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신장, 간이식 후 원인별 사망률과 연관성 요인 연구

한양대학교 의학대학원 /윤정현

초록

연구배경 및 필요성
만성질환인 간경변, 신부전 환자의 수가 증가함에 따라 말기 기능부전의 대체요법인 장기이식의 수요가 높아지고, 새로운 면역억제제 요법 및 이식 수술법 개발로 이식 수혜자의 생존율이 크게 향상되어 장기이식은 가장 이상적인 치료법으로 자리잡고 있다. 서구와 아시아의 간이식 적응증은 각각 C형 간염과 B형 간염에 의한 간경화로 양상이 다르며, 주요 공여자에서도 서구에서는 뇌사자, 아시아에서는 생체를 이용한 장기이식이 수행되고 있어 특히 간이식의 경우, 아시아에서 주도적으로 연구를 진행할 수 있는 분야이다. 또한 지속적인 면역억제제의 복용으로 합병증 발생 위험의 증가와 이식 후 장기 생존율(Long-term survival rate)이 감소되고 있지만 국내 장기이식 후 사망률 및 사망원인 관한 대규모 코호트 연구는 거의 밝혀진 바가 없다. 따라서 전 국민을 대상으로 한 국민건강보험공단 자료를 이용하여 신장, 간이식 수혜자의 전체·1년·5년 사망률 및 사망원인, 이에 영향을 주는 요인들을 분석하고자 한다.

연구방법
2006년부터 2017년까지의 국민건강보험 맞춤형 자료를 이용하여 신장 및 간이식을 받은 환자군에서 해당 장기 이외 이식 및 재이식을 제외 조건으로 하여 최종 수혜자(20세 이상)를 선정하였다. 이식 수혜자의 일반적 특징을 파악하고, 전체‧1년‧5년의 사망률(1,000인년 당)과 사망원인을 추정했다. 이식 시 상병에 따른 사망률은 Kaplan-Meier 분석을 통해 그래프로 비교하였고, 사망률 및 사망원인에 영향을 미치는 연관성 요인은 각각 Cox 비례위험모델과 경쟁위험모델(Competing risk model)을 통한 생존분석을 수행하여 위험비 (Hazard Ratio, HR)를 제시하였다.

연구결과
신장이식 수혜자의 경우, 전체·1년·5년 추적관찰에서 평균 연령은 45-47세이고, 소득수준이 높을수록 수혜자의 비중이 높았다. 이식 전 84% 이상 투석 경험이 있으며, 이식 전 투석을 받지 않았던 환자군에서 사망 위험이 유의하게 낮았다. 이식 시 적응증은 고혈압이 33-35%로 가장 높았고, 당뇨병, 사구체신염 순으로 나타났으며, 당뇨병성 신부전으로 신장이식을 받은 수혜자의 12년간 (2006년-2017년) 사망률은 21.2%로 가장 높았다. 신장이식 후 전체·1년·5년의 사망률은 1,000인년 당 각각 12.3명, 4.1명, 7.1명이고 신장 질환이 원인이 되어 사망한 경우가 가장 높았다. 이식 초기에는 신장 질환, 후기에는 악성종양으로 인한 사망이 높았다. 고령, 고혈압일 경우 사망 위험이 높았고 수혜자가 고소득, 여성, 이식 전 투석 경험 없음의 경우 위험비가 통계적으로 유의하게 낮았다.
간이식 수혜자의 전체·1년·5년 추적관찰에서 평균 연령은 52-59세이고, 소득수준이 높을수록 수혜자의 비중이 높았다. 생체 공여자가 사체 공여자의 약 3배 정도이고 생체 이식의 사망 위험이 낮았다. 이식 시 B형 간염을 가지고 있는 수혜자의 비중이 가장 높았는데, 악성종양을 동반한 경우는 26-27%이고, 단일 질환일 경우는 17-21%였다. 그 외, 알콜성 간질환은 11-17%를 차지하였고, 악성종양을 동반한 경우의 12년간 사망률이 제일 높았다. 간이식 후 전체·1년·5년 사망률은 1,000인년 당 각각 47명, 22.7명, 30.4명이고 주요 사망원인은 원인 질환, 즉 간 관련 질환이었다. 이식 초기에는 간경변, 간부전에 의한 사망이 높고, 후기에는 간세포암, 폐암, 위암 등 악성종양으로 인한 사망의 비중이 높았다. 간이식 후 60세 이상, 악성종양을 동반한 간경화(B형, C형, 알콜성)의 적응증은 사망 위험이 높았고 고소득, 생체 공여자일 경우 위험비가 유의하게 낮았다.

결론
신장, 간이식 후 수혜자에서 각 원인 질환으로 사망한 경우가 가장 비중이 높았고, 장기 특성에 따라 악성종양, 감염, 심혈관계 질환의 사망 양상이 차이가 있었다. 또한 이식 후 초기 및 후기에 주요 사망원인의 분포가 달라지므로 시기별로 적절한 개입을 통해 생존율을 향상시킬 수 있을 것이다. 이식 시 적응증에 따른 사망률 및 사망위험을 분석하여 예후를 예측해볼 수 있고 이를 통해 이식 후 관리 계획을 세우는데 근거가 될 수 있다. 향후 이식 수혜자의 사망률 감소를 위한 위험요인의 관리 등 지속적이고 적극적인 국가 보건의료관리 체계가 필요할 것으로 판단된다.

제 1장 서 론

제 1절 연구 배경 및 필요성

장기이식은 전후 관리 및 기술의 발전, 치료제 개발 등으로 인해 말기 장기 부전 환자의 대체요법 중에서 가장 이상적인 치료수단으로 정착되고 있다(Black et al., 2018). 한국에서는 ‘장기등 이식에 관한 법률(1999년 제정)’에 따라 살아있는 사람, 뇌사자 및 사망한 사람의 장기 전체 또는 일부를 적출하여 다른 사람에게 이식할 수 있다. 이에 장기기증 및 이식의 활성화를 위해 설립된 국립장기이식관리센터(Korean Network for Organ Sharing, KONOS)에서 발표한 통계자료에 따르면 2014년에서 2018년까지 장기이식 전체에서 신장이식은 54.3%(10,208건)로 가장 많이 시행되었다. 또한 간은 37.7%(7,097건)로 췌장, 심장을 포함한 다른 장기에 비해 월등히 많은 이식이 진행되어 고형장기이식의 90% 이상이 신장 및 간에 해당한다. 미국, 유럽 등과 달리 한국의 경우 신장이식의 약 62%, 간이식의 약 75%가 생체 이식에 의한 것으로 사체 이식에 비해 높다(질병관리본부, 2019). 특히 간이식의 경우 대만, 홍콩, 일본을 포함한 아시아 국가에서 생체 이식이 높은데(Chen et al., 2013) 이들 국가에서 8% 이상이 B형 간염 질환자이고(Chan et al., 2011) 만성 간염으로 인해 간경화 및 간암으로 진행되어 이식의 적응증이 된다. 반면 서구에서는 사체 간이식의 비중이 높고, C형 간염이 이식의 주요 적응증으로(Roche et al., 2012) 동양과 다른 양상을 보여서, 신장 및 간이식은 아시아 국가에서 강점을 가지고 주도적으로 수행할 수 있는 연구 분야이다.

새로운 면역억제제 개발과 이식면역 진단기술의 발전으로 신장, 간이식 환자들의 초기 생존율은 향상되었다. 2000년부터 2018년까지 국내 신장이식자를 대상으로 1년, 3년 생존율은 각각 97.7%, 96.3%이고, 간이식의 1년, 3년 생존율은 각각 86.9%, 80.8%이었다(질병관리본부, 2019). 또한 미국 보건복지부(Department of Health and Human Service) 자료(2008-2015년)에 따르면 신장 생체이식을 받은 수혜자의 1년, 3년 생존율은 각각 97.5%, 92.6%이고, 간 생체이식을 받은 수혜자의 1년, 3년 생존율은 각각 88%, 82%였다(Black et al., 2018). 지속적인 면역억제제의 복용으로 감염 및 악성종양 발생 증가, 거부반응, 이식 장기의 기능 저하 등으로 이식 수혜자의 장기 생존율은 일반 인구에 비해 아직 낮다. 국내외에서 발표된 신장 및 간이식 관련 논문은 급성 거부반응(Webster et al., 2004; Kirk et al., 2006; Brennan et al., 2006), 면역억제제의 장기간 사용으로 인한 합병증(Fishman et al., 1998; Yang et al., 1998; Villeneuve et al., 2007; Park et al., 2013; Kang et al., 2020)에 관한 것이 대부분이다. 또한 장기이식 후 사망률에 관해 보고된 결과들이 많지만 사망원인에 대해 밝혀진 바가 거의 없고 단일기관 또는 소규모 코호트를 기반으로 한 연구에 국한되어 있다.

국내 보건의료 빅데이터는 진료정보와 관련된 국가기관에서 제공되는 보험 청구 데이터를 기반하여 자격, 일반·암 건강검진 등 정보가 추가된 자료원으로 국민건강보험공단 (National Health Insurance Service, NHIS) 자료가 대표적이다. 다른 국가와 다르게 전 국민을 대상으로 암 검진 외 혈압, 혈당, 중성 지방 등 측정하여 결과 값을 매년 축적하는 독창성 있는 코호트를 구축하고 있다. 또한 NHIS 자료는 전 국민을 기반으로 대상자가 중복되지 않으며, 의료 기관 이용 정보가 누락되지 않은 신뢰도 높은 자료라는 장점이 있다. 따라서 본 연구에서는 전 국민을 대상으로 한 국민건강보험공단 자료를 이용하여 신장, 간이식 수혜자의 사망률 및 사망원인, 이에 영향을 주는 요인들을 분석하고자 한다.

제 2절 연구 목적

본 연구는 전 국민 대상의 연구가 가능한 국민건강보험공단 맞춤형 자료를 이용하여 우리나라 20세 이상 성인을 대상으로 신장, 간이식 후 수혜자의 사망 관련 요인들을 살펴보고자 한다.

구체적 목적은 다음과 같다.

첫째, 신장 및 간이식 후 전체, 1년, 5년 내 사망한 수혜자의 사망원인을 확인하고 사망률을 추정한다.

둘째, 신장 및 간이식 후 전체, 1년, 5년 내 사망한 수혜자의 사망 및 사망 원인에 영향을 미치는 요인들을 파악한다.

제 2장 이론적 배경

제 1절 장기이식

1. 신장이식

말기신부전 환자는 신장의 역할을 대신해주는 신대체요법(Renal replacement therapy, RRT)을 시행 받아야 하고, RRT에는 크게 투석(Dialysis)과 신장이식(Kidney transplantation)으로 구분할 수 있다. 투석은 혈액을 체외로 순환시키면서 노폐물을 제거하고 전해질의 균형을 유지하는 것으로 ‘혈액투석(Hemodialysis)’과 ‘복막투석(Peritoneal dialysis)’이 있다(Fleming, 2011). 신장이식(Kidney transplantation)은 투석이 대신할 수 없는 신기능을 대체해줄 수 있는 가장 이상적인 요법으로 지속적인 투석치료와 비교하여 환자의 사망 위험 감소와 삶의 질 향상을 가져온다(Schnuelle et al., 1998; Sayin et al., 2007; Haller et al., 2017).

1954년 미국 하버드의 Joseph Murray 교수와 연구진이 일란성 쌍둥이를 대상으로 세계 최초로 성공적인 신장이식 수술을 시행하였다(GUILD et al., 1955). 국내에서는 1969년 생체기증자 신장이식이 처음 성공한 후 새로운 면역억제제인 cyclosporine 개발 및 이식술이 발전하여 장기이식 분야에 성과를 나타내기 시작했다(Go et al., 2019). 1999년-2000년에 우리나라에서 뇌사에 관한 법이 제정되어 사체를 이용한 장기이식이 법적으로 보호받기 시작하였고, 이를 관리하기 위한 국립장기이식관리센터 (KONOS)가 설립되었다. KONOS의 통계연보(2018)에 의하면 연간 신장이식이 2000년 682건(생체 557건, 뇌사자 125건)에서 2018년 2,108건(생체 1,301건, 뇌사자 807건)으로 증가하였지만, 2019년 5월 기준으로 뇌사자 신장이식 대기자 수가 23,427명으로 공여 장기가 부족한 상황이다(질병관리본부, 2018).

2. 간이식

간이식은 1963년 미국 Starzl이 처음으로 시도한 후 수술수기 부족과 면역억제제 부재로 이식환자가 초기에 사망하는 실험적 단계에 있었다(Starzl et al., 1963). Calne et al.(1979)에 의해 새로운 면역억제제인 cyclosporine이 도입되면서 이식 성적이 월등히 향상되었고, 미국 국립보건원(National Institute of Health, NIH)에 의해 말기 간부전 환자의 확립된 임상치료 수단으로 인정받게 되었다(NIH, 1983). 국내에서는 1988년 윌슨병 여아 환자에서 최초로 성공적인 뇌사자 간이식을 시행한 후 생체 간이식 및 분할 간이식을 임상에 적용하기 시작했다(Lee et al., 2002).

간이식 후 생존율이 향상되어 이식을 필요로 하는 환자가 매년 증가해 왔으나 미국 및 유럽국가에 비해 한국의 뇌사 공여자의 수가 적어 수요와 공급의 불균형이 심한 편이다. 2018년 International Registry on Organ Donation and Transplantation(IRODAT) 자료를 기준으로 미국 뇌사기증율이 24.41 PMP1이고, 한국은 7.12 PMP이지만 생체 이식의 기증율(미국 1.25 PMP, 한국 21.34 PMP)이 높아 뇌사 공여자의 대안이 되고 있으며 간이식 성적 향상에 기여하고 있다(질병관리본부, 2019).

간이식을 받아야 하는 경우는 기존치료법으로 질환의 진행을 멈출 수 없고, 진행성, 불가역성, 치사성 간질환들로 간이식을 시행하지 않으면 남은 생존기간이 1년 미만인 질환이다. 성인에서의 간이식 적응증의 70% 이상이 간경변(원발 및 속발성, 담즙성, 알코올성, 바이러스성)이고, 국내에서는 B형 바이러스에 의한 간염이 주원인이나 미국 및 일본은 C형 바이러스 및 알코올 간질환이 가장 많다(Zakhari et al., 2013; Lee et al., 2009). 그 외, 전이가 없는 원발 간암 및 일부 내분비 기원의 전이 간암, 전격성 간부전, 경화성 담관염 등이 있고, 소아에서는 담도폐쇄증, 대사간질환 등이 있다(이승규, 2005).

원발 간암의 경우, 이식 초창기에 예후가 좋지 않았고 제한된 사체 공여자에서 가장 극대화된 성적을 내기위해 환자 선택기준을 만들어 제시하였는데 대표적인 것이 ‘Milan 기준’이다(Mazzaferro et al., 1996). 이 기준에 의한 환자 선정으로 간이식을 한 경우, 4년 생존율이 75%, 무병 생존율 83%라고 발표했고, Bismuth et al.(1999)에서도 간이식 후 5년 생존율이 70%에 이른다 고 보고했다. 최근 간이식의 경험이 축적되고 전통적인 Milan 기준의 확장이 제시되고 있으며, 생체 간이식이 주를 이루는 아시아에서는 서구에 비해 자유로운 기준을 적용하고 있다.

※  PMP (Per Million Population): 인구 백만명당 기증자 수 (이식건/총인구수*100만명), 총인구수는 행정 안전부 주민등록인구통계 (2018년)를 이용함

제 2절 장기이식 후 면역억제제 요법 및 합병증

1. 면역억제제 요법

장기이식 후 장기적인 성공은 면역억제제 사용이 핵심적인 요소이고, 이식과 동시에 일생 복용해야 한다. 면역억제제의 치료 원칙은 환자가 효과를 최대 로 유지하면서 최소 용량의 약물복용을 유지하는 것이다. 하지만 면역억제제의 장기간 복용에 따른 암 발생, 감염 등 합병증이 발생할 수 있고, 신장이나 간기능에 부담을 주는 부작용이 생길 수 있다(Denton et al., 1999).

유도면역억제 요법(Induction immunosuppression)은 이식 초기에 발생할 수 있는 급성 거부반응을 예방하기 위한 것으로 강력한 면역억제제를 사용한다(Kirk et al., 2006). 거부반응 발생의 위험성이 낮은 환자들에서는 단일클론항체인 basiliximab 또는 daclizumab을 사용하고, 고위험 환자에서는 다클론 항 림프구 항체인 antithymocyte globulin(ATG)이 주로 사용되는데 부작용이 많다. Brennan et al.(2006)은 278명 신장이식 수혜자에게 무작위적으로 antithymocyte globulin와 basiliximab을 투여하여 거부반응이 각각 16%, 26% 발생한 것을 확인하였다. 또한 Webster et al.(2004)에서 신장이식 수혜자에게 단일클론항체를 사용했을 시 급성 거부반응이 40% 감소한다고 발표했고, Morton et al.(2009)은 유도면역억제 요법을 시행하지 않은 환자와 비교하여 단일클론항체를 사용한 신장이식 수혜자에서 생존율이 향상됨을 보고하였다. 미국 장기이식관리센터(United Network for Organ Sharing, UNOS) 데이터를 이용하여 C형 간염 환자의 장기이식 후에 ATG(단독 또는 스테로이드 병용) 사용보다 daclizumab 투약 시에 이식 생존율이 향상되었고(Uemura et al. 2011), Klintmalm et al.(2011)은 유도면역억제제 사용이 간경화의 재발 위험을 증가시키지 않는다고 보고했다.

유지면역억제 요법(Maintenance immunosuppression)은 장기적으로 거부반응 발생을 예방하면서 면역억제제 부작용을 최소화하는 것이다. 칼시뉴린 억제제(Calcineurin inhibitor, CNI)인 tacrolimus와 cyclosporine은 유지 면역억제요법의 기본 약제로 사용되고 있다. Tacrolimus는 cyclosporine에 비해 당뇨병을 발생의 위험이 높지만, 신장 및 간이식 후 1년 사망률과 이식 기능 부전의 감소를 나타내어 광범위하게 사용되고 있다(Webster et al., 2005; McAlister et al., 2006). 하지만 여러 연구에서 칼시뉴린 억제제는 암 성장을 촉진하는 것으로 밝혀져 있다(Vivarelli et al., 2005 & 2008; Berardinelli et al., 2009; Ekberg et al., 2009). 그 외 신독성, 고혈압, 당뇨병 등의 부작용이 발생하는데 이를 감소시킬 목적으로 병용 요법이 사용되고 있다. 가장 보편적으로 칼시뉴린 억제제(Tacrolimus 또는 Cyclosporine), 림프구증식 억제제(Mycophenolate mofetil 또는 Azathioprine), 스테로이드의 조합으로 3자 요법이 사용된다. 3자 요법 중에서 daclizumab로 유도 치료를 한 후 저용량 tacrolimus, mycophenolate mofetil, 스테로이드 병합 투여가 사구체여과율 및 생존율을 높였고 거부반응 발생도 유의하게 감소시켜 대표적인 유지면역억제 요법으로 사용되고 있다(Ekberg et al., 2007).

Mycophenolate mofetil(MMF)는 종양에 대한 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있다. UNOS 자료를 기반으로 분석한 연구에 의하면, 신장이식 환자의 면역억제제 요법에 MMF를 추가한 이후 대조군에 비해 작지만 유의하게 암 발생의 빈도를 줄였다(Robson et al., 2005). 이 외, mammalian target of rapamycin inhibitors(mTORi)인 sirolimus는 부수적인 항암 효과로 주목을 받고 있다. 간세포암으로 인한 간이식 후 sirolimus 투여는 CNI에 비해 암 재발을 낮추고 생존율을 높인다고 밝혔고(Menon et al., 2013), 신장이식 후 CNI를 조기에 중지하고 sirolimus와 스테로이드 병합요법만 사용했을 시 암 발생률이 현저하게 감소되었다고 보고했다(Mathew et al., 2004).

바이러스성 간경변으로 인한 간이식의 경우, 이식한 간에서 바이러스가 증식을 하여 간질환이 재발하므로 약물치료가 절대적이다. B형 간염으로 인한 간이식은 다른 적응증에 비해 25%-30% 정도 생존율 감소를 보이고(Todo et al., 1991), C형 간염으로 인한 간이식에서는 이식 후 5년 내에 간경화로 진행 될 확률이 30%가 된다고 밝혔다(Rodrihuez-Luna et al., 2004). B형 간염의 재발을 예방하기 위해서 B형 간염 항체(hepatitis B immunoglobulin, HBIG)를 대량으로 장기 투여하거나(Samuel et al., 1993; Terrault et al., 1996), 바이러스 증식을 억제하는 항바이러스 제제(Antiviral drug)를 보조약물로 사용한다. C형 간염 바이러스에 대한 치료약제로도 항바이러스 제제가 사용되나 치료효과는 아직 미흡한 실정이다.

2. 장기이식 후 합병증

장기이식 후 합병증은 이식수술과 연관된 외과적 합병증과 면역억제제 사용으로 인한 내과적 합병증으로 구분할 수 있다. 신장이식 후 외과적 합병증은 5-10%로 간이식보다 발생률이 낮은 것으로 보고되고 있다(Humar et al., 2005). 창상감염, 근막열개(Fascial dehiscence) 및 반흔탈장(Incisional hernia)의 창상 합병증이 가장 흔하게 발생하며 그 외, 요관-방광 문합부 누출, 요관 협착과 같은 비뇨기계 합병증, 이식신동맥 혈전 및 협착과 같은 혈관 합병증이 있다(Paul et al., 2011; 김찬덕, 2014). 간이식 후 외과적 합병증으로 신장이식과 달리 복강 내 혹은 장관 내 출혈의 빈도가 높으며 그 외, 혈관의 문합부 협착 및 혈전증, 담즙이 누출되거나 담도 문합의 협착이 발생하는 담도 합병증 등이 발생할 수 있다(Jin et al., 2013).

면역억제제의 발전으로 장기이식 후 거부반응은 줄어들고 생존율이 개선되 었다고. 1980년 이후 cyclosporine이 개발되면서 신장이식 후 감염에 의한 1년 내 사망이 50%에서 5%로 감소하여 과거에 비해 감염 중증도가 감소하고 있 지만 다양한 기회감염은 여전히 중요한 영향을 미친다(Fishman et al., 1998). 장기이식 후 시간 경과에 따라 감염을 크게 세 시기로 구분한다(Rubin et al., 1981; Fishman et al., 1998). 이식 후 1개월 이내의 초기에는 아직 면역억 제제의 효과가 최고에 이르지 않아 일반적인 수술과 관련된 감염이 문제가 되는 시기이다. 병원 내 감염을 일으키는 주요 미생물들이 주된 원인이며 수혜자에 상재하고 있던 세균, 칸디다와 같은 진균이 주로 문제가 되고 드물게 공여자에서 기인하는 감염이 문제가 된다. 두 번째 시기는 이식 후 1개월에서 6 개월까지로 면역억제제의 강도가 최고에 이르는 시기이므로 거대바세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV), 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV), 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP), 단순헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus, HSV), 수두대상포진 바이러스(Varicella zoster virus, VZV) 등의 기회감염이 문제가 된다. 세 번째 시기는 이식 후 6 개월 이후로 면역억제제를 최소로 복용하므로 지역사회에서 기인하는 일반적인 감염이 주로 발생한다. 또한 이식 환자의 10%는 HBV, HCV, CMV, EBV에 의해 만성 또는 진행성 감염성을 가진다(Fishman et al., 1998). 이식 후 기간 구분은 이식 장기 종류, 면역억제제 사용의 강도에 따라 조금씩 달라질 수 있다. Lee et al.(2011)은 간이식의 경우, 수술 시간이 길고 복강 내 수술로 오염 가능성이 있기 때문에 첫 시기가 두 달 정도로 연장될 수도 있다고 제안했다.

장기이식 후 바이러스 감염 중 가장 흔하고 사망에 중요한 영향을 미치는 거대세포바이러스(CMV)는 한번 감염이 되면 평생 보균 상태에 있다가 면역 상태에 따라 재활성화 될 수 있다(Fishman et al., 1998). 국내 CMV 항체 양성률이 94%로 매우 높기 때문에(Choi et al., 2018) 장기이식 후 CMV 감염은 재활성화에 의한 것이고, 이식 후 3-12주 사이에 많이 발생한다(Yang et al., 1998). 국민건강보험공단 자료(2002-2017)로 분석한 연구에 의하면, 신장 이식 후 CMV 감염은 17.6%이고 매년 감염 발생이 감소하고 있다(Kang et al., 2020). 또한 Park et al.(2013)은 CMV 항체 양성인 신장이식 환자에서 CMV 감염은 54%이지만 증상을 동반한 경우는 4%로 보고했다. 간이식 환자에서 CMV 감염은 다른 장기이식 환자에 비해 주로 간염(hepatitis)의 형태로 나타난다. Kim et al.(2011)은 이식 후 55.7%에서 CMV 감염이 발생하고 5.5%에서 질환이 나타난다고 보고하였다.

그 외, 장기이식 환자에서 면역기능이 떨어진 상태에서는 구강과 인두 전체에 물집이나 궤양인 HSV 감염이 생길 수 있고, VZV가 재활성화 되면 대상 포진이 발생한다. 국내 한 병원에서 시행한 연구 결과에서는 신장이식 후 환자의 5%에서 대상포진이 발생하는데 이식 후 2개월 이내에 52%, 1년 이내에 81%가 발생한다고 하였다(Yoon et al., 1991). 바이러스 증후군 및 조직침범을 일으키는 HSV에 비해 EBV 감염은 림프증식성 질환(Post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)에 영향을 주고 면역억제제를 줄이는 치료 방법 외는 없다(Ho et al., 1985).

장기이식 후 장기간 면역억제제를 복용하는 것은 암 발생 증가와 연관이 있다고 알려져 있다. 특정 면역억제제가 문제되기 보다는 누적된 총 투여량이 암 발생의 위험인자로 보고 있다(김찬덕, 2014). 서구에서 시행된 연구들에 따르면, 일반인구의 성별, 나이, 인종을 고려했을 시 장기이식 후 수혜자의 암 발생은 2-4배 높은 것으로 보여주고 있다(Villeneuve et al., 2007; Collett et al., 2010; Engels et al., 2011; Krynitz et al., 2013). 아시아 국가에서는 인구 기반 코호트를 이용한 장기이식 후 암 발생에 관해 연구되고 있다. 대만 및 한국에서 수행된 연구에 의하면, 신장이식 후 암 발생의 표준화발생비(Standardized incidence ratio, SIR)는 각각 4.12, 2.95이고, 간이식 후 암 발생의 SIR은 각각 4.58, 2.84로 추정했다(Lee et al., 2016; Park et al., 2019). 또한 한국에서 신장, 간이식 후 카포시육종 (Kaposi’s sarcoma), 림프증식질환, 피부암, 혈액암 등이 호발하는 것으로 보고하고 있다. 면역억제제 효과와 더불어 항암효과가 있다고 알려진 mTORi(Everolimus, Sirolimus)는 T세포 활성화 및 증식을 억제하고, 카포시육종 및 피부암 환자에서 효과적이라고 보고되고 있다(Guba et al., 2002; Luan et al., 2003; Stallone et al., 2005).

제 3절 장기이식 후 사망원인

국내 사망원인은 사망진단서의 원사인(Underlying cause of death)과 외인사의 사항을 기준으로 통계청에서 수집하며, 세계보건기구(World Health Organization)에서 정의하는 원사인의 개념은 ‘직접적으로 사망에 이르게 한 일련의 사건들을 야기한 질병 또는 손상’ 또는 ‘치명상을 일으킨 사고나 폭력 상황’을 의미한다(WHO, 2016). 원사인을 국제 분류기준(International Classification of Diseases 10th revision, ICD-10) 또는 한국표준질병사인분류(Korean Standard Classification of Diseases 7th revision, KCD-7)에 따라 사망원인 통계를 산출하고, 이는 질병을 예방하고 지역 간의 건강 정보 비교를 통한 국민 보건이나 건강관리를 위한 보건정책 수립과 안전과 관련한 사망 위험을 사전에 예방하는 기능도 수행함으로써 보건정책 등의 기초 자료가 된다(오수현 등, 2019).

장기이식 후 사망률에 관해서는 보고된 결과들이 비교적 많지만 후기 사망의 원인에 대해서는 명확하게 알려진 부분이 거의 없다. 한국에서는 공여자 등록 및 분배와 이식 승인을 담당하고 있는 국가적 등록 프로그램(KONOS)이 있어 매년 장기이식 현황을 보고하고 있지만 이식 전후의 위험요소, 사망 원인에 대해서는 파악하기 어렵다. 또한 단일기관 또는 소규모 코호트를 기반으로 진행된 연구에 국한되어 있다(구태연 등, 2008).

신장 및 간이식은 각 장기의 특성 및 이식 적응증으로 인해 주요 사망원인에 차이를 보이고, 연구 시점에 있어서도 양상이 다르다. 1970-1980년대 수행된 신장이식 후 연구들에서는 감염이 초기 및 후기의 주요 사망원인이라고 보고했다(Tapia et al., 1973; Murray et al., 1976; Matas et al., 1976; Washe et al., 1983). 국가적 레지스트리인 미국 신장환자등록시스템(United States Renal Data System, USRDS)의 1996년-2014년 자료 분석에 의하면, 신장이식 후 1년 내 주요 사망원인은 심혈관계 질환(25%)이었고 그 외, 감염(15%), 악성종양(3%) 순으로 나타났다. 10년 후 사망에서는 이식 신기능 상실로 상당수가 사망하였고, 1년 내 사망원인과 같은 양상을 보였다. 악성종양으로 인한 사망률은 크게 변하지 않았으며, 이식 인구의 노령화, 면역억제제에 대한 누적 노출이 종양의 원인일 수 있다고 밝혔다(Awan et al., 2018).

다기관에서 수행된 Watt et al.(2010)의 간이식 연구에 의하면, 초기(1-5 년) 및 후기(5년 이상)에서 주요 사망원인은 간 관련 질환(27-28%)으로 이전 연구들에서도 유사한 결과를 보고했다(Lukes et al., 2006; Pfitzmann et al., 2008). 간질환, 악성종양과 함께 신장질환의 사망률이 후기에서 급격하게 증가하는 것을 확인했고, 노령, 이식 전후의 당뇨병, 알콜성 간질환이 위험요인이라고 했다. 반면 신장질환이 전체 사망의 1-2% 수준이라고 보고한 연구들도 발표되었다(Lukes et al., 2006; Pfitzmann et al., 2008). 간세포암 환자에서 간이식 후 사망원인의 대부분은 암종의 재발이고, 패혈증, 만성 거부반응이 보고되고 있다(Yokoyama et al., 1991; Mazzaferro et al., 1994; Klintmalm et al., 1998).

신장, 간이식의 선행연구들에서 보고한 사망원인은 연구에 따라 사망 질환의 비중이 다르고, 주요 원인에 차이가 있었다. 이에 향후 대규모 코호트를 구축하여 분석이 필요하다.

제 3장 연구 방법

제 1절 연구 자료 및 대상자

1. 연구 자료

본 연구는 국민건강보험공단(National Health Insurance Service, NHIS)의 맞춤형 자료를 신청하여 이용하였다. 한국의 국민건강보험은 모든 의료 공급자와 전 국민이 의무적으로 가입해야 하는 강제성을 가지고 있어 국민 전체의 약 97%에 해당하는 의료정보가 축적되어 있고, 약 3%는 저소득층의 의료문제를 국가가 보장하는 의료급여제도(Medical aid)로 운영되고 있다(Kim, 2010). NHIS에서는 공익 연구의 목적으로 가입자의 자격 및 보험료 정보, 건강검진 수진 내역, 의료제공자가 제출한 진료내역, 의료기관 정보 등을 국민건강정보 DB(National Health Information Database)로 구축하여 제공하고 있다. 자격 및 보험료 DB는 소득 수준에 기반한 보험료 정보 외에도 지역, 성별 등 인구사회학적 정보, 그리고 통계청으로부터 수집한 사망일자 등을 포함하고 있다. 건강검진 DB는 생활습관 등 문진내역 외에도 신체검사 및 혈액검사 수치 등을 포함하고 있다. 진료내역 DB는 의료이용 청구과정에서 수집된 자료로 입원 및 외래기록(진단명, 입원일수, 진료비 등), 처방내역(처방코드, 처 방일수 등)을 포함하고 있다. 노인장기요양 DB는 2009년부터 도입된 노인장기 요양 보험제도 운영을 위해 수집된 자료로 일상생활수행능력, 장기요양등급등을 포함하고 있다. 의료기관 DB는 의료기관 관리를 위한 자료로 의료기관 종별, 인력 및 장비 정보를 포함하고 있다(Sang et al., 2017).

통계청에서 제공하는 사망원인 자료는 사망일자와 사망원인 코드(한국표준 질병·사인분류, KCD-6 기준)로 구성되어 있다. 사망원인 코드는 KCD-6 중 소분류로, 민감한 사인의 경우 그룹화되어 중분류로 분류되어 있으며, 만약 원사인(Underlying cause of death) 코드가 외인에 의한 사망(사고사 등)인 경우 세부 사인 코드를 추가해 사망원인 코드 1, 2로 구분된다(정은주 등, 2018).

본 연구는 인간을 대상으로 한 연구로 헬싱키 선언에 따라 수행했고, 연구 대상자의 권리를 보호하기 위해 한양대학교 기관생명윤리위원회(Institutional Review Boards, IRB)의 승인을 받았다(IRB No. HYI-18-110). 또한 타 연구에서 이차 연구사용에 동의한 대상자의 데이터를 분양받아 사용하였으므로, 추가적인 동의서는 획득하지 않았다.

2. 연구 대상자

신장이식 환자군은 2006년부터 2017년까지 신이식술(R3280)에 해당하는 행위수가 코드로 21,189명을 추출하였다. 다음의 조건을 제외하여 총 17,446명의 신장이식 수혜자로 선정하였다. 1) 신장 이외 장기이식을 받은 환자(n=116), 2) 신장이식을 두 번 이상 받은 환자(n=864), 3) 성별 정보가 기입되지 않은 환자(n=34), 4) 20세 미만 환자(n=2,729). 전체 신장이식 수혜자에서 1년 및 5년 사망에 대한 분석을 위해 추적기간을 달리한 대상자를 분류하였다. 각 사망 분석에서 모든 연구대상자의 추적기간을 보장하기 위해 1년 사망의 분석 대상자는 2006년부터 2016년까지로 기간을 설정하였고, 5년 사망의 분석 대상자는 2006년부터 2012년까지로 한정하였다(이와 관련된 자세한 조작적 정의는 ‘제 2절 변수의 정의’를 참고). 신장이식 연구 대상자의 선정과정은 [그림 1]과 같다.

간이식 환자군은 2006년부터 2017년까지 뇌사자 및 생체 간이식술(Q8040-Q8050)에 해당하는 행위수가 코드 [부록 1]로 13,426명을 추출하였다. 다음의 조건을 제외하여 총 11,590명을 간이식 수혜자로 선정하였다. 1) 간 이외 장기이식을 받은 환자(n=119), 2) 간이식을 두 번 이상 받은 환자(n=1,136), 3) 성별 정보가 기입되지 않은 환자(n=42), 4) 20세 미만 환자(n=539). 간이식 수혜자에서도 신장이식과 같이 1년 및 5년 사망의 분석 대상자를 분류하였다. 간이식 연구 대상자의 선정과정은 [그림 2]와 같다.

제 2절 변수의 정의

1. 종속 변수

신장, 간이식 후 사망은 1년, 5년 사망률을 추계하여 단기 및 장기간 예후를 비교하였다. 통계청에서 제공하는 사망일을 기준으로 신장, 간이식 후 생존기간을 계산하였다. 전체 사망률(Overall mortality rate)은 2006년에서 2017년 까지의 신장, 간이식 수혜자 중 사망한 환자를 대상으로 분석하였다. 1년 사망률(1-year mortality rate)은 1년 이내에 사망한 이식 수혜자를 대상으로 하였고, 모든 대상자들의 추적기간을 보장하기 위해서 2006년에서 2016년까지의 이식자로 한정하였다. 5년 사망률(5-year mortality rate)은 5년 이내에 사망한 이식 수혜자를 대상으로 하였고, 추적기간은 2006년에서 2012년까지로 설정하였다.

신장이식 후 사망원인(Causes of death)은 신장 관련 질환(Renal; N00, N02, N05, N10, N17-N19, N28, I12, Q61)과 비신장 질환(Non-renal)으로 구분하였다. Non-renal은 악성종양 (Malignancy; C00-C96)과 감염성 질환(Infection; A00-A09, A15-A19, A20-A28, A30-A49, B15-B19, B25-B34, B35-B49, B50-B64, G03, G04, G06, I33, I38, J09, J12, J15, J18, J65, J69, J85, K12, K65, M00), 심혈관계 및 폐 질환(Cardiovascular and pulmonary; I13, I20, I21, I24, I25-I27, I34, I35, I42, I44, I46, I48-I51, I71, J80, J84, J96, J98, R09)으로 세분화하였다. 간이식 후 사망원인은 한국표준질병·사인분류(KCD-6)을 기준으로 크게 간 관련(Hepatic) 질환과 비간성(Non-hepatic) 질환으로 구분하였다. 간 관련 질환은 악성종양(Malignancy; C22-C24)과 그 외(Other; K70-K72, K74-K76)로 분류하였다. Non-hepatic은 악성종양(C00-C96, D01), 감염성 질환(Infection; A00-B99, S00-T98, G04, I38, J09, J12, J15, J18, J69, J85, J86, K73), 심혈관계 및 폐 질환(Cardiovascular and pulmonary; D47, I20, I21, I25, I27, I33, I34, I42, I46-I51, I71, I72, I77, I82, J84, J96, M31, R09, Q23), 신장 질환(Renal; N17-N19)으로 세분화하였다.

2. 개인수준 변수

신장, 간이식 후 사망에 영향을 미치는 개인수준 변인으로는 인구사회경제적 요인과 임상적 요인을 고려하였다. 인구사회경제적 요인에 성, 연령, 소득 수준을 포함하였다. 성은 남성 및 여성으로 구분하였고, 연령은 10세 간격(20-29세, 30-39세, 40-49세, 50-59세, 60-69세, 70세 이상)으로 분류하였다. 소득수준은 보험료 20분위를 활용하였으며, 2017년도 보험료 평균값을 기준으로 4그룹으로 범주화하고 각 분위수에 해당하는 보험료는 40,000원 미만(1st quartile), 40,000-70,000원(2nd quartile), 70,000-120,000(3rd quartile), 120,000원 초과(4th quartile)이다.

임상적 요인으로는 이식 시 상병, 공여자 종류, 투석의 변수를 고려하였다. 신장이식 시 수혜자의 상병은 당뇨(E10-E14), 고혈압(I10-I15), 사구체신염(N00-N07, N18.9), 그 외로 분류하였다. 또한 신장이식 전 투석 여부를 확인하였다. 간이식 시 수혜자의 상병은 KCD-6의 ‘C’ 코드로 악성종양 여부를 판단하고, 세부적으로 B형 간염(원내 및 원외 처방전 기준: 457501ATB, 665401ATB, 487801ACH, 487802ACH, 487201ASY, 487202ATB, 487202ATD, 487203ATB, 487203ATD, 363503BIJ, 363532BIJ, 363501BIJ, 363530BIJ, 363502BIJ, 363531BIJ, 363506BIJ, 363533BIJ, 180902ATB, 513100ATB, 180901ATB, 517300ATB, 641600ATB, 180930ASY, 180901ASY, 430700ATB, 506001ATB, 655900ATB, 658300ATB, 665301ATB, 658400ATB) 및 C형 간염,(B171, B182), 담관 질환(Q44.2-Q44.4, Q44.6, Q44.7), 알콜성 간질환(K70)으로 구분하였다. 또한 간이식 시, 공여자를 사체 및 생체로 구분해 고려하였다.

제 3절 분석 방법

연구 대상자의 일반적 특성(인구사회경제적, 임상적)을 알아보기 위해 빈도 분석을 수행하여 빈도와 비중으로 기술하였다. 사망의 주요 원인을 파악하기 위해 빈도와 비례사망률을 산출하였다. 각 사망원인의 사망률은 1,000인년(person-year)당 추정하고, Poisson Exact method에 따라 95% 신뢰구간(95% confidence interval, 95% CI)을 제시하였다. 신장, 간이식 시 상병에 따 른 사망률의 비교는 Kaplan-Meier method에 의한 생존곡선으로 추정하고 Log-rank method으로 상병 간 생존율에 차이가 있는지 확인하였다.

간, 신장이식 수혜자의 이식 후 사망에 영향을 미치는 위험인자를 분석하기 위해 Cox 비례위험모형(Cox’s proportional hazard model)을 사용하였다. 또한 각 사망원인에 대한 노출변수의 효과를 포함한 경쟁위험모형(Competing risk model)을 통해 연관성 요인을 확인하였다. Cox 비례위험모형 및 경쟁위 험모형의 결과값은 위험비(Hazard Ratio, HR) 추정치와 95% CI로 제시하고 모형의 적합도는 우도비율검정(Likelihood Ratio Test)을 통해 적합성을 판단하였다.

본 연구의 모든 통계 분석은 SAS version 9.4를 이용하였고, 유의수준은 0.05로 설정하였다. 또한 일반적 특성, 사망률 및 사망원인, 연관성 요인 분석은 대상자 전체, 1년 및 5년 사망으로 구분하여 비교하였다.

제 4장 연구 결과

제 1절 연구 대상자의 일반적 특성

1. 신장이식

본 연구의 신장이식 수혜자 전체(이하 All transplants), 1년 추적 관찰한 신장 수혜자(이하 1yr follow up), 5년 추적 관찰한 신장 수혜자(이하 5yr follow up)의 일반적 특징은 [표 2]와 같다. 2006년부터 2017년까지 All transplants는 총 17,446명이고 각 개인의 추적기간 총합은 84,410인년 (person-year)이며, 성별 분포는 남성 59.2%(10,331명), 여성은 40.8%(7,115 명)이었다. 이식 연령 평균은 47.1세이지만 50-59세가 31.8%(5,549명)로 비중이 가장 높았고, 40-49세는 28.7%(4,999명)로 차순위를 나타내었다. 소득이 높을수록 비중이 비례했고, 4th quartile 소득 수혜자는 31.5%(6,498명)로 확인되었다. 신장이식 시 기저상병은 고혈압이 35.2%(6,138명)이고, 당뇨병 20%(3,489명), 사구체신염 17.1%(2,990명)로 나타났다. 이식 전 투석을 받은 환자는 84.2%(14,689명) 이었다.

2006년에서 2016년까지 1yr follow up은 총 15,419명, 추적기간은 83,384인년이고, All transplants와 분포 특성에 큰 차이가 없었다. 이식 평균 연령은 46.6세이지만 50-59세가 31.3%(4,823명)으로 비중이 가장 높았다. 소득이 높 을수록 이식 환자가 증가하였다. 이식 시 상병은 고혈압이 34.9%(5,387명)이고 그 외 당뇨병, 사구체신염 순으로 확인되었다. 2006년에서 2012년까지 5yr follow up은 총 8,228명, 추적기간은 63,008인년으로 이식 평균 나이가 44.9세이고, 40-49세가 30.9%로 가장 높은 비중을 나타냈다. 소득이 높을수록 수혜자가 많았고, 1yr follow up과 달리 소득이 적은 집단에서 격차가 있었다. 이식 시 상병은 고혈압이 32.9%(2,706명)로 가장 높았고, 당뇨병과 사구체신염은 각각 19.9%로 같은 비중을 나타냈다.

2. 간이식

본 연구의 간이식 수혜자 전체(이하 All transplants), 1년 추적 관찰한 간 수혜자(이하 1yr follow up) 및 5년 추적 관찰한 간 수혜자(이하 5yr follow up)의 일반적 특성을 [표 3]에 제시하였다. 2006년부터 2017년까지 All transplants는 총 11,590명으로 추적기간은 50,972인년이고, 성별 분포는 남성 이 72.5%(8,400명), 여성이 27.5%(3,190명)이었다. 이식 연령 평균은 52.8세로 50-59세가 가장 높은 46.5%(5,392명)를 차지하였다. 소득수준이 높을수록 분포 비율이 높았고, 4th quartile 소득 수혜자는 37.6%(4,362명)로 확인되었다. 이식 시 B형 간염을 가지고 있는 수혜자의 비중이 높았는데, 악성종양을 함께 동반한 환자는 26%(3,016명)이고, B형 간염만 있는 환자는 16.7%(1,933명)이었다. 그 외, 알콜성 간질환을 가지고 있는 수혜자는 17%(1,973 명)로 높게 나타났다. 간 공여자는 생체 72.8%(8,434명), 사체 27.2%(3,156 명)이었다.

2006년에서 2016년까지 1yr follow up은 총 10,338명, 추적기간 50,367인년이고, All transplants와 분포 특성에 큰 차이가 없었다. 평균 연령은 52.6세로 50-59세 환자가 46.7%(4,828명) 이었다. 소득수준은 보험료 분위수가 높은 수혜자가 38.2%(3,953명)로 가장 비율이 높았다. B형 간염 수혜자가 43.9%를 차지하고 있는데 이중 악성종양을 함께 동반한 환자는 26.6%(2,747명로 가장 높은 비율을 나타냈다. 알콜성 간질환을 단독으로 가지고 있는 환자는 16%(1,649명) 이었다. 2006년에서 2012년까지 5yr follow up은 총 5,838명, 추적기간이 38,852인년으로 이식 평균 나이가 51.7세였다. 50대 수혜자가 46.1%(2,692명)로 가장 높았고, 1yr follow up과 비교 시 60세 이후의 비중은 낮았다. 소득수준이 가장 낮은 집단과 가장 높은 집단의 비율 차이는 1yr follow up에 비해 크고, 4th quartile 소득 수혜자는 41.7%(2,435명)이었다. B형 간염인 수혜자가 47.9%로 1yr follow up에 비해 증가하였고, 악성종양을 동반한 환자는 26.9%(1,571명), 단독으로 가지고 있는 환자는 21%(1,225명)로 확인 되었다. 알콜성 간질환은 11.2%(655명)로 다소 낮게 나타났다. 생체 공여자로 부터 이식받은 환자는 76.7%(4,478명)이었다.

제 2절 신장, 간이식 시 상병에 따른 사망률

1. 신장이식

신장이식 시 수혜자의 상병에 따른 생존곡선은 [그림 3]과 같다. 각 상병은 이식 후 시간이 지남에 따라 사망률이 높아지고 있고, 그 차이가 크지 않았다. 사구체신염은 12년간(2006년-2017년) 사망률이 11.9%이었고, 고혈압은 14.2% 로 추정되었다. 당뇨병을 가진 수혜자는 사망률이 21.2%로 가장 높았다.

2. 간이식

간이식 시 수혜자의 상병에 따른 생존곡선은 [그림 4]와 같다. 간이식 후 1년 내에는 기저 상병에 따른 사망률에 큰 차이가 없었고 그 이후부터 경향을 보였다. 연구기간 동안 가장 낮은 사망률을 보인 상병은 담관 질환(Biliary tract disease)이고 12년간 사망률은 16.4%로 추정되었다. B형 간염은 비교적 일정하게 사망률이 높아지고 있는 곡선을 나타내고 있고 사망률이 20%이었다. C형 간염과 악성종양을 동반한 B형 간염은 유사한 생존곡선을 보이고 있고 사망률은 34%로 동일했다. 악성종양을 동반한 C형 간염은 이식 후 10년까지 가장 높은 사망률을 나타내었고, 그 이후에는 알콜성 간질환의 곡선이 역전된 것을 확인하였다. 알콜성 간질환은 이식 초기에는 C형 간염과 이식 후기에는 암을 동반한 C형 간염과 사망률이 유사하였으나, 이식 후 12년에 가장 높은 사망률을 보였다. 악성종양을 동반한 알콜성 간질환의 사망률은 48.5%, 알콜성 간질환은 51.5%로 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다.

제 3절 신장, 간이식 후 사망원인 및 사망률

1. 신장이식

신장이식 후 수혜자의 사망원인 및 사망률은 [표 4]와 같다. 2006년에서 2017년간 신장이식 후 전체 사망(Overall mortality)은 총 1,040명이고, 사망률(1,000인년 당, 이하 동일)은 12.3명으로 추정되었다. 신장 관련 질환으로 인한 사망은 각 추적기간 동안 모두 높은 비율을 차지하고 있었다. 전체 수혜자에서 만성 신장병, 고혈압성 신장병, 신부전 등으로 사망한 환자는 34.7%(361명)로 가장 높았고, 사망률은 4.3명이었다. Non-renal 중 가장 높은 사망 원인은 기타로 분류된 질환으로 당뇨병이 약 40% 정도를 차지하고 있었다. 림프종, 소화기관 등의 악성종양으로 인한 사망은 12.1%(126명), 사망률은 1.5 명이었다. 폐렴, 세균성 및 바이러스간염 등 감염 질환으로 사망한 환자는 10.1%(105명)이었고, 심혈관계 및 폐질환으로 사망은 7.1%(74명)로 나타났다.

신장이식 후 1년 내 사망한 수혜자(이하 1년 사망, 1yr mortality)는 342명, 5년 내 사망한 수혜자(이하 5년 사망, 5yr mortality)는 445명으로 확인되었고 사망률은 각각 4.1명, 7.1명으로 추정되었다. 만성 신장병 및 고혈압성 신장병을 포함한 신장 관련 질환으로 인한 1년 사망은 53%(183명), 5년 사망은 42%(187명)로 이식 후 초기에 높게 나타났다. 악성종양은 초기(3.5%)에 비해 후기에서 12.8%(57명)로 높게 발생했고, 간암, 비소포성 림프종, 폐암 순으로 빈도가 높게 나타났다. 폐렴과 같은 감염성 질환은 사망 초기에 비해 후기에서 0.9% 높은 8.5%를 나타나고 있지만, 초기에는 결핵 및 진균증으로 인한 감염 사망이 후기에 비해 다소 높게 확인되었다.

2. 간이식

간이식 후 수혜자의 사망원인 및 사망률은 [표 5]에 제시하였다. 12년간 간이식 후 사망(Overall mortality)은 총 2,398명이고, 사망률(1,000인년 당, 이하 동일)은 47명으로 추정되었다. 전체 간이식 수혜자에서 간 및 담관, 담도의 악성종양으로 사망한 환자는 42.3%(1,014명)로 가장 높았고, 사망률은 19.9명이었다. 간섬유증 및 간경변, 알콜성 간질환, 간부전 등으로 인한 사망은 22.9%(548명), 사망률은 10.8명이었다. Non-hepatic에서 가장 높은 사망원인은 감염성 질환으로 16.6%(399명)을 나타내었고 특정 감염성 및 기생충성 질환이 주를 이루고 있다. 간 관련 악성종양을 제외하고 빈도가 높은 종양은 기관지, 폐, 위, 림프종에서 나타나고 전체의 5.1%(121명)을 차지했다.

간이식 후 1년 내 사망한 수혜자(이하 1년 사망, 1yr mortality)는 1,144명, 5년 내 사망한 수혜자(이하 5년 사망, 5yr mortality)는 1,180명으로 집계되었고 사망률은 각각 22.7명, 30.4명으로 추정되었다. 간 관련 악성종양으로 사망은 1년 사망에서 37.8%(432명), 5년 사망에서 47.5%(561명)로 후기 사망에서 높게 나타나고 사망률은 14.4명이었다. 간경변 및 알콜성 간질환 등으로 인 한 사망은 1년 사망이 30.8%(352명)이고 5년 사망에서 19.8%(233명)로 이식 후 초기에 나타나며 이때 사망률은 7명이었다. 감염성 질환은 5년 사망에서 악성질환을 제외한 간 관련 질환보다 다소 높은 22%(259명)을 차지하였다. 간 관련 이외 악성종양은 1년 사망에서 1.8%(21명), 5년 사망에서 4.8%(57 명)로 이식 후기에서 높았다.

제 4절 신장, 간이식 후 사망에 영향을 미치는 요인

1. 신장이식

신장이식 후 사망에 영향을 미치는 인구사회경제적 및 임상적 요인에 대한 분석 결과는 [표 6]과 같다. 다변량 분석 시, 신장이식 연도와 Tacrolimus, Cyclosporine, Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Sirolimus를 포함한 면역억제제 사용(30일 이상 기준)을 보정하여 관련성을 확인하였다. Cox 비례위험모형의 적합도는 우도비율검정을 통해 확인하였다(p<.0001).

신장이식 후 여성이 남성에 비해 위험비(HR: 0.82, 95% CI: 0.72-0.93)가 낮았다. 이식 연령대가 높을수록 사망할 위험이 유의하게 증가했으며, 50-59세에 비해 60세 이상 수혜자는 사망 위험비가 높았고, 70세 이상에서는 위험비 4.13(CI: 0.73-0.94)을 보였다. 소득분위가 낮은 수혜자에 비해 가장 높은 소득분위의 사망 위험이 낮았다(HR: 0.65, 95% CI: 0.54-0.79). 신장이식 시 당뇨병을 동반한 수혜자는 고혈압에 비해 높은 위험비(HR: 1.40, 95% CI: 1.19-1.65)를 나타내었고, 사구체신염은 사망에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 이식 전 투석 경험이 없음은 수혜자의 사망 위험에 미치는 영향이 적었다(HR: 0.43, 95% CI: 0.34-0.54).

전체 사망과 같이 1yr follow up은 여성의 위험비(HR: 0.83, 95% CI: 0.72-0.94)가 낮았지만 5yr follow up은 성별에 따른 영향을 미치지 않았다. 1yr follow up과 5yr follow up은 연령이 증가할수록 사망 위험이 비례했고, 70세 이상에서는 가장 높은 1yr follow up 위험비(HR: 4.40, 95% CI 3.01-6.44)와 5yr follow up 위험비(HR: 3.82, 95% CI: 2.01-7.26)를 보였다. 또한 소득수준이 높은 수혜자에서 위험비가 가장 낮았고 이식 전 투석경험 없 음에서도 사망에 미치는 영향이 적었다. 1yr follow up에서 고혈압에 비해 당뇨병의 사망 위험이 높았다(HR: 1.40, 95% CI: 1.19-1.65).

2. 간이식

간이식 후 사망에 영향을 미치는 인구사회경제적 및 임상적 요인에 대한 분석 결과는 [표 7]에 제시하였다. 다변량 분석 시, 간이식 연도와 Tacrolimus, Cyclosporine, Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Sirolimus를 포함한 면역억제제 사용(30일 이상 기준)을 보정하여 관련성을 확인하였다. Cox 비례위 험모형의 적합도는 우도비율검정을 통해 확인하였다(p<.0001).

간이식 후 여성이 남성에 비해 위험비(HR: 0.79, 95% CI: 0.72-0.87)가 낮았다. 이식 연령대가 높을수록 사망할 위험이 대체로 비례하는데, 60세 이상에서의 위험비가 통계적으로 유의하고 70세 이상은 50대 수혜자에 비해 약 2배 위험비가 높은 것으로 나타났다. 소득수준이 가장 높은 집단은 가장 낮은 집단에 비해 위험비(HR: 0.83, 95% CI: 0.73-0.94)가 낮았으나, 중간 집단은 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 이식 수혜자의 기저 상병에서는 악성종양을 동반한 경우가 모두 위험비가 유의하게 높았고, B형 간염에 비해 악성종양을 동반한 알콜성 간질환은 위험비가 1.80(95% CI: 1.47-2.20)으로 가장 높았다. 악성종양을 동반을 제외한 경우, 알콜성 간질환이 유일하게 사망의 위험을 높이는 것으로 나타났다(HR: 1.48, 95% CI: 1.27-1.72). 그 외 악성종양을 동반한 B형 간염 및 C형 간염도 사망의 위험 가능성이 높았다. 생체 공여자로부터 이식을 받은 경우 위험비(HR: 0.51, 95% CI: 0.47-0.56)가 유의하게 낮았다.

간이식 수혜자 전체와 1yr follow up의 사망에 영향을 미치는 요인의 위험비 경향은 유사하였다. 1y follow up와 5yr follow up의 성별에 따른 위험비는 여성이 0.78로 같았지만 연령의 영향은 차이가 있었다. 1yr follow up의 연령은 사망의 위험과 대체로 비례하였으나 5yr follow up의 연령은 수치상으로 위험비와 경향을 보이지 않았고, 70세 이상의 위험비(HR: 1.92, 95% CI: 1.25-2.95)는 약간 감소함을 확인하였다. 5yr follow up의 소득수준은 사망에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 1yr follow up와 달리 악성종양을 동반한 C형 간염은 5yr follow up에서 영향을 미치지 않았지만, C형 간염은 위험비(HR: 1.51, 95% CI: 1.08-2.09)가 유의하게 높음을 확인하였다. 악성종양을 동반한 알콜성 간질환은 5yr follow up에서 가장 높은 위험비(HR: 2.03, 95% CI: 1.56-2.64)를 나타내었고, 알콜성 간질환만 가지고 있는 수혜자 역시 위험비(HR: 1.67, 95% CI: 1.38-2.04)가 높았다. 1yr follow up와 5yr follow up는 생체 공여자로부터 기증받았을 시 사망의 위험이 통계적으로 유의하게 낮았다.

제 5절 신장, 간이식 수혜자의 사망원인에 영향을 미치는 요인

1. 신장이식

신장이식 후 사망원인으로 추정된 신장 질환, 악성종양, 심혈관계 및 폐질환, 감염에 영향을 미치는 요인들을 경쟁위험모델을 통한 생존분석으로 수행하였다. 모든 사망원인(All-cause)에 의한 사망 위험은 [표 8]의 전체 사망 위험비와 같다. 악성종양으로 인한 사망에서 남성에 비해 여성의 위험도(HR: 0.65, 95% CI: 0.44-0.95)가 낮았다. 각각의 사망원인은 모든 연령대에서 대체로 통계적으로 유의하게 나타났고, 50세 이하에서는 사망 위험이 낮았으며, 70세 이상에서 가장 높은 위험비(HR: 5.71, 95% CI: 2.11-15.47)는 심혈관계 및 폐질환에서 확인되었다. 소득수준과 유일하게 연관성을 나타낸 전체사망은 소득수준과 위험비가 정확히 반비례적인 양상을 보이지는 않지만, 소득분위가 가장 높은 수혜자가 사망할 위험이 가장 낮았다(HR: 0.65, 95% CI: 0.54-0.79).

신장이식 시 고혈압이 적응증일 경우, 전체사망의 기저 상병 중에서 가장 높은 위험비(HR: 1.40, 95% CI: 1.19-1.65)를 보였지만, 신장 질환 및 악성종양으로 인한 사망에서는 당뇨병(Other 분류)으로 인한 사망 위험이 기저 상병 중 가장 높았다(각각, HR: 1.32, 95% CI: 1.01-1.72; HR: 1.70, 95% CI: 1.05-2.74). 사구체신염이 심혈관계 및 폐질환으로 인한 사망에는 위험도가 낮았다. 이식 전 투석 경험이 없는 경우 각 사망원인에 미치는 영향이 적었고, 신장질환(HR: 0.30, 95% CI: 0.19-0.46)과 심혈관계 및 폐질환(HR: 0.23, 95% CI: 0.08-0.64)에서 통계적으로 유의했다.

2. 간이식

간이식 후 사망원인으로 추정된 모든 사망원인(All-cause), Hepatic(악성 종양, 그 외), Non-hepatic(악성종양, 심혈관계 및 폐질환, 신장질환, 감염)에 영향을 미치는 요인들을 분석하였다. All-cause에 의한 사망 위험은 [표 9]의 전체 사망 위험비와 같다. 성별에 따른 요인에서는 Hepatic 악성종양(주로 간 세포암)이 여성에서 낮은 위험도를 보였다(HR: 0.51, 95% CI: 0.42-0.61). 각 사망원인은 연령에서 일정한 위험 경향을 보이지 않았다. 주로 60세 이상에서 사망 위험도가 높았으며, All-cause, Hepatic 악성종양, Non-hepatic 악성종양, 신장질환에서 통계적으로 유의했다. 이중 신장질환에서는 70세 이상이 50-59세에 비해 12배 높은 사망 위험비를 나타냈다. 연령이 낮을수록 사망위험이 적은 신장이식과 달리 감염, 그 외 질환에서는 20-30대 수혜자에서 1.5-2.5배 높은 위험비를 보였다. 소득수준에서는 가장 높은 소득의 수혜자가 간경화 및 간부전(Hepatic Other) 또는 신장질환으로 사망할 경우 미치는 영향은 가장 낮았다(각각 HR: 0.76, 95% CI: 0.58-0.98; HR: 0.23, 95% CI: 0.08-0.71).

간이식 적응증이 간경화를 동반한 악성종양일 경우, Hepatic 악성종양으로 인한 사망에 11-13배 높은 위험비를 나타냈으며, B형 간염인 경우 위험비 12.74(95% CI: 8.50-19.08)로 가장 큰 영향을 주었다. Hepatic other 사망에는 분류된 적응증 대부분이 통계적으로 유의함을 보였고, 알콜성 간질환(단일 또는 악성종양 동반)의 경우 가장 위험비가 높았다(HR: 4.52, 95% CI: 3.32-6.17; HR: 2.40, 95% CI: 1.49-3.85). 또한 감염으로 인한 사망에는 적응증이 미치는 영향이 적었다. 생체 이식을 받은 수혜자가 간세포암, 간경화 및 간부전, 감염, 그 외 질환으로 사망할 위험이 유의하게 낮았다.

제 5장 고찰

제 1절 주요 결과 고찰

본 연구는 전 국민을 대상으로 하는 국민건강보험공단의 맞춤형 자료를 이용하여 신장, 간이식 후 사망률, 사망원인 및 연관성 요인을 파악하였다.

장기이식은 수술술기 및 면역억제제 요법의 개발뿐 아니라 수술 전후 관리의 발전과 경험의 축적으로 신부전, 간경변 등의 말기 장기부전 환자의 표준 치료법으로 자리 잡고 있다. 최근 수명의 연장으로 노령화 인구가 증가하고 신장 및 간의 대체요법이 필요한 노인 환자의 장기이식의 요구가 증가하고 있다(Aduen et al., 2009). 간이식 초기에 50세 이하로 규제하던 이식 제한 연령이 완화되어 70세 이상 고령자도 이식을 받을 수 있게 되었다(Calne, 1994; Bilbao et al., 1995). 또한 사체 신장 공여자의 연령이 연장됨에 따라 낮은 이식편 생존율과 연관이 되어있는 한계적 공여자(Marginal donor)의 신장 사용이 증가하였다. Waiser et al.(2000)은 고령자 공여 신장을 고령자 수혜자에게 이식할 경우 젊은 수혜자에 비해 이식신 생존율이 높음을 확인하여 ‘old-for old’ 분배 알고리즘을 제안하였다. 이와 같은 의견들은 부족한 기증자의 풀(Pool)을 늘리고 장기 활용을 극대화할 수 있는 전략이 될 수 있다.

노인 환자에서 신장 및 간이식의 성적은 연구마다 다양한 결과를 보여준다. 본 연구에서 신장이식의 경우(전체, 1년, 5년 사망 모두), 나이가 증가함에 따라 위험비가 유의하게 높아졌다. 나이와 관련된 사망은 이식 후기에 비해 초기에 좀 더 영향을 받았다. 50-59세를 기준으로 49세 이하는 이식 후 사망 위험이 적었고, 60세 이상은 사망 위험이 컸는데 특히 70세 이상은 50-59세에 비해 3-4배 높은 위험비를 나타냈다. 본 연구와 유사하게 Mendonca et al.(2007)은 신장이식 환자 50-59세에서 급성 거부반응이 더 많이 발생했고(p=0.01), 60세 이상에서 감염, 심혈관계 질환, 악성종양에 의한 사망이 더 많이 발생한다고 보고했다. 반면, Moore et al.(2007)은 확장된 기준의 사체 공여(Expanded Criteria Donor, ECD)를 이식받은 60대 환자에서 젊은 환자 그룹에 비해 생존율과 이식 장기 생존율은 유사했음을 나타냈다. 또한 Rao et al.(2007)은 70세 이상 신장이식 환자는 대기자에 비해 사망 위험율이 41% 낮고, ECD 신장이식을 받은 환자의 사망률도 유의하게 낮았다고 보고했다(p<.0001).

본 연구는 간이식 수혜자의 나이와 연관된 분석(전체, 1년, 5년 사망 모두)에서 50-59세에 비해 60세 이상에서 위험비가 유의하게 높았고, 70세 이상은 약 2배의 사망 위험도를 보였다. 이 연구에서 사용된 자료와 같이 전 국민을 대상으로 한 건강보험심사평가원(HIRA) 자료 분석에 의하면, 간이식 적응증, 합병증을 보정하고도 이식 나이는 사망에 중요한 위험인자이고, 70세 이상 간이식 환자는 51-55세에 비해 2-4배 사망 위험이 높다고 나타났다(Gil et al., 2018). 신장이식과 같이 간이식 노인 환자에서 급성 거부반응의 발생률이 적고, 감염 및 악성종양의 발생은 더 높았다(Keswani et al., 2004; Cross et al., 2007). 노인 환자의 장기이식 후 거부반응 및 악성종양 발생의 양상은 나이가 증가함에 따라 면역 기능의 감소, 즉 면역노화(Immunosenescence)가 진행되고, 감염 감수성은 증가하는 것으로 설명할 수 있다(Ershler, 1988; Weigle, 1989). 또 다른 원인으로는 면역억제제의 약동학적 요인으로 65세 이상 신장이식 환자의 경우, cyclosporin 청소율(Clearance)이 젊은 성인에 비해 34% 낮고, 림프구 내 농도는 44% 높게 확인되었다. 면역억제제가 체내에 머무르는 시간이 길어져 거부반응은 감소하고, 부작용은 더 크게 나타날 수 있 다(이주연, 2011). 반면 60세-70세 이상과 60세 이하의 간이식 환자의 1년, 3 년, 5년 생존율에 있어서 차이가 없어서 연령으로 이식을 금기시할 수 없다는 결과와Adani et al., (2009; Aduen et al., 2009) 차이가 있다는 미국 UNOS, European Liver Transplantation Registry(ELTR) 등의 발표가 있었다(Waki, 2006; Adam et al., 2018). 이처럼 장기이식의 연령 제한 기준은 오랜 기간 동안 논의되어 왔지만 생존율 향상에 확실한 기준점이 없어 향후 이식 후 관리 및 치료 요법에 관해 더 많은 연구가 필요하다.

신장, 간이식 수혜자의 소득분위가 높을수록 비중이 커지고, 1st quartile 소득(보험료 40,000원 미만)에 비해 4th quartile 소득 (보험료 120,000원 초과) 수혜자의 사망 위험비가 낮은 것으로 나타났다. 소득 1분위와 4분위의 사망률을 비교하면 신장이식의 경우 0.8% 감소하였고[부록 2], 간이식의 경우 1.5%가 감소한 것을 확인하였다[부록 3]. 서구에서는 1980년부터 장기이식 후 사회경제적 요인(Socioeconomic status)과 관련된 예후에 관해 연구해오고 있는데, 특히 장기이식에서의 소득과 관련된 내용이 주를 이르고 있다. 이 연구들에서도 장기이식 후 장기간 관리에 있어 소득이 중요한 영향을 미칠 수 있다고 보고했다(Rovelli et al., 1989; Butkus et al., 1992; Kalil et al., 1992; Butkus et al., 2001; Press et al., 2005; Axelrod et al., 2010). 캐나다의 인구 기반 코호트 자료를 기반으로 한 연구에 의하면, 도시에 거주하는 neighborhood income이 높은 신장이식 수혜자는 이식 실패(Total graft failure), 기능성 이식으로 인한 사망(Death with a functioning graft), 전체 사망률(All-cause mortality), 전체 입원율(All-cause hospitalization)이 감소 한다고 하였다(Naylor et al., 2019). 또한 영국에서는 Stephens et al.(2010)이 사회경제적 요인이 신장이식 후 급성 거부율과 관련이 있고, 소득은 생존율의 중요한 예측 인자로 보고했다(저소득 HR=1.484). 간이식의 경우, 미국 장기이식관리센터(1988년-2001년) 연구에서 neighborhood income과 이식간 기능 및 생존율은 연관성이 없지만 insurance payer에 따라 사망률에 차이가 있다고 하였고, 저소득층 노인의료 보장제도인 medicare에 포함된 환자의 2년 및 5년 사망률에서 HR이 각각 1.18, 1.21로 유의한 결과를 보였다(Yoo et al., 2004).

원발성 간암(Primary liver cancer)은 국내에서 발생률과 사망률이 감소하고 있지만, 세계적으로 여섯 번째로 많이 발생하는 암이며 세 번째로 흔한 암 사망원인이다. 아시아 국가에서 간암은 높은 발생률을 나타내고, 국내 간암의 조발생률은 두 번째, 연령표준화 발생률은 10위로 보고되고 있어 간암의 질병 부담이 높은 국가에 해당 한다(Bray et al., 2018; 권순석, 2019). 간암은 간세포암(Hepatocellular carcinoma)과 간내 담관암(Intrahepatic cholangiocarcinoma)을 포함하고, 간세포암은 원발성 간암의 75-85%를 차지하며 B형 간염바이러스(HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 음주가 위험요인으로 알려져 있다(Kim et al., 2018). 간세포암에서 간이식은 종양적인 측면에서 완전 절제를 할 수 있고, 기능적으로 저하된 간을 새로운 것으로 대체하므로 가장 이상적인 치료법이다. 종양학적인 측면에서 간절제 수술과 간이식의 결과를 비교하면, 전체 생존율(Overall survival, OS)은 10년 이상, 무질병존기간(Disease-free survival, DFS)은 3년 이상에서 간이식의 성적이 높게 나타나며, 재발률에서 간이식 환자에서 빈도가 낮다고 알려져 있다(Iwatsuki et al., 1991; Menahem et al., 2017).

본 연구에서 간이식 시 수혜자의 상병이 간세포암(전체 상병의 41%)을 동 반할 경우 사망에 영향을 미치는 위험도는 전체, 1년, 5년 사망 모두에서 1.5-2배로 유의하게 높았다. 간경화에 간세포암을 동반한 적응증으로 간이식을 수행할 경우 원발성 간암(간세포암 및 간내 담관암)으로 인한 사망에 10-12배 높은 위험비를 보였다. 1990년대 초기 연구에서 간세포암 환자에서 간이식 후 사망원인으로 대부분 암종의 재발이고 그 외, 원인 질환 재발, 패혈증, 만성 거부반응이라고 보고했다(Yokoyama et al., 1991; Mazzaferro et al., 1994; Klintmalm et al., 1998). 간절제 후 재발 양상과 달리 간이식은 혈행성 전이가 주로 발생하므로 재발이 가장 흔한 부위는 이식 장기 즉, 간(40%-60%)이고 폐, 뼈 등에서 나타난다(Schlitt et al., 1999). 북유럽 국가(핀란드, 스웨 덴, 노르웨이, 덴마크)의 간이식 레지스트리(1985년-2010년) 자료에 의하면, 간세포암을 이식 적응증으로 한 환자의 사망률은 초기(1985년-1999년)에 비해 후기(2000년-2010년)에 감소하였고, 전반적으로 일반인구에 비해 32.6배 높은 표준화사망비(Standardized mortality ratio, SMR)를 나타내었다. 또한 간세포암 이식 적응증으로 인한 악성종양의 SMR은 50.5이고, 간세포암을 포 함한 모든 종류의 악성종양을 동반한 환자의 간이식 후 악성종양 SMR은 47.1 을 나타내어 연구 결과를 뒷받침 하였다(Åberg et al., 2015). 유럽의 간이식 환자(1988-2009년)에서 적응증이 간세포암 및 간경변일 경우 암 적응증의 79%로 대부분을 차지하고 있으며, 이 적응증으로 인한 간이식 후 질병 발생 이 전체의 83%로 매우 높았다(Adam et al., 2012).

간이식을 포함한 고형장기 이식 수혜자의 악성종양 발생에 관해서도 발표된 연구결과들이 있다. 일부 면역억제제가 다양한 발암물질을 생성하여 악성종양 세포를 파괴하는 능력을 방해할 수 있고, 체내에 존재하고 있는 악성종양 세포의 성장을 유도할 수 있다고 보고했다(Penn, 1993; Dantal et al., 1998; Buell et al., 2005). 이식 후 수년이 지난 후에도 면역체계가 약화되어 있으면 잔류하고 있는 휴면 악성종양 세포의 성장을 촉진시킬 수 있다. Penn(1993)은 악성종양 재발 위험이 암 종류 및 암 치료와 이식 사이의 대기한 기간에 따라 달라질 수 있다고 제안했다. 다른 연구에서는 이식 후 악성종양 재발 빈도가 유방암, 신장암, 방광암, 혈액암, 다발성골수종에서 높았다(Penn, 1997; Brattström et al., 2013).

간이식 후 간경변, 알콜성 간질환, 간부전 등으로 인한 사망원인은 수혜자의 적응증이 간세포암을 동반하지 않은 B형 간염, C형 간염, 담관 질환, 알콜성 간질환일 경우 유의하게 영향을 주었다. 감염 질환으로의 간이식 후 사망은 간세포암 적응증에 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다. Åberg et al.(2015) 은 간이식 후 감염으로 인한 사망에 영향을 미치는 적응증이 C형 간염, 급성 간부전, 원발성 담관염 순으로 각각의 SMR은 693, 101, 77로 추정되었고, 악성종양으로 인한 감염 사망은 가장 낮은 SMR을 보인다고 발표했다. 장기이식 후 감염 질환은 공여자에 의한 잠복감염 및 면역억제제에 의한 수혜자의 면역 저하로 바이러스, 세균, 진균, 마이코박테리아 등 시기별 다양한 기회감염으로 발생하므로 사망에 영향을 미치는 연관성 요인에 관해서는 파악이 어려울 수 있다고 판단된다.

알콜성 간질환(Alcoholic liver disease, ALD)은 간세포암의 여부와 관련없이 이식 적응증에서 가장 높은 사망 위험비를 나타내고, 이식 후기에 예후가 좋지 않다. 미국 및 유럽에서는 ALD는 간이식의 흔한 적응증으로 C형 간염이 동반될 경우 생존율 감소에 영향을 준다고 알려져 있다(Aguilera et al., 2009; Burra et al., 2010). 반면 B형 간염이 대부분인 한국에서 ALD와 연관성을 연구한 결과에 의하면, HBs-Ag 음성인 ALD 환자(특히 간경변 및 간세포암 환자)의 혈청 내 HBV DNA는 정상 대조군에 비해 높게 검출되어 ALD 병인에 B형 간염 바이러스가 일부 관여하고 있음을 확인하였다(송일한 등, 1999). ALD로 간이식을 받은 환자는 다른 적응증으로 인한 간이식 환자와 생존율에서 크게 차이가 나지 않지만 ALD 적응증 환자가 이식 후에 음주를 할 경우에 생존율이 낮아지고, 간손상 및 알콜성 간경변 재발이 발생한다(Pfitzmann et al., 2007; Rice et al., 2013; Singal et al., 2018). 간이식 후 알콜 습관 재발은 10-90%로 다양하게 확인되고 있고, Allen et al.(2013)과 Tang et al.(1998)은 이식 후 만성적인 음주 재발이 16-20%라고 보고했으며 이 그룹은 이식 적응증에 관계없이 낮은 생존율을 나타냈다. 북유럽 간이식 연구에 의하면, ALD로 인한 사망률이 이식 후기에 더 높았고 이 시기에는 간세포암보다 사망의 위험이 높았다(SMR 24 vs 18.8). 또한 ALD로 인한 간이 식 후 원발 질환(간질환)의 사망은 일반인구에 비해 152.7배 높아 다른 적응 증에 비해 큰 차이를 보였다(Åberg et al., 2015). ALD 환자의 40%는 이식 후 흡연을 재개한다고 알려져 있는데(Iruzubieta et al., 2013), 이는 이식 전 후의 관리에 있어서는 음주 재발 뿐 아니라 흡연과 같은 수정가능한 생활습관을 교정하는 것이 중요함을 의미한다.

간이식 시 수혜자의 상병에 따른 사망률을 Kaplan-Meier로 추정하면, 담관 질환으로 간이식을 수행했을 시 추적기간 동안 사망률이 가장 낮았다. B형 간염 및 C형 간염을 악성종양을 동반한 경우와 단일인 경우 각각 비교하면, 두 가지 경우 모두 C형 간염이 B형 간염에 의한 사망률보다 높았다. 각 적응증 을 악성종양을 동반한 경우는 단일 적응증일 경우보다 예후가 좋지 않았다. 이와 유사한 결과를 발표한 Neuberger 연구팀에서는 National Transplant Database(1985년-2003년)의 간이식 수혜자를 대상으로 나이 및 성별을 매칭 한 일반인구와 기대수명(Life expectancy, LE) 및 수명손실년수(Years of life lost, YLL)를 비교하였다. 원발성 담즙성 경변증(Primary biliary cirrhosis)으로 인한 간이식은 35.8년의 기대수명과 6.6년의 수명연장을 나타내어 가장 좋은 성적을 보였다. 간이식의 악성종양 적응증은 LE 5.3년, YLL 23.9년으로 다른 기저상병에 비해 생존기간이 제일 적어 질병부담이 큰 간이식 위험요인으로 생각된다. B형 간염은 간이식 후 LE 24.2년 및 YLL 5년을 나타내었고, C형 간염은 LE 12년 및 YLL 17.2년을 보여 B형 간염의 생존율 이 더 좋았다(Barber et al., 2007).

간이식 수혜자의 사망 또는 사망원인에 생체 공여가 미치는 영향은 낮다. 본 연구에서 생체 공여에 대한 위험비는 전체, 1년, 5년 사망과 간질환 및 감염 관련으로 인한 사망에서 통계적으로 유의했다. 이와 관련된 이전 연구들은 뇌사 공여자보다 생체 공여자에서 더 좋은 이식 성적을 보이고 있고(Hashikura et al., 1994; Dar et al., 2018; Mogul et al., 2018), 국내 Lee et al.(2001)은 small-for-size graft 증후군 및 합병증을 극복하기 위해 두 개 이식 편을 이용한 간이식을 보고했다. 서구에서는 간이식의 90% 이상이 뇌사 공여자로 시행되고 있는 반면(Shukla et al., 2013; Kim et al., 2016), 한국을 비롯 한 아시아권에서는 문화적인 요인 및 제도적 장치로 인해 생체 공여자가 대다수이다(de Villa et al., 2003; Chen et al., 2013; Fisher, 2017; Rela et al., 2017; Dar et al., 2018). 이에 아시아국가에서 장기이식 공여자에 뇌사자를 인정하는 법률이 대만을 기점으로 한국에서는 1999년에 「장기등이식에관한법률」이 제정되고 이니셔티브가 제안되었지만, 뇌사 기증이 차지하는 비율이 매우 작다(Concejero et al., 2009; Lee et al., 2009). 공여 간의 부족으로 생체 간이식은 하나의 치료법으로 자리를 잡았지만 생체 기증에 대한 다양한 윤리적 문제가 제기될 수 있으므로 제도적 보완의 필요성이 제기된다.

장기이식 후 전체, 1년, 5년 사망률은 신장이식의 경우(각각, 1,000인년 당 12.3, 4.1, 7.1명) 간이식(각각, 1,000인년 당 47, 22.7, 30.4명)에 비해 낮았다. 이는 신장이식 후 기능 부전이 되면 복막 및 혈액 투석을 받거나 재이식을 시행할 수 있지만(Terasaki et al., 1995), 간이식 후 간기능 부전, 비가역적 간손상 등이 발생하면 재이식 외에는 효과적인 치료법이 없기 때문인 것으로 판단된다(Shaw et al., 1985).

신장 및 간이식 후 수혜자의 초기 사망은 원발 질환(Primary disease)이 주요 원인이다. 신장이식 후 초기에는 만성 신장병(49.1%), 고혈압성 신장병(3.2%)이 신장 질환 사망의 주요 원인이고, 후기와 달리 결핵 및 진균증으로 인한 사망 비중이 높다. 간이식 후 초기에는 알콜성 간질환(12.9%), 간경변증(12.4%), 간부전(2.8%)이 간질환 사망의 주요 원인이다. 신장 및 간이식의 후기 사망은 악성종양이 주요 원인이고, 초기에 확인되지 않던 각종 악성종양 이 새로 확인되었다. 신장이식은 전체(2006년-2017년)의 악성종양 사망에서 기관지 및 폐암, 비소포성 림프종의 비중이 가장 높은 반면, 초기 및 후기 사망에서는 간암의 빈도가 높았다. 간이식 경우는 전체, 초기, 후기의 악성종양 관련 사망에서 모두 간암의 빈도가 가장 높았다. Adam et al.(2012)에서는 유럽 간이식 환자의 기저질환 재발로 사망한 원인이 가장 높게 나타났고 그 중 악성종양 관련이 55%이며, 이식 후 3년 사망에서 빈도가 높았다. 간이식 환자의 사망까지의 기간이 길수록(5년 사망 이상) de novo 악성종양의 빈도가 높아졌다.

심혈관계 질환은 신장 및 간이식 후 발생 빈도가 높고 주요 사망원인으로 알려져 있다(Wheeler et al., 2000). 한 연구에 의하면, 신장이식 후 매년 3.5-5% 정도 심혈관계 질환이 발생하고 이는 일반인구에 비해 발생률이 50배 정도 높다고 보고했다(Foley et al., 1998; KDIGO Transplant Work Group, 2009). 또한 울혈성신부전은 신장이식 후 심혈관계 질환 사망의 주요 원인으로, 일반인구에 비해 3배 정도 높은 발생률을 보이고 있다(Abbott et al., 2002; Saran et al., 2018). 신장이식 후 심혈관계 질환으로 인한 사망은 UK Renal Registry 자료 기준으로 전체의 18-30%를 차지하는 주요 원인이지만(Pruthi et al., 2013), 본 연구에서는 신장이식 후 심혈관계 및 폐질환으로 사망하는 경우가 7-8%이고 사망률은 1,000인년 당 0.3-0.9명으로 추정되었다. Robert et al.(1998)은 심혈관계 질환으로 사망한 신장이식 수혜자의 사망률을 1,000인년 당 0.54명으로 추정하고 있어 유사한 결과를 보여주고 있지만, 대다수의 연구들에서는 제시하는 비례사망률에는 큰 차이를 보이고 있다(Ostovan et al., 2006; Farrugia et al., 2014; Stoumpos et al., 2015; Ojo A, 2016). 이는 이식 수혜자의 사망률에 일반인구의 질병 발생률이 반영되므로 국가별로 차이를 보이는 것으로 생각되고(Raine et al., 1992), 사망원인 분류에 신장 질환을 포함하는 경우와 그렇지 않은 경우에 있어서도 각 세부 원인별 사망률에 차이가 있을 것으로 여겨진다. 간이식의 경우에는 원발 질환인 간질환 관련 사망원인이 가장 비중이 높고, 감염 질환, 악성종양, 심혈관계 및 폐질환 순으로 연구 결과가 나왔다. Watt et al.(2010)의 연구에서는 본 연구결과의 사망률과 차이는 있지만, 사망원인 분류가 동일하게 설정되어 있고 주요 사망원인을 간질환으로 추정하여 결과의 유사함을 확인하였다. 반면 대부분의 연구들에서는 신장이식과 같이 심혈관계 질환으로 인한 사망이 주요 원인으로 보고하고 있고, 사망률은 20-40%로 차이가 있다(VanWagner et al., 2014; D'Avola. et al., 2017; Kwon et al., 2018). 간이식 전 간경화인 환자는 만성 심부전 환자에 비해 심혈관계 질환 및 위험인자의 유병률이 매우 낮다. 간경화 환자에서 말초혈관의 확장, 지속적인 저혈압 상태, 낮은 콜레스테롤, 혈중 에스트로겐 증가가 일어나는데, 이는 심혈관계 질환의 발생을 억제하여 낮은 유병률을 나타낸다(김재중, 2011).

제 2절 연구의 한계와 의의

국민건강보험공단의 자료와 같은 청구 자료는 원칙적으로 진료비 심사를 목적으로 수집된 자료임에 따라 흔한 오류들이 생길 수 있다.

국민건강보험 청구 자료는 의무기록과 달리 자세한 임상적 정보가 없으며, 청구코드로 분류되지 않은 질병들은 부정확한 진단명으로 ‘상세불명’으로 분류되고 있다. 제한된 건강보험 자료 변수로부터 완벽하게 질환을 조작적으로 정의하기는 어려워 이전 연구들을 통해 필요한 포함 제외 조건을 확인했다. 또한 장 기이식수술의 급여전환이 된 2006년 및 암 등 고액중증질환에 대한 보장성이 강화된 2005년 시점 이후로 연구기간을 설정하였으며, 국가통계 자료(KONOS, 건강보험 및 암등록통계)를 대조하여 조작적 정의의 정확도를 검증하였다.

또한 연구에 필요한 변수가 누락되거나 분석에 필수적인 주요 임상 정보를 얻지 못하는 경우도 있다. 신장 및 간이식 공여자를 뇌사자(사체) 및 생체로 구분할 수 있는데, 본 연구에서는 신장이식의 경우 공여자의 구분 코드가 없어 뇌사 및 생체 이식자에 따른 예후 및 위험요인을 살펴보지 못했다. 하지만 이전 신장이식 연구들에서 뇌사 및 생체 공여자에 대한 연구결과는 수혜자가 노인일 경우를 제외하고 일관된 결과를 보여주고 있어, 본 연구에 적용하여 해석하는데 무리가 없을 것으로 생각된다.

국민건강보험공단 자료에 통계청의 사망 자료를 연계하여 장기이식 후 사망 원인, 사망률 및 연관성 요인을 분석하였다. 통계청에서는 사망의 원인에 기재된 내용으로 원사인을 도출하기 때문에 사망진단서의 핵심 기재 항목이다. 국내 연구에서는 사망원인 기재 시 크고 작은 오류가 72.6% 정도 발견된다고 보고되었다(Yoon et al., 2017). 이에 보다 정확한 사망원인 통계 작성을 위해 사망진단서 관련 연구가 활발히 진행되어야 하며 진료기록, 사망진단서, 부검 감정서를 확인하는 절차 등의 제도적 개선이 요구된다.

건강보험청구 자료를 기반으로 하는 연구에서는 선택 편향과 교란요인을 최소화하기 위해 연령, 성, 동반질환을 포함한 중증도 보정이 중요하다. 건강보험청구 자료에는 임상관련 정보가 포함되어 있지 않아 질환의 중증도는 알 수 없지만, 과거 진료내역을 통해 동반질환을 추적할 수 있다. 본 연구에서는 건강보험공단 자료의 주진단명 및 부진단명, 처방코드(B형 간염 경우)로 신장 및 간이식 수혜자의 적응증을 분류하였다. 특히 간이식 적응증은 악성종양과 동반할 경우와 단일일 경우로 구분하였는데, 암환자에 있어 동반상병은 치료 및 예후에 직접적으로 연관되어 있어 결과 평가, 치료 계획, 수술 후 관리 측면에서 주요하게 고려해야 할 위험요인이다(Read et al., 2004; Extermann, 2007). 건강보험청구 자료를 이용한 대부분의 국내 연구에서는 동반질환 측정 도구로 Charlson comorbidity index(CCI)를 널리 사용하고 있다(Charlson et al., 1987; 우혜경 등, 2010; Im et al., 2011). 동반상병이 보정되지 않은 사망률 분석은 정확성을 떨어뜨릴 수 있으므로 향후 장기이식 환자에서 동반질환 및 합병증을 구분한 CCI를 적용하여 의미 있는 예측력을 가질 수 있도록 연구가 진행되어야 할 것이다.

이런 한계점에도 불구하고 본 연구는 한국의 전 국민 자료를 활용하여 만성 질환 중 유병률이 높은 신부전, 간경화 환자의 신장 및 간이식의 전체, 1년, 5 년 사망원인, 사망률과 관련 요인들을 살펴보고, 서구 및 아시아 국가들의 연 구결과와 비교해 보았다는 점에서 의의를 가진다. 또한 제한된 소규모 자료로는 결론 짓기 어려운 미충족 수요를 해결할 수 있다. 간이식의 경우, 세계적으로 이식 제한 연령이 늘어났지만 실상 국내에 적용할 근거는 명확하지 않다. 건강보험공단 코호트는 추적 관찰 기간이 길고, 모집단에 대한 대표성을 가지고 있으므로 연령과 사망에 연관을 주는 요인 분석을 추가로 진행하여 기준을 결정하는 실증 근거로 제시할 수 있을 것이다. 신장이식의 경우, 투석 및 면역억제제 투여 당일에만 산정특례를 적용받고 있어 향후 이를 위한 제도적 개선의 필요성을 뒷받침하는 근거로 이용될 수 있을 것이다.

※ 동반질환(comorbidity)이란 질환의 주요 원인과 직접적으로 관련되지 않은 질환으로 사망, 합병증 혹은 의료자원 사용의 증가를 가져올 수 있는 증상, 혹은 진료의 결과에 영향을 미치는 주진단명과는 다른 질병으로 중요한 중증도 보정변수임(Elixhauser et al., 1998).

제 3절 요약 및 결론

장기이식은 말기 기능부전 환자의 대체요법 중 가장 이상적인 치료이고, 국내 장기이식의 90% 이상이 신장 및 간에서 수행되고 있다. 새로운 면역억제제, 이식 수술법 개발로 초창기에 비해 이식 생존율이 높아짐에 따라 수혜자의 장기적인 관리가 매우 중요하다. 본 연구에서는 신장, 간이식 수혜자의 전체, 1년, 5년 사망의 원인 및 사망률, 사망에 영향을 주는 연관성 요인을 분석 하여 우리나라의 이식 현황과 사망 위험 요인들을 파악하고 회피가능 사망률과 장기적인 생존율을 높이는데 도움이 되고자 하였다.

신장 및 간이식 수혜자에서 각 원인질환으로 사망한 경우가 가장 비중이 높았고, 장기 특성에 따라 악성종양, 감염, 심혈관계 질환의 사망 양상이 차이가 있었다. 또한 이식 후 초기 및 후기에 주요 사망원인의 분포가 달라지므로 시기별로 적절한 개입을 통해 생존율을 향상시킬 수 있을 것이다. 만성질환자가 많은 40-50대에서 신장 및 간이식이 많이 수행되고 있고, 소득분위에 따라 이식 건수 및 사망 위험에 영향을 주었다. 이식 시 적응증에 따른 사망률 및 사망 위험을 분석하였고, 이를 통해 예후를 예측해볼 수 있어 이식 후 관리 계획을 세우는데 실질적 근거가 될 수 있다.

신장 및 간이식 후 사망력 분석 결과와 이에 영향을 미치는 관련 요인과 같은 대표성 있는 자료의 산출은 학문 임상적 연구와 정책적 측면에서 중요하다. 또한 이식 수혜자의 사망률 감소를 위한 위험요인의 관리 등 지속적이고 적극적인 국가 보건의료관리 체계가 필요할 것으로 판단된다.

URI http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000438582

     https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/152836

[인생2막]

길어서 ㅡㅡ

[나짱]

좋은 자료 공유해 주셔서 감사합니다. 많은 도움 되었습니다.

[20150123]

유용한 자료 고맙습니다.
이식후 시간이 지나면서 망각을 하는데, 다시한번 새생명의 소중함 가슴에 담습니다.