6.갑상선 자극호르몬
시상하부에서 분비되는 3개의 아미노산으로 된 TRH는 TSH 분비를 증가시킨며, 도파민과 소마토스타틴은 억제인자로 작용한다. 갑상선 호르몬은 뇌하수체와 시상하부에 강력한 음성 되먹이 작용을 한다. 에스트로겐과 당질 코르티코이드는 TSH 분비의 중요한 조절인자이다 (그림 10) |
1)갑상선 자극호르몬 방출호르몬
가.특성과 합성 TRH는 시상하부 호르몬중 최초로 알려졌으며,1969년 화학적 구조 pyroglutamyl-histidyl-proline-amide가 밝혀졌다.실방핵을 전기로 파괴시키면 갑상선 기능 저하증이 발생되는데 최근의 면역세포화학적 연구에 의하여 이핵에 TRH 의 존재가 밝혀졌다. TRH 함유 신경섬유는 실방핵에서 정중융기로 연결된다. TRH는 뇌하수체 혈액에 존재하며, TRH 항체로 수동면역을 시행하면 정상이나 갑상선 기능 저하증 쥐에서 TSH 농도가 감소된다.
TRH 는 갑상선 자극호르몬 분비세포에 존재하는 고친화력 수용체에 결합하고, 포스포리파제 C(phospholipase C)를 활성화시켜 이노시톨 삼인산을 가수분해시킨다. 이어서 단백질 키나제 C(protein kinase C)를 활성화시키고, 세포내 칼슘을 증가시킨다.
TRH 합성에 관한 연구는 오랜동안 어려웠는데, 그 이유는 3 개의 아미노산에 대한 항체가 분자량이 큰 전구물질과 교차반응이 되지 않았기 때문이었다. 이를 극복하기 위하여 Jackson 등은 pro-TRH에 해당되는 펩티드 (Lys-Arg-Gln-His-Pro-Gly-Lys-Arg)에 대한 항체를 만들었다. 여기서 글라이신 (glycine)은 amidation 반응을 위한 것이고, 두 개의 염기성 아미노산은 번역 후 절단을 위한 것이었으며,다시 씨스틴 (cystein)을 두개 부쳐 고리형으로 만들어 면역성을 증가시켰다. 이에 대한 항체를 이용하여 면역 염색을 시행하면, 측뇌실핵 세포에서 양성 반응이 관찰되나, 정중융기에서는 TRH를 함유한 신경말단이 관찰되지 않아, 이 항체가 pro-TRH의 존재 위치를 밝혀주는 것으로 생각할 수 있다. 이 항체를 이용하여 쥐의 시상하부 박테리오파아지 발현 서고를 조사하여 cDNA를 발견하였다. 이 cDNA 서열에서 아미노산의 구조를 유추한 결과 255개의 아미노산으로 된 단백질이며,TRH 전구물질의 서열(Gln-His-Pro-Gly)이 5개 있었다. 쥐의 TRH 지놈 유전자 서열이 밝혀져, 5’부위의 서열에 존재하는 전사조절 부위에 대한 연구가 진행 중이다. TRH는 조직이나 혈청 내에서 신속히 분해되어 안정 상태의 대사산물인 diamido-TRH (histidyl-proline-diketopiperizine, His-Pro-DKP)와 구성된 아미노산도 대사된다. TRH의 혈장 반감기는 5 분이내로 매우 짧다. TRH는 시상하부를 포함한 뇌 전반에 걸쳐 분포되어 있으며, 척수및 위장관 등에서도 발견되는데, 이 부위에서 신경조절과 측분비 역할을 할 것으로 추정된다.
나.TRH의 작용및 조절 TRH의 용량 증가에따른 TSH 분비 증가는 생체 내에서나 시험관 내 실험에서 증명되어 있다. 15-500 μg의 TRH를 정맥 주사하면 즉시 TSH가 증가되어 2-3 시간 내에 정상으로 회복된다. TSH 증가에따라 혈청 T3와 T4 농도가 증가되어 각각 3 시간, 8 시간후 최고치에 도달한다. TRH를 장기간 정맥 주사하면 이상성 (biphasic) TSH 분비가 관찰되는데, 초기에는 이미 만들어져 저장되어 있던 TSH의 분비이며, 후기에는 TRH의 자극을 받아 합성되거나 유전자의 번역 과정에 기인하는 것이다. 뇌실 측핵의 병변이 있는 쥐에서는 TSH가 정상적으로 당화 (glycosylation) 되지 못하나, TRH를 투여하면 이것이 방지된다. TRH 분비에 대한 신경조절에 대해서는 아직 논란이 많다. 그러나 알파-아드레날린성 및 세로토닌성 경로에의한 시상하부 TRH 신경세포의 자극과 도파민성 경로에의한 억제 작용이 알려져 있다. 쥐를 추위에 노출시키면 TSH가 증가되는데, 이는 알파-아드레날린 차단제나 TRH 항체에의해 억제된다. 이러한 사실은 알파-아드레날린성 경로에의한 TRH 분비 자극을 시사하나,시험관 내 실험 결과와는 차이가 있다. 도파민, 노르아드레날린, 세로토닌 및 히스타민 등은 TRH의 분비를 자극하는 것으로 알려져 있으나, 이들에의해 TRH 분비가 자극되지 못하는 상황도있다. 소마토스타틴은 시험관 내에서 TRH의 분비를 억제 하지만, 생리적 기능은 아직 불명하다. 사람에서 TSH의 일중변화가 존재하여,수면 전에 증가되기 시작하여 밤 11 시부터 새벽 2시 사이에 최고치에 도달한다. 이러한 일중변화의 기전은 밝혀져 있지 않으며,갑상선 호르몬 농도의 변화와 일치하지 않고, 도파민이나 코르티솔의 일중변화와 관련이 없다. 알파-아드레날린성 경로가 야간의 TSH 증가에 어느 정도 기여하나 일중변화를 일차적으로 결정하지는 않는다.
다.도파민에 의한 TSH 분비 조절 도파민의 TSH 억제 작용은 일부 시상하부에서 일어나며, 뇌하수체를 직접 억제한다. 뇌하수체의 TSH 분비 세포막에는 고친화성 D2 수용체가 존재하며, 문맥혈 중의 도파민 농도는 배양된 뇌하수체 세포에서 TSH의 분비 억제에 충분하다. TSH에의해 TSH 분비세포의 도파민 수용체 수가 증가되는 매우 짧은(ultra-short) 되먹이 기전의 존재 증거도 있다.
라.소마토스타틴 소마토스타틴은 용량 의존성으로 TSH의 분비를 억제하며, TSH 분비 세포막에 존재하는 고친화성 소마토스타틴 수용체를 통하여 일어난다. 소마토스타틴에 대한 항체를 투여하면 TSH와 성장호르몬의 기저치와, TRH나 추위 노출 자극에 의한 TSH 반응이 증가된다. 사람에서 소마토스타틴의 계속 주사는 원발성 갑상선 기능 저하증에서 증가된 TSH를 억제시킬 수 있고, TRH에 대한 TSH의 반응을 억제시키며, 야간의 TSH 기저치 증가도 억제할 수 있다.
마.갑상선 호르몬에 의한 되먹이 TRH에 의한 TSH의 분비 자극은 시상하부와 뇌하수체에서 갑상선 호르몬의 농도에 비례한 음성 되먹이기 조절을 받는다. T3를 투여하면 5 시간 이내에 TSH 농도가 투여전의 10 % 정도로 감소되며, 그후에는 서서히 억제되어 장기적인 투여 전에는 억제되지 않는다.TSH의 급속한 억제는 뇌하수체 세포 핵내 T3 양의 증가에 비례하며, TSH 농도와 뇌하수체 핵의 T3 수용체가 T3 와 결합되어 있는 정도와 반비례 한다. 뇌하수체 핵 내 T3의 50 % 이상은 세포내 T4에서 탈옥소화 (monodeiodination) 과정으로 생성된다. 뇌하수체와 뇌의 탈옥소화 효소는 간과 신장에 있는 효소보다 활성이 강하다. T4 에서 T3 의 전환은 TSH 분비세포가 말초혈액 T4의 변화에 대처하는 기전으로 여겨지고 있다. 갑상선 호르몬이 시상하부에서도 음성 되먹이를 하고 있다는 증거가 있다. 갑상선기능 저하증 원숭이의 시상하부에 수 nM의 T3를 주사하면 TSH 농도가 급격히 감소된다. TRH 유전자의 5’부분에는 갑상선호르몬 수용체 반응 요소 (thyroid hormone receptor response element)를 가지고 있고, T3 에 의한 시상하부 억제는 TRH 유전자의 전사가 감소에 기인한다. 갑상선 호르몬은 TSH 분비 세포막의 TRH 수용체 수를 조절하는 효과가 있다. 갑상선기능 저하증 동물의 뇌하수체 전엽 세포막에는 TRH 결합이 2 배 증가되고, 갑상선 호르몬을 투여하여 이러한 증가가 억제된다.
바.에스트로겐에 의한 조절 여성에서는 남성에 비하여 TRH에 대한 TSH의 반응이 더욱 현저하며, 또한 여성에서 월경 주기중 황체기에서 보다 난포기에 TSH 반응이 크다. 이러한 현상은 에스트로겐 때문이라고 생각되는데, 그 이유는 남성에게 에스트로겐을 투여하여도 TRH에 대한 TSH의 반응이 증가되기 때문이다. 에스트로겐은 뇌하수체 전엽세포의 TRH 수용체 수를 증가시키며, 도파민의 억제효과를 증가시키는데 이것은 뇌하수체 세포의 도파민 수용체 수를 증가시키기 때문으로 생각된다. |