술을 통해 완전 절제를 시행하면 예후가 매우 좋은 것으로 알려졌지만 완전 절제를 시행하지 못하거나 원격 전이가 있는 경우에는 매우 예후가 불량하다고 알려졌습니다. 대개 진단시 약 50~60%는 종양의 완전 절제가 가능하다고 알려졌습니다. 진단시 완전 절제가 어렵다면 먼저 항암치료를 시행하여 종양의 크기를 줄인 후에 종양을 제거하기도 합니다. 간은 매우 재생이 빠른 대표적인 장기로 종양과 함께 정상 간을 상당부분 제거해도 3~4개월만 지나면 간조직이 재생하여 정상적인 간 크기로 돌아옵니다. 진단 당시 매우 진행된 병기로 정상적인 간 조직을 남기고 완전 절제를 시행하는 것이 어렵다고 판단되는 경우 동종 간이식을 시행하는 경우도 흔히 있습니다.

2) 항암화학요법
항암화학요법 역시 간모세포종에서 매우 중요합니다. 항암화학요법은 종양의 크기를 줄여 수술을 용이하게 하고, 원격 전이를 막아주는 역할을 합니다. 또한 이미 진단시 원격 전이가 있는 경우에도 적극적인 항암화학요법을 통해 생존율의 향상을 기대할 수 있습니다. 흔히 쓰이는 항암제는 시스플라틴(cisplatin)과 독소루비신(doxorubicin), 5-플루로우라실(5-fluorouracil), 빈크리스틴(vincristine) 등인데 진단 당시의 병기와 위험군 등에 따라 이러한 약제들을 적절하게 병합하여 사용합니다. 최근에는 이리노테칸(irinotecan) 등의 약제를 함께 사용하기도 합니다.

항암화학요법과 수술의 적절한 순서에 대해서는 미국 학자들과 유럽 쪽 학자들의 의견에 다소 차이가 있습니다. 미국의 간모세포종 전문가들은 먼저 수술적 절제를 시행한 후 완전 절제 여부에 따라 수술 후 항암화학요법과 필요 시 2차 수술을 시행하는 것을 선호하지만, 유럽의 간모세포종 전문가들은 생검을 통한 조직학적 진단 후에 수술 전 항암화학요법으로 종양의 크기를 줄인 후 수술을 시행하는 것을 선호합니다. 두 방법의 치료 성공률에는 큰 차이가 없다고 알려져 진단 당시 종양의 상태, 전이 여부 등에 따라 적절한 치료 순서를 선택하게 됩니다.

3) 방사선치료
간이라는 장기의 특성상 간모세포종의 치료에서 방사선치료의 역할은 제한적입니다. 종양의 완치를 기대하는 목적으로 1차 치료로서 사용되는 경우는 거의 없고 대개는 예후가 불량한 일부의 환자 혹은 진행된 병기에서만 제한적으로 사용됩니다.

치료의 부작용

간모세포종은 간에서 발생한 암이기 때문에 거의 간의 일부분 또는 대부분을 절제해야 합니다. 하지만 간이라는 장기는 우리 몸에서 가장 빠르게 재생하는 장기이며 수술로 간 조직의 75%를 절제해도 3~4개월만 지나면 다시 정상적인 간 크기로 돌아옵니다. 따라서 간 절제술 이후에 충분한 휴식을 취하면 간 기능은 대개 정상으로 돌아오는 경우가 많으므로 이에 대한 걱정을 하지 않으셔도 됩니다.

다만 앞서 말한 바와 같이 진단 시 매우 진행된 병기로 종양의 완전 절제를 시행하면 정상적인 간 조직이 거의 남지 않을 것으로 우려될 때에는 동종 간이식을 시행하기도 합니다. 이 경우에는 일반적인 간이식의 관리 지침에 따라 철저한 수술 후 관리를 시행해야 합니다.

재발 및 전이

간모세포종의 재발을 조기에 발견하기 위해 항암화학요법을 마친 후 정기적인 추적 검사를 받아야 합니다. 정기적인 혈중 알파-태아단백의 측정은 재발 여부의 추적 관찰에서 무엇보다 중요한 검사이며 이와 함께 복부 초음파검사나 복부 전산화단층촬영(CT) 및 흉부 단순촬영(X-ray)이나 흉부 전산화단층촬영(CT)을 정기적으로 받아야 합니다. 특히 원발 병소(간) 이외에도 폐나 뼈 등에서 재발하는 경우가 있으므로 알파-태아단백의 상승 등 재발이 의심되는 경우 뼈스캔 검사나 양전자방출단층촬영(PET) 검사를 시행하는 것 역시 무엇보다 중요합니다.

치료현황

치료 경과를 결정하는 데 있어서 무엇보다 중요한 것은 진단시의 병기와 수술적 완전 절제 여부입니다. 진단시 완전 절제가 시행된 1기 종양의 경우 거의 100%에 준하는 치료 성적을 얻을 수 있습니다. 2기 종양의 경우에도 90% 이상의 높은 치료 성공률은 보이지만, 수술적 완전 절제를 시행하지 못한 3기 종양의 경우 강력한 항암요법을 병행하여도 치료 성공률은 대략 55~60% 가량입니다. 진단시 원격 전이가 있는 4기 종양의 경우 극히 불량한 예후를 보이며, 수술과 강력한 항암화학요법을 병행하여도 장기 생존율은 20% 가량에 불과하여 향후 더욱 발전된 치료가 필요한 실정입니다.

진단시 병기 못지않게 예후를 결정하는 데 있어서 중요한 것은 조직학적 아형인데 태아형인 경우에는 예후가 좋고 배아형이나 역형성형, 혼합형인 경우에는 예후가 불량하다고 알려져 있습니다. 그 외에도 진단시 연령이나 진단 당시의 알파-태아단백 수치도 예후에 영향을 주인 인자로 알려져 있습니다.

국가암정보센터 암정보 https://www.cancer.go.kr/

간모세포종의 최신지견

충북대학교 의과대학 소아과학교실 / 박미림 

서 론

소아에서 발생하는 일차성 간종양은 전체 소아종양의 약 0.8-2.0% 정도를 차지한다. 간에서 발생하는 종양의 50-60% 는 악성이며, 간에 발생하는 가장 흔한 소아기 악성 종양이 간모세포종이다. 우리나라 국가암등록사업 연계보고서에 따 르면, 2012년 암등록통계상 간종양 발생지수(case)는 24례로 전체 소아암 중 2.1%를 차지하였고, 간모세포종은 22례로 전체 소아암 중 1.9%를 차지하였다. 간모세포종 외, 간세포종양 (hepatocellular carcinoma), 횡문근육종을 포함한 육종(sarcoma), 생식세포종양(germ cell tumor), 악성 림프종(malignant lymphoma) 등의 악성 종양 또한 간에 발생할 수 있다. 간에 발생하는 양성 종양으로는 혈관종(hemangioma), 과오종(hamartoma), 혈관내피종(hemangioendothelioma) 등이 있다.

역 학

간모세포종은 대개 3세 이전에 발생하며, 90% 이상이 5세 이전에 진단되나, 신생아기나 청소년기에 진단되는 경우도 드물게 있다. 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태이나, 소아 간모세포종이 어린 나이에 호발하는 것과 관련하여 유전자 연관설이 제기되고 있으며, 가장 빈번하게 나타나는 염색체 이상은 2번, 8번 20번 염색체의 삼염색체이다(trisomy 2, 8, 20). 이 외에도 18번 염색체의 수적 이상 또한 관찰될 수 있다. 또한 일반인들에 비해 가족샘종폴립증(familial adenomatous polyposis) 가족력이 있는 환아들의 경우 간모세포종의 발생율이 750-7,500배까지 증가하는 것으로 알려져 있어, antigen presenting cell (APC) / -catenin pathway의 불활성화와 간모세포종과의 연관성에 대한 연구가 진행되고 있다. 또한 Beckwith-Wiedemann 증후군의 경우 간모세포 종의 유병율이 높은 것으로 알려져 있어, 11번 염색체의 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor-2, IGF-2) 유전자 결 손과의 연관성이 제기되고 있다. 저체중아의 경우도 간모세포종의 발생율이 높다고 알려져 있다. 이에 대해 산소 치료, 총정맥영양 투여, 이뇨제의 사용, 방사선 조사 등 여러가지 요인들이 원인들로 제시되고 있지만, 정확한 기전은 밝혀지지 않은 상태이다.

병 리

병리학적으로 상피세포형(epithelial type)과 상피세포에 간엽조직형(mesenchymal type)이 혼재하는 혼합형(mixed type)으로 분류할 수 있다. 상피세포형의 경우, 태아형(fetal pattern), 배아형(embryonal pattern), 거대기둥형(macrotrabecular type) 혹은 소세포미분화형(small cell undifferentiated or anaplastic type)으로 구분되며, 순수 태아형일 경우 예후가 좋다.

임상양상

대개 무증상의 복부 덩어리로 병원을 방문하는 경우가 많으며, 발열, 신체허약, 식욕 부진, 체중 감소 등이 동반될 수 있다(Table 1). 폐쇄성 황달이나 종양 파열 등 심각한 합병증이 동반되어 내원하는 경우는 드물다. 간모세포종이 의심되면, 전혈구검사(CBC), 간기능 검사(liver function test), 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenease, LD), 혈청태아단백(AFP), 베타-인간태반성선자극호르몬(beta-human chorionic gonadotropin, -hCG), 암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA), 신경원특이에놀라제(neuron-specific enolase, NSE), 훼리틴(ferritin) 등을 검사한다. 혈청 빌리루빈과 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), partial thromboplastin time (aPTT), prothrombin time (PT)는 대개 정상이다. 빈혈이 올 수 있으며, 약 30%의 환자에서 혈소판증다증이 동반되어 있다. 간모세포종에서 혈소판증다증의 기전은 아직 정확히 알려져 있지는 않으나, 간에서 생성되는 혈소판형성인자(thrombopoietin)의 증가와 연관이 있을 것으로 생각된다. 간모세포종에서 혈소판생성인자 부 종양 증후군으로 이소성 부신피질자극호르몬 증후군(ectopic ACTH syndrome), 부갑상선호르몬관련단백유발 고칼슘혈증 (PTH-rP induced hypercalcemia) 또한 발생할 수 있다. 드물게 가성 성조숙증이 나타날 수 있고, 이는 비정상적인 hCG 에 기인하는 것으로 알려져 있다. B형 및 C형 간염 검사를 통상적으로 시행하나, 대개 음성이다.

진 단

1) 영상학적 검사

간종양이 의심되는 경우 복부 초음파는 가장 쉽게 접근할 수 있는 영상학적 검사 중 하나이며, 종양과 간내 혈관의 위치 관계를 파악하는 데 도움이 된다. 간외 전이, 간종양의 정확한 해부학적 위치 및 림프절 전이 여부 등을 확인 위해 전산화단 층촬영(computed tomography, CT) 또는 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)을 시행할 수 있다. 최근 CT와 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET)을 결합한 PET-CT 검사를 통해, 보다 정확히 간외 전이 여부를 판단하고 종양의 생존능(viability) 여부 등을 파악할 수 있다. 그 외 전이 병소를 확인하기 위해 뼈스캔(bone scan), 골수흡인/조직검사(bone marrow aspirate/biopsy)를 시행하기도 한다. 약 20%의 환자에서 첫 진단 시 폐전이가 동반되어 있으며, 뼈나 뇌전이는 드물다.

2) 종양표지자

간모세포환자의 약 90% 에서는 AFP이 증가되어 있다. AFP 은 진단 뿐 아니라, 종양의 추적관찰에도 유용한 표지자로 쓰이고 있다. 즉, 종양 절제술 후 AFP를 통해 잔존 종양 혹은 전이 여부를 확인할 수 있고, 치료 중 AFP의 감소를 통해 치료 효과를 판정할 수 있다. 또한 치료 후 AFP를 추적 관찰함 으로써 재발 여부를 간편하게 알 수 있다. AFP의 정상치는 소아 연령에 따라 다르며, 신생아의 경우 정상적으로 AFP의 혈중 농도가 높아, AFP 해석함에 있어 주의가 필요하다. 또한 AFP은 간모세포종 뿐만 아니라, 과오종이나 혈관내피종, 선종 같은 양성간질환에서도 상승 할 수 있으며, 이들 질환에서 알칼라인포스파타제(alkaline phosphatase, ALP)의 상승도 동반 될 수 있다.

3) 조직검사

진단을 위해서 조직학적 평가는 필수적이다. 복강경수술 (laparoscopy) 혹은 경피중심부바늘생검(percutaneous core needle biopsy)을 통해 조직검사를 시행하며, 가는바늘흡입생 검(fine needle aspiration biopsy)의 경우 진단적 가치가 떨어 진다.

병기설정 및 위험군 분류

간모세포종의 치료 계획을 설정하기 위해 정확한 위험군 분류가 필수적이고, 이를 위해 병기 설정이 중요하다. 간모세포종의 병기는 수술 후 종양의 절제정도를 평가하여 병기를 분류하는 ‘수술 후 분류법’과 치료를 시작하기 전 영상학적 검사를 통해 간 종양의 범위를 통해 병기를 설정하는 ‘수술 전 분류법’ 두 가지가 있다. 북미지역의 Children’s Oncology Group (COG)에서는 예전부터 수술 후 분류법을 사용하였으 며(Table 2), 유럽의 International Society for Pediatric Oncology-Epithelial Liver Tumor (SIOPEL) group에서는 수술 전 병기 분류법인 PRETEXT (PRETreatment EXTent) 분류법 을 사용한다(Fig. 1).

일반적으로 소아 간모세포종의 예후는 원발종양의 완전 절제 여부에 달려 있으며, 조직형이 순수태아형인 경우 예후가 좋다. 간모세포종의 위험군 분류에 대한 기준은 각 연구단체 마다 조금씩 차이가 있으나(Table 3), 일반적으로 진단 시 AFP이 100 ng/mL 미만인 경우, 조직형이 소세포미분화형인 경우, 종양 파열이 동반된 경우, PRETEXT IV, 혈관 침범이 있을 경우, 간외 전이가 있을 경우 예후가 나쁜 것으로 알려 져 있다.

치 료

1) 수술적 절제

간종양 치료의 핵심은 종양의 완전절제이다. 종양절단 경계면에서 현미경적 잔존질환이 없도록 절제가 가능하면 좋으나, 현미경적 잔존질환이 있다 하더라도 대개 항암화학요법을 통하여 치료할 수 있으므로 재수술을 시행하지는 않는다. 간의 약 85%가 절제되어도, 대개 수술 후 3-4개월 후이면 재생 된다. 수술의 시기에 대한 견해는 그룹마다 약간씩 다르나 수 술 시기에 따른 치료 성적의 뚜렷한 차이는 없다(Fig. 2). COG에서는 가능한 경우 항암치료 전 종양 절제를, SIOPEL 그룹 및 독일 그룹(German Pediatric Oncology and Haematology, GPOH) 등 유럽지역에서는 PRETEXT I을 제외하고는 수술전항암치료 후 종양의 크기를 줄여 절제를 하는 프로토콜 을 제안하고 있다. 일본그룹(Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor, JPLT)에서는 PRETEXT I일 경우 수술 을 먼저하고, 그렇지 않을 경우 2-3회의 항암치료 후 종양 절제를 제안한다.

2) 항암화학요법

간모세포종은 항암화학요법에 반응이 좋으며, cisplatin이 특히 효과가 좋다. 현재 cisplatin과 더불어 vincristine, 5-fluorouracil (5-FU) 혹은 doxorubicin 병합요법이 주로 쓰인다.

(1) SIOPEL

2009년 SIOPEL 그룹에서 표준위험군 간모세포 종인 경우 cisplatin 단독으로 6번의 항암치료를 시행했을 때 와 cisplatin과 doxorubicin 병합 6번의 항암치료를 시행했을 때 치료 성적이 비슷함을 확인하였다. 2010년 고위험군 간모세포종 환자를 대상으로 cisplatin과 carboplatin+doxorubicin 을 번갈아가며 투여 후(SuperPLADO) 종양절제를 시행한 SIOPEL-3 연구성적이 발표되었다. 76.2%의 환자에서 종양의 완전절제가 가능하였으며, 진단 시 폐전이가 있던 환자들 중 52.2%가 완전관해를 획득하여, 무사건 생존율 65%, 전체생존 율 69%를 보였다. 후속 연구인 SIOPEL-4에서는 고위험 간모세포종 환자를 대상으로 cisplatin과 carboplatin+doxorubicin을 번갈아가며 투여하되, cisplatin을 매주 투여하게끔 하는 dose-dense cisplatin based 항암요법을 사용하였다. 이 연구에서는 3년 무사건 생존율 87%, 3년 전체생존율 83%로 더 향상된 성적을 보였으나, 50%의 환자에서 중등도 이상의 이독성(ototoxicity)를 보였다.

(2) COG

AHEP0731 연구가 진행 중으로, 병기 및 조직학적 특성, 진단시 AFP에 근거하여 최저위험군, 저위험군, 중간위험군, 고위험군으로 나누어 각기 다른 프로토콜을 제안한다. 완전절제가 된 순수태아형인 최저위험군의 경우 항암치료를 하지 않으며, 저위험군의 경우 cisplatin, vincristine, 5-FU 병합요법을 수술 후 2회 시행한다. 중간위험군의 경우, doxorubicin이 추가된 총 6회(수술 전+수술 후)의 항암치료를 한다. Stage IV 혹은 진단 시 AFP ＜100 ng/mL인 환자의 경우 고위 험군으로 분류되어 vincristine과 irinotecan을 포함한 window therapy 후 C5VD (cisplatin, 5-FU, vincristine, doxorubicin)의 고식적 항암치료를 받으며, 대개 항암치료 후에도 완전절제가 가능하지 않아 간이식을 염두에 두고 치료를 시행한다.

(3) 간이식

항암치료의 발달로 인해 80% 이상의 환자에서 완전 종양절제가 가능하나, 일부 고위험군 환자의 경우 완전 절제가 불가능하며, 절제(conventional resection) 후 재발율이 높아 간이식을 시행한다. 진단 시 PRETEXT IV, 간문맥(portal vein) 침범이 있는 경우 대개 간이식의 대상이다. 폐전이가 있는 절제 불가능한 간모세포종의 경우, 폐전이가 사라진 후 반드시 간이식을 시행하여야 하는가에 결론은 아직 내려지지 않은 상태이다. 항암치료 혹은 전이병소 제거 수술을 통해 폐병변이 다 없어진 경우 간이식을 시행하였을 때 재발없이 장기 생존율을 보인 연구들이 이미 많이 발표되었다. 반면 진단 시 폐병변이 있는 경우 간이식 후 재발의 중요한 위험 인자임이 최근 확인되었다. 만약 수술 전 항암치료 후에도 생존능이 있는 간외 병변이 있다면, 이는 항암제 저항성을 반영하는 것이고, 이런 상태에서의 간이식은 금기이다. 또한 만약 생존능이 있는 간외 병변이 있는 경우, 이식 후 면역억제제의 사용이 간모세포종의 재발에 영향을 미칠 수도 있다. 최근 SIOPEL 그룹을 주축으로 하여 Pediatric Liver Unresectable Tumor Observatory (PLUTO) registry (http://pluto.cineca. org/access.htm)를 통해 소아 간종양에 대한 간이식 자료를 모으고 있으며, 이에 대한 분석을 통해 간이식의 적응증 및 금기증에 대한 정의가 보다 명확해 질 것으로 생각된다.

(4) 표적치료

최근 간모세포종에 대한 분자연구의 발전과 더불어 성장인자수용체(growth factor receptor) 혹은 세포 내 신호전달과정(intracellular signal transduction pathway)을 표적(target)으로하여 합성된 물질을 이용하여 종양 성장 억제를 유도하는 약물에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. sorafenib과 같은 타이로신키나제를 표적으로한 약물들이 간모세포종에도 효과를 보이는지에 대한 연구가 진행 중으로, 이미 타이로신키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)가 소아 간세포종양에 임상적으로 효과가 있다는 보고가 발표된 바 있다. 이 외 erbB2-receptor 저해제인 trastuzumab (Herceptin), HGF/c-met과 IGF-2 등을 포함한 다양한 growth factor를 표적으로하는 sunitinib (Sutent)의 사용 또한 연구 중이다. WNT 및 Hedgehog (Hh) pathway의 불활성화 역시 새로 운 약제 개발에 있어 좋은 표적으로 생각되며 현재 Hh pathway antagonist에 대한 연구는 임상연구 진행 중이다. 또한, 최근 sirolimus (rapamycin)가 간모세포종의 성장을 억제하여 치료 효과가 있다는 연구가 발표된 바 있다.

치료성적 및 예후

최근 수년간 여러 다기관 연구를 통하여 소아 간모세포종의 치료 성적이 많이 향상되었다. 간모세포종의 재발에 대한 연구는 많지 않으나, 2013년 SIOPEL 그룹에서 이에 대한 분석 자료를 발표하였다. 첫 진단시부터 재발까지의 정중 기간은 12개월로, 폐재발, 간재발순으로 발생하였으며, 재발 후 3년 무사건 생존율은 34%, 전체생존율은 43%였다. 대개 PRETEXT I, II 혹은 COG stage I, II 같은 최저위험군 혹은 저위험군의 경우 무사건 생존율은 약 80-90%, 전체 생존율은 약 85-100% 로 보고되고 있다. 다른 나쁜 예후인자가 동반되지 않 은 COG stage III 혹은 PRETEXT III의 경우 65-75%의 무사건 생존율, 70-80%의 전체생존율을 보인다. 하지만, 고위험군의 경우 훨씬 예후가 나빠 무사건 생존율 45-65%, 전체생존율 50-65%에 불과하다. 고위험군 환자들 중에서도 혈중 AFP ＜100 ng/mL 미만, 조직형이 소세포미분화형인경우, 원격 전이가 있는 경우, 간 혈관 침범이 있는 경우 더 예후가 나빠 최고위험군으로 분류되기도 한다. 따라서, 각각의 환자들의 질환별 특징을 분석하여, 위험군 분류를 통한 개인별 맞춤 치료가 필요하다.

Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume 22ㆍNumber 1ㆍApril 2015

기타 간종양에서의 간이식

서울대학교 의과대학 외과학교실 / 이 남 준

본고에서는 간세포암과 담관암을 제외한 비교적 드문 원발성 혹은 전이성 간질환에서 간이식의 역할에 관해 기술하고자 한다.

원발성 간종양

1. 간모세포종(Hepatoblastoma)

간모세포종은 소아에서 가장 흔한 간의 원발성 종양으로 소아 간종양의 25%를 차지한다. 흔히 3세 이전의 남아에서 발생하며 종종 전신 증상을 동반한 거대 종양으로 나타나고, 간비대나 복부 팽만을 보이거나 발열, 혈소판증가를 보이기도 한다. 간모세포종은 60%에서 우간에 위치하며 대개 단일 종괴이다. 90% 이상의 종양이 alfa-fetaprotein을 분비하고 간세포암에서보다 혈청에서 높은 수치를 보인다.

간모세포종은 부신, 폐, 뼈, 뇌로 전이가 되지만 임파절 전이는 드물다. 간모세포종의 제일 치료는 수술적 절제이지만, 진단 당시 절제가 가능한 경우는 40% 정도이고, 10%에서는 전이를 동반하고 있다. 최근에는 일차적으로 수술이 불가능한 환자에서 항암 요법과 수술을 병합하여 좋은 성적을 보고하고 있다. 간모세포종은 항암제(Cisplatin+ Doxorubicin)에 매우 좋은 반응을 보이지만, 장기간 항암제의 사용은 약제 내성을 유발하므로 적절한 시기에 수술을 결정하는 것이 중요하다. 간모세포종에서 알려진 수술 절제율은 80-90%이다. 진단 당시 절제 불가능하다고 판단된 경우에도 항암 치료 후 60-80%에서 종양의 완전 절제가 가능하게 되고, 이들의 5년 생존율도 80%에 이른다. 간외 침습이나 전이가 있는 경우에도 간외 병소에 대해 항암 치료로 완전 관해가 온다면, 간에 잔존하는 병소에 대해서는 간절제로 완치가 가능하다. Pritchard 등(J Clin Oncol 2000)의 보고에 의하면, 국제 소아암학회(International society of pediatric oncology, SIOP)에서 1990년부터 1994년까지 전향적으로 시행한 138명 간모세포종 환자의 Cisplatin+Doxorubicin 병합 요법 4-6 cycle 후 113예(81.8%)에서 종양이 일부 또는 완전 관해를 보였고, 106예(76.8%)에서 종양의 완전 절제가 가능하였으며, 이들의 5년 생존율은 66%이었다. 간모세포종은, 간세포암과 달리, 진단 당시 종양의 크기는 예후와 관련되지 않으며 multifocal disease이거나 혈관침습, 간외 침습이 유의한 예후인자이다. 항암 치료 후에도 완전 절제가 불가능한 경우 간이식의 적응증이 되며, 절제한 후 재발하거나 완전 절제가 되지 않은 경우, 혹은 간부전이 발생한 경우에도 구제 요법으로서의 간이식을 적용할 수 있다. 최근에는 간이식 후 5년 생존율도 80%에 이르고 있 다. Otte 등이 보고한 SIOP study (Pediatr Blood Cancer 2004)에서는 일차적 간이식 후 10년 생존율이 85.7%, 구제 요법으로 간이식을 시행한 경우에는 40.0%의 10년 생존율을 보였다. 진단 시간외 전이나 침습이 있는 경우에도 항암 요법으로 완전 관해가 오거나 혹은 절제가 가능하다면 간이식의 절대 금기증은 아니다. 그러나 영상 진단으로 완전 관해가 온 경우 미세 종양이 잔존할 수 있으므로, 항암 치료로 관해가 온 전이성 질환을 가진 환자에서 간이식의 적용에는 아직 논란의 여지가 있다. 이식 후 추가적인 항암 치료에 대해서는 아직 정해진 프로토콜이 없는 상태이다.

2. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma (HEHE)

HEHE는 상피성 내피세포 기원의 종양으로 일차적으로 간에 발생하는 경우는 매우 드물다. 젊은 사람과 여성에서 보다 흔하고 피임약과 연관되었다는 보고도 있으나, 특징적인 임상 상이나 종양 표지자는 없다. 임상 증상으로는 복통, 체중 감소, 혹은 복수 등이 있다. 발견 당시 영상 검사는 전이성 종양이나 담관암, 간세포암 등 원발성 간의 악성 종양과 감별하기 어려운 경우가 있다. CT나 MRI에서 간의 주변부에 다발성 종양이 있고 피막을 함몰시키는 소견이 있을 때 의심할 수 있다. 확진은 조직 검사를 통해서 할 수 있지만, 병리 소견이 종양의 생태를 반영하지는 않는다. 조직학적으로는 악성 종양에 가까우나 혈관종과 혈관 육종(angiosarcoma)의 중간 단계의 임상 경과를 보인다. 혈관육종은 이식에 적합하지 않기 때문에, HEHE 진단 시 가장 중요한 감별 질환이다. 조직 검사상 factor VIII-related antigen, cd 34, CD31 등의 endothelial marker가 양성이면 확진할 수 있고, 혈관 침습은 흔히 발견되지만 parenchymal architecture는 유지되어 있어 혈관육종과 감별할 수 있다. HEHE는 치료 없이도 28-43%에서 장기 생존이 보고되어 있으나, 종양의 진행으로 사망할 수 있으므로 적극적인 치료를 요한다. 일차적인 치료는 간절제술이지만, 종양의 완전 절제가 불가능하다면 간이식을 고려할 수 있다. HEHE는 항암 요법(doxorubicin, cisplatin)이나 국소 요법으로도 조절이 가능하다. 다른 간종양과 달리 이식 당시 간외 전이가 있는 경우에도 이식이 정당화 될 수 있는데, 간외 전이가 생존에 큰 영향을 주지 않으며, 이식 외의 치료를 한 몇몇의 보고에서 전이성 병변이 저절로 소실되거나 혹은 항암 치료로 조절할 수 있다고 알려져 있기 때문이다. 

Pittsburgh 그룹의 Marino 등(Cancer 1988)의 보고에 의하면, 10명의 HEHE 환자에서 간이식을 시행한 결과 5년 생존율은 76%이었다. 이들 중 5명에서는 간문부 임파절, 늑골, 폐, 흉 막, 횡격막 등 간외 전이가 있었는데 간외 전이가 있던 환자들의 중간 생존 기간은 44개월 이었고 1명은 11년째 생존하고 있다. Pittsburgh 그룹의 Madariaga 등(Ann Surg Oncol 1995)이 16명에 대하여 추가로 장기 추적한 결과, 1, 3, 5년 환자 생존율은 100%, 87.5%, 71.3%이었고, 무병 생존율은 81.3%, 68.8%, 60.2%이었다. HEHE는 드문 질환이기 때문에 간이식 후 항암 치료, 방사선, 생태학적인 치료의 역할은 분명하지 않다.

3. 기타 원발성 간종양(Miscellaneous primary liver tumors)

Hepatic adenoma, inflammatory pseudotumor, focal nodular hyperplasia, hepatic lymphangioma, biliary papillomatosis, massive hepatic hemangioma, mesenchymal harmartoma 등은 대개 양성 종양이지만 간문부에 위치하거나, 절제가 불가능하면서 portal hypertension, 재발성 담관염, 간부전을 일으키거나, 악성으로 발전할 가능성이 있을 때 드물지만 간이식의 적응증이 된다.

전이성 간종양

Neuroendocrine tumor (NET), 대장암의 간전이에서 간이식이 보고되었으며, 한 예의 유방암 간전이에 간이식을 적응한 예가 있었다. 선암의 간전이에 대한 간이식은 초기 생존율과 환자의 삶의 질은 개선되지만 장기 생존율이 다른 적응증에 비해 낮기 때문에 더 이상 적응증이 되지 않는다. 그러나 전이성 NET는, 매우 천천히 자라는 종양이고, 일차 병소가 이식 후 경과에 영향을 미치지 않고, 간이식으로 호르몬 분비에 의한 2차적인 증상을 호전시킬 수 있으며, 몇몇 보고에서 간이식 후 중단기로 좋은 성적을 보고하고 있어 간이식이 하나의 치료법으로 자리를 잡고 있다.

1. 전이성 NET

원발 병소로 가장 흔한 곳은 췌장과 소장이지만, 1차 병소는 매우 작기 때문에 영상 검사로 발견하기 쉽지 않다. NET은 다른 종양과 달리 종양의 호르몬 분비에 의한 임상 증상을 갖게 된다.

NET의 간전이에 대한 치료는 절제가 가장 좋아서 5년 생존율은 75-85%이지만, 절제율은 46% 정도이다. 증상의 치료를 위한 약물 요법으로는 octreotide와 streptozocin이 있다. 그 외에 절제와 병행하는 cryotherapy, 고식적인 경동맥 항암색전술(doxorubicin and/or streptozocin), 전신 항암요법(doxorubicin and streptozocin), interferon 등이 있다.

Lehnert (Transplanatation 1998)은 NET로 간이식을 받은 103명의 환자에서 2년 생존율 60%, 5년 생존율 47%을 보고하였다. Sutcliffe 등(Am J Surg 2004)의 보고에 의하면, 간이식 이외의 치료를 한 경우 57명의 환자에서 5년, 10년 생존율이 64%, 28%이지만, 19명의 간이식 환자에서는 5년, 10년 생존율이 80%, 50%이었다. Le Treut 등(Ann Surg 1997)에 의하면, 31명 의 NET 간전이 환자에서 간이식 후 1, 3, 5년 생존율은 59%, 47%, 36%이었고, carcinoid tumor인 경우 5년 생존율이 67%로 다른 종양에 비해서 좋았다고 보고하였다. Lehnert (Transplanatation 1998)의 보고에 의하면, 생존에 좋은 영향을 미치는 단변량 인자는 50세 이하, 일차 병소가 폐와 장, pretreament로 somatostatin을 사용한 경우이고, 생존에 나쁜 영향을 미치는 다변량 인자는 50세 이상인 경우, 이식 전에 Whipple procedure나 abdominal exenteration을 한 경우이다. 1년 이내의 사망은 대개 환자의 이식 전 상태 전신 상태와 수술 후 상태에 영향을 받고 5년 이상의 장기 추적 사망은 병소의 재발에 의한다. 이식 후 대개의 환자는 결국 뼈, 폐, 복강 증 NET 전이의 진행으로 사망하여, 이식 후 장기 무병 생존율은 15-24%이었다. NET 간전이에 대해서는 나이가 젊고 간외 병소가 없는 경우 적극적으로 고려할 수 있겠다.

2. Colorectal cancer (CRC)

일반적인 CRC 간전이 환자에서 간절제가 가능한 경우의 생존 기간은 3년에 50%, 5년에 30%이다. 완전 제거가 불가능한 상태라도 고식적인 절제와 국소 요법을 추가한다면 4년에 35%가 된다. 그러나 간절제가 불가능한 환자에서는 생존율이 떨어져서 1년에 30% 미만이다.

Muhlbacher 등은(Transpl Proc 1991) 1차적인 CRC 수술에서 16번 임파절 전이가 없고, 간에 국한된 전이가 있을 때 28명의 환자에서 간이식을 시행하였고, 이들의 1년 무병 생존은 68%이었고, 중앙 생존값은 13개월, 최장 무병 생존 기간은 21년과 7년이었다. 이 경우에는 이식 후 다른 치료를 병행하지 않은 이식 단독 요법이었기 때문에, 만일 이식 전후에 다양한 치료법을 병행한다면 이식 성적의 향상을 기대할 수 있겠지만 아직 이에 대해서는 논의된 바 없다. 

서울아산병원 소아간이식팀은 그동안 쌓아온 풍부한 임상 경험과 체계적인 시스템을 바탕으로 높은 수술 성공률을 보이고 있다.
다발성 종양이거나, 종양의 크기가 너무 크거나, 종양이 양측 간문부 및 간정맥 모두를 침범하는 등 간절제가 불가능한 환자들에게는 간이식을 시행했다.
연구팀은 1991년부터 2019년까지 총 103명의 소아 간모세포종 환자의 치료 성적을 분석했다. 소아 간모세포종 환자에게 간이식을 시행하기 시작한 2006년을 기준으로, 1991년부터 2005년까지의 환자군과 2006년부터 2019년까지의 환자군으로 나눠 연구를 진행했다.
연구 결과 2006년 이전에 치료받은 소아 간모세포종 환자군의 생존율은 58.6%였던 반면 2006년 이후 환자군의 생존율은 90.8%로 나타났다. 진단 시에 이미 전이가 된 4기 환자의 생존율도 85%에 달했다.
특히 간이식을 시행한 19명의 환자들은 100% 생존하는 등 고위험군 환자의 성적이 크게 향상된 것으로 나타났다. 이는 미국이나 유럽, 일본의 간모세포종 연구에서 보고된 생존율보다 10~20% 이상 높은 결과이다.

제 11 차 간담췌외과 연수강좌 2007

간모세포종의 치료 - 한국백혈병어린이재단

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