자폐 스펙트럼 장애 병인: 신경해부학적 및 신경발달 고려 사항을 기반으로 하는 포괄적인 모델을 향하여

[된장]

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원문은 그림이 포함되어 있습니다.

프론티어 | 자폐 스펙트럼 장애 병인: 신경해부학적 및 신경발달 고려 사항을 기반으로 하는 포괄적인 모델을 향하여 (frontiersin.org)

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2022.988735/full

자폐 스펙트럼 장애 병인: 신경해부학적 및 신경발달 고려 사항을 기반으로 하는 포괄적인 모델을 향하여

아타나시오스 베오풀로스1, 

마누엘 제아1, 

알레시오 파사노2,3 그리고 

프랑수아 아이리스1*

• 1바이오 모델링 시스템, 파리, 프랑스
• 2미국 매사추세츠주 보스턴 매사추세츠 아동 종합 병원 점막 면역학 및 생물학 연구 센터 소아 위장병학 및 영양학과
• 3미국 매사추세츠주 보스턴 매사추세츠 아동 종합 병원 셀리악 연구 및 치료 센터 소아 위장병학 및 영양학과

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 피질 네트워크 조직 및 여기 대 억제 비율에 영향을 미치는 신경 연결성의 변화를 포함합니다. 비정상적인 피질 과증식 패턴에 의해 매개되는 뇌 부피의 조기 증가와 편도체 및 주변 핵의 크기, 척추 밀도 및 뉴런 인구의 증가가 특징입니다. 뉴런 확장은 청소년기에서 중년기로 급격히 감소합니다. 인간의 출생 후 생활에서 알려진 신경생물학적 메커니즘이 전두피질 뉴런의 과잉을 생성할 수 없기 때문에, 이는 태아기 대뇌 피질 발달의 주요 초기 단계에서 층 형성 및 층별 신경 이동의 조절 장애로 인해 발생할 가능성이 높습니다. 이것은 출생 후 시냅스 가지치기의 조절 장애로 이어지고 자율 신경계 이상 및 동반 질환을 포함한 ASD 임상적 이질성을 설명하는 매우 다양한 형태와 정도의 신호 초과 소음 식별 손실을 초래합니다. 우리는 중요한 GW7 – GW20(임신 주간) 발달 기간 동안 발달 중인 태아에 대한 세로토닌/키누레닌 공급과 관련된 환경 조건의 급격한 변화가 태아의 뇌 발달 동안 ASD 발병을 촉진할 가능성이 있다고 가정합니다. 이것은 자궁 내 RNA 편집에서 발생하는 분화 및 패턴화 메커니즘의 개별적인 변경에 의해 주도되는 것으로 보이며, 가소성 결과보다 취약성 결과를 선호합니다. 이 논문은 ASD 신경 발달 장애의 발병 및 진행에 대한 포괄적인 모델을 제공하려고 시도합니다.

소개

자폐증은 단일 장애가 아니라 의사 소통의 결함, 사회적 상호성 및 반복적이고 고정 관념적인 행동으로 정의되는 증상의 핵심을 공유하는 관련 장애의 스펙트럼입니다. 이전에는 극단적인 성별/성별 편향(여성보다 남성에서 2012배 더 흔함)을 나타내는 것으로 생각되었지만, 이제 이러한 명백한 편견은 주로 영향을 받은 여성이 영향을 받은 남성보다 자신의 상태를 더 잘 위장할 수 있기 때문이라는 것이 확인되었습니다(Dworzynski et al., 2014; 크라이저와 화이트, 2015; Mandic-Maravic 외, 2017; 헐 외, 2018; Ratto 외, 2018; Young et al., 1). 현재 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 전 세계 어린이 68 명 중 약 35 명에게 영향을 미치며, 이는 1960 년대 후반과 1970 년대 초반에 초기 역학 연구가 수행 된 이후 2015 배 증가했습니다. 그러나 이러한 급격한 증가는 진단, 특이성, 민감도 또는 행정적 편향과 어느 정도 관련이있을 수도 있습니다 (Monteiro et al., 2018; 랜달 외, 2019; Ghandour et al., 2). ASD는 어린 자폐증 남성과 여성의 유아기 및 유아기 (4-2017 세) 동안 뇌 부피와 피질 두께가 조기에 증가한 후,이 장애에서 청소년기에서 중년 후반까지 크기 감소 및 퇴행이 가속화되는 특징이 있습니다 (Hazlett et al., <>).

대부분의 경우 이러한 비정상적인 뇌 성장은 출생 시 발생하지 않고 출생 후 생후 첫 2년 동안 발생합니다. 출생 후 초기 뇌 과잉 성장은 성장 정지로 이어집니다. ASD의 국소 과증식 부위에는 전두엽 및 측두엽 피질과 편도체가 포함되며 일부 지역 및 개인에서는 성장 정지 후 퇴행이 뒤따를 수 있습니다(Courchesne et al., 2007). 뇌의 과증식은 대뇌의 중요한 구배를 따른다: 가장 비정상적으로 확대된 전두엽 및 측두엽 피질에서 가장 크고, 후두부 피질에서 가장 적으며, 젊은 자폐증 남성은 배외측 전두엽 피질(PFC)에서 뉴런 수의 매우 상당한 초과를 나타냅니다(Courchesne et al., 2011). 인간에게는 출생 후 생애 동안 전두엽 피질 뉴런의 큰 과잉을 생성할 수 있는 알려진 신경생물학적 메커니즘이 없기 때문에 이 초과의 큰 크기는 아마도 알려진 출생 후 사건이나 메커니즘보다는 태아기 발달 단계에서 층 형성 및 층 특이적 신경 분화의 조절 장애 때문일 것입니다. 따라서 자폐증의 초기 생물학적 기초를 감지하고 연구하는 피크 기간은 태아기부터 출생 후 첫 <>년입니다.

일부 계절적 주기는 ASD, 지적 장애 및 학습 제한의 영향을 받는 아동의 비율과 관련이 있는 것으로 보이며, 겨울철에 잉태된 아동의 비율이 가장 높고 여름에 잉태된 아동의 비율이 가장 낮습니다(Mackay et al., 2016). 겨울철의 임신은 여름에 비해 ASD 발현 위험이 6% 증가하는 것과 관련이 있습니다(Zerbo et al., 2011).

ASD를 가진 많은 사람들은 발작, 수면 문제, 대사 상태 및 위장(GI) 장애를 포함한 관련 동반 질환의 증상을 가지고 있으며, 이는 상당한 건강, 발달, 사회 및 교육적 영향을 미칩니다. 자궁 내 자폐증 발병기전과 관련된 신경해부학적 및 생화학적 특성(Rossignol and Frye, 2012; 스토너 외, 2014; Zielinski et al., 2014) 저등급, 발열이 없는 전신 염증 사건의 영향의 직접적인 결과인 메커니즘을 포함하는 반면(Nankova et al., 2014), 자폐증 발병에 대한 보호 메커니즘은 강력한 항염증 성분을 가지고 있습니다(Scumpia et al., 2014). 장내 미생물 군집은 면역 조절 (특히 생후 첫 3 년 동안)을 유도하고 염증뿐만 아니라 잘못된 면역 조절은 자폐증을 포함한 정신 장애에 걸리기 쉬운 반면, 심리적 스트레스는 장내 미생물 군집과 관련된 경로를 통해 추가 염증을 유발합니다 (Kostic et al., 2015). 따라서 ASD는 염증성 장 질환의 후속 발병률과 유의하게 연관되어 있지만(Kim et al., 2022), 많은 심리적, 정신과적 질병과 달리 ASD 영향을 받은 개인과 관련하여 전신 저등급 염증에 대한 증거가 부족합니다(Prosperi et al., 2019).

이 논문은 ASD의 발병기전과 관련된 가장 그럴듯한 메커니즘을 탐구하고 이를 공통 특성의 표현형 및 증상 발현과 관련시키려고 시도합니다. 우리의 가설 논문은 다양한 주제와 분야를 다루기 때문에 신경전형적인 뇌 발달과 관련된 메커니즘과 각각의 구성 요소(면역 조절, 키누레닌 경로, mRNA 편집, 뇌 영역 간의 기능적 의사 소통 등)에 대한 일반적인 설명을 포함하려고 노력했습니다.

재료 및 방법

저자는 문헌에 대한 심층적 인 검토를 수행하고 시스템 생물학 접근법을 사용하여 태아 뇌 발달의 복잡한 메커니즘을 통합 한 다음 ASD를 가진 개인에서 발생하는 신경 발달 기원을 해독했습니다. 문헌 검토 전반에 걸쳐 우리는 인간 대상에 대한 연구를 강력히 선호했으며, 그렇지 않은 소수의 경우에는 텍스트에 명확하게 명시되어 있습니다. 구현된 분석 절차(CADI™: Computer-Assisted Deductive Integration)는 알고리즘과 휴리스틱을 연결합니다. 이 모델 구축 접근법의 논리는 생물학적 시스템 내에서 기능적 선형성을 가정하지 않으며 모델의 구성 요소는 알려진 것만 통합하지 않습니다. 실제로, 이 접근 방식은 가설의 부정적인 선택의 엄격하고 체계적인 구현에 의존하기 때문에 이 절차에서 발생하는 모델에는 설명되지 않았지만 현재 지식 및/또는 사용 가능한 생물학적 데이터로 반박할 수 없는 요소가 포함되어 있어 새로운 이해를 생성합니다. 이 모델 구축 접근 방식은 지금까지 의심되지 않은 생물학적 메커니즘, 경로 및 생체 내 표현형 전이와 직접 관련된 상호 작용(병리학적이든 발달적이든)의 발견을 포함하여 여러 생물학적 연구 영역에서 그 효능을 입증했습니다(Gadal et al., 2003, 2005; 아이리스 외, 2009; Pouillot 외, 2010; 터크와 아이리스, 2011; 아이리스, 2012; Nussbaumer et al., 2016). CADI™ 모델링은 전염병, 종양학, 신경학, 정신의학, 피부과, 면역학, 대사 장애, 산업 생명공학을 위한 혁신적인 바이오프로세스 및 이러한 특허를 활용하는 새로운 회사의 창설 분야에서 발견과 특허로 이어졌습니다. CADI™ 모델은 병리학적 상태와 관련된 생물학적 현상을 설명하고 특정 질병의 원인을 설명하고, 예측 바이오마커를 식별 및 선택하고, 분자의 새로운 조합과 새로운 치료 전략을 제공하기 위한 새로운 기계론적 통합을 제공합니다. Computer-Assisted Deductive Integration 방법에 대한 자세한 내용은 Iris et al. (2018) .

분석자폐증의 신경 해부학 적 특이성

자폐증의 스펙트럼을 특징 짓는 엄청난 이질성을 고려할 때, 신경 해부학 적 변이가 예상됩니다. ASD 발달에서 가장 흔한 불균형 중 하나는 대뇌의 측두엽 깊숙이 내측에 위치한 편도체와 관련이 있습니다. 전형적인 태아의 뇌 발달에서 편도체는 피질을 가로질러, 특히 전두엽과 측두엽을 향한 구조적 연결성을 임신 주 GW13(Vasung et al., 2010)까지 나타내고 성숙한 구조는 8개월까지 나타납니다(Vasung et al., 2010). 발달 중인 편도체의 복부에 위치한 하부 배아 돌출부(GE)의 신경아세포 기둥(Ulfig et al., 2000)은 편도체 발달을 시작하는 방사형 신경교 섬유를 따라 이동합니다(Müller and O'Rahilly, 1990; Ulfig et al., 2003). 태아 발달이 진행됨에 따라 GE는 성숙한 편도체의 복부 부분을 둘러싸고 있는 작은 세포 집단으로 축소됩니다. 인간의 경우 paralaminar 핵(PL)은 임신 8개월과 9개월 동안 발달하기 시작하여 남은 GE의 위치에 거주하고 성숙하는 반면(Ulfig et al., 2003), 성숙한 PL은 여전히 미성숙 뉴런의 하위 집단을 포함합니다(Bernier et al., 2000; Yachnis 외, 2000; 퍼지와 터커, 2009; Zhang et al., 2009). PL은 편도체의 독특한 하위 영역으로, 부신피질자극호르몬 방출 호르몬 및 벤조디아제핀에 대한 수용체가 많은 세로토닌성 섬유에 의해 조밀하게 신경분포되어 있습니다. 편도체의 정상적인 성장과 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되며, 특히 향상된 신경 가소성을 부여하는 것으로 보이는 상주 미성숙 세포로 인해 더욱 그렇습니다(deCampo and Fudge, 2012).

자폐증에서 보고되고 편도체와 관련된 모든 다양한 구조적 뇌 이상(Donovan and Basson, 2017에서 검토됨) 중에서 가장 일관된 것은 다음과 같습니다.

- 오른쪽 및 왼쪽 편도체의 크기가 빠르고 일찍 증가하며, 이는 5세에 사회적 상호 작용 및 의사 소통의 결함 정도와 양의 상관관계가 있습니다(Ortiz-Mantilla et al., 2010).

- 전형적인 발달(TD)이 있는 연령 일치 대조군(<18세)보다 ASD가 있는 청소년의 편도체 척추 밀도가 더 높지만 TD에서는 발견되지 않는 패턴인 나이가 들어감에 따라 감소합니다(Weir et al., 2018).

- 어린 ASD 피험자에서 편도체 뉴런의 초기 과잉 과잉에 이어 성인기에 모든 핵이 감소하는 반면, TD에서는 PL에서 미성숙 뉴런의 감소와 동시에 어린이에서 성인으로 기저 및 부속 기저핵의 성숙 뉴런이 증가합니다(Avino et al., 2018).

이것은 PL 핵에서 신경형 편도체의 다른 핵으로 성숙한 뉴런이 지속적으로 기여하고 이 발달 경로가 ASD에서 변경될 수 있음을 시사하며, 이는 ASD 및 기타 신경 발달 또는 신경 정신 장애에서 볼 수 있는 부피의 변화를 설명할 수 있습니다.

편도체는 평균 약 1.4cm로 1cm에서 8cm까지 뻗어 있으며 뇌와 광범위한 연결을 가지고 있습니다. 해마, 내후각 피질, 기저핵(특히 선조체), 뇌간, 시상 및 시상하부는 모두 이 조직의 일부입니다. 또한 변연계, 연관 피질, PFC(행동을 제어함), 기저 전뇌 및 기타 영역과 연결되어 있습니다. 결과적으로 그 자극은 뇌 전체에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.

이것은 인간의 편도체의 주요 기능 중 하나인 감정, 특히 두려움과 불안(그림 1)과 그에 따른 행동을 조절하는 것으로 예시할 수 있습니다. 또한, 편도체는 두려움과 불안을 유발하는 상황을 기억하는 조건 학습에 대한 기억 기능을 가지고 있습니다. 따라서 감정은 초기 공포와 불안을 유발 한 것과 유사한 자극이나 조건에 의해 재현 될 수 있습니다.

그러나 ASD 관련 신경 해부학 적 변화는 편도체에 국한되지 않으며 점진적으로 5 층 신피질 (I-VI, 가장 바깥 쪽 층 I이 피아 마터에 인접하고 가장 안쪽 층 VI가 백질에 인접 함), 6-90 층 중피질 (IV 층이 부족하거나 잘 발달되지 않음) 및 마지막으로 2022 층 allocortex. 신피질은 피질의 1%를 차지하며 대부분 감각, 운동 및 연관 기능을 포함합니다. 중피질 및 할당 영역은 반구 가장자리에 닫힌 고리를 형성하여 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽과 인슐린에서 발견되는 변연계 영역을 형성합니다(García-Cabezas et al., 1). 신피질의 기능은 ASD를 포함한 여러 신경 발달 장애에서 관찰되는 흥분/억제 불균형의 핵심인 신경 네트워크의 복잡한 구조에 의존합니다. 자폐증에서 지속적으로 영향을 받는 표재층 2020(L2019)은 대부분 국소 및 장거리 입력과 뇌 활동을 집합적으로 관장하는 희박한 억제 중간 뉴런으로 구성됩니다. 축삭 투영이 피라미드 뉴런의 수지상 다발에 시냅스하는 초기 발달에서 생성된 고정 관념 조직은 감각 정보(즉, 국소, 시상피질, 피질 피질 및 장거리 신경 조절)에 대한 컨텍스트를 제공하는 중요한 통합 허브 역할을 합니다. 장기간의 발달 동안 피드백 및 신경 조절 경로로부터 연결을 받기 때문에 전체 피질의 발달, 성숙 및 기능에 중요한 역할을 합니다. 그것의 성숙은 전체 피질에 영향을 미치는 네트워크 친화력 미세화와 관련된 변화와 함께 출생 후에도 계속됩니다. 또한, 층 I에서 발견되는 중간 뉴런은 탈억제를 촉진하여 가소성과 학습에 기여합니다. 발달하는 동안 뉴런 네트워크 형성 및 중간 뉴런 이동을 조절하는 Cajal-Retzius (CR) 세포를 일시적으로 수용합니다 (아래 참조). 피질에서 미엘린의 조직은 매우 다양하며, 피질 내 미엘린의 함량은 중피질 과립 영역에서 건막피질 영역으로 층류 구조 정교화와 병행하여 점진적으로 증가합니다(García-Cabezas et al., 2021). 미엘린 외피 밀도는 피질 네트워크의 특별한 시공간 조직을 대표합니다(Trutzer et al., 2021; 콜 앤 버글스, <>; Genescu와 Garel, <>).

ASD와 관련된 가장 일관된 피질 구조 이상은 다음과 같습니다.

- 비정상적인 과성장 패턴(대뇌 크기 7% 증가, 총 회백질 및 백질 각각 5% 및 10% 증가)은 2017년 이전에 시작되어 청소년기까지 지속되는 아동기 말기에 성장 감소 및 발달 정지(Donovan and Basson, <>);

- 전두엽 및 측두엽 피질을 포함하는 지역적 과증식 부위(Abot et al., 2018);

- 전두엽, 측두엽 및 두정엽 영역의 표재성 및 심부 피질층 모두에서 피라미드 세포에 대한 더 큰 척추 밀도(각 피질 위치 및 측두엽의 V층 내)에서 연령이 일치하는 대조군과 비교하여(Hutsler and Zhang, 2010);

- 전대상 피질(ACC) 아래의 표면 백질에서 분지가 증가한 과도한 단거리 및 중거리 축삭. 이 발견은 자폐증에서 전두엽 영역이 과도하게 연결되어 있다는 가설과 일치하며 아마도 자폐증에서 전두엽의 피질 접힘 증가를 설명할 것입니다. 또한, ASD에서 관찰되는 안와전두피질(OFC)의 미엘린 두께 감소는 전두엽 영역 간의 변경된 관계를 나타낼 수 있습니다(Zikopoulos and Barbas, 2010). 이 영역은 감정, 주의력 메커니즘 및 집행 통제, 자폐증에 심각한 영향을 미치는 과정을 지배합니다 (Barbas, 2000).

- 뇌 무게 감소와 관련된 높은 척추 밀도는 인지 기능 수준이 낮은 ASD 피험자에서 가장 흔하게 발견됩니다(Hutsler and Zhang, 2010);

- 9세에서 20세 사이에 TD에 항상 존재하는 피질 표면적의 감소가 없음(Mensen et al., 2017);

- 피질 두께의 불규칙한 연령 관련 변화, 어린 시절부터 청소년기까지 얇아지는 속도가 느리고 청소년기 후반에 더 빠른 얇아지는 속도. 반면에 TD에서는 2020대/초기 사춘기에 얇아짐이 발생합니다(Nunes et al., <>).

- 여성의 경우 측두엽 및 전두엽 gyri 및 sulci의 부피와 표면적뿐만 아니라 왼쪽 상부 전두엽 및 우측 상부 측두엽의 표면적이 감소합니다. 그러나 측두엽이 두꺼워지는 경향이 있어 이러한 영역의 부피에 거의 변화가 없으며(Cauvet et al., 2019)

- 남성의 경우 왼쪽 전방 후두 고랑의 부피 증가와 내측 후두-측두이랑의 오른쪽 해마 부위의 두께 감소는 자폐증 특성과 관련이 있습니다(Cauvet et al., 2019).

또한, 층 1의 피질 네트워크는 자폐증에서 무질서합니다 : 자폐아가 수초 축삭의 궤적과 두께에서 더 높은 변동성을 갖는 반면, 자폐증을 가진 성인은 얇은 축삭의 상대적 비율이 감소하는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 어린이에서 성인에 이르기까지 신경형 대조군은 수초화된 축삭의 밀도 증가를 보여줍니다. 전반적으로 뉴런 밀도는 칼빈딘(CB), 칼레티닌(CR) 및 파브알부민(PV)으로 확인된 억제성 중간 뉴런의 밀도와 마찬가지로 나이가 들면서 감소합니다. 인지와 관련된 피질 네트워크의 발달 전반에 걸친 피질 활동 개선은 외측 전두엽 피질(LPFC) 1층의 신경전형적인 출생 후 변화에 의해 도움이 될 가능성이 높습니다. 이것은 자폐증의 흥분-억제 불균형의 발달에 중요한 역할을 하는 것이 층 1의 중간 뉴런이 아니라 대부분 피드백 경로 성숙의 중단임을 나타냅니다(Trutzer et al., 2019).

세로토닌성 뉴런에 의한 두드러진 신경 분포와 ASD 소아에서 과증식을 보여주는 PFC에서 세로토닌성 수용체의 조밀한 발현은 세로토닌이 그 기능의 주요 조절자임을 시사합니다(Wassink et al., 2007; 푸이그와 굴리지, 2011). 유사하게, 세로토닌은 정서적 자극에 대한 반응으로 편도체 활성화를 두드러지게 촉진합니다(Bocchio et al., 2016; Sengupta et al., 2017).

마지막으로 ASD는 피질 정교화가 초기에 영향을 받은 발달 단계에 따라 분류된 장애에 포함되지 않는다는 점에 유의해야 합니다[즉, (1) 비정상적인 증식/세포자멸사로 인한 기형; (2) 비정상적인 이동; (3) 비정상적인 후기 뉴런 이동 및 피질 조직; (4) 달리 분류되지 않은 피질 발달; Barkovich et al., 2005]. 오히려, ASD는 뇌 성장, 구조, 시냅스 조직 및 피질의 수정 된 단거리 및 장거리 연결성의 여러 개별 변화로 인해 발생하는 병리학으로 설명되었습니다 (Hutsler and Casanova, 2016).

태아의 뇌 발달

다음 논의를 통해 우리는 태아의 뇌 발달과 관련하여 공식적으로 인정된 신경형태학적 명명법을 고수했습니다. 그러나 관심있는 독자는 아직 공식적으로 받아 들여지지는 않았지만 새로운 명명법의 존재를 인식해야합니다 (Prosomeric Model : Nieuwenhuys and Puelles, 2016; 푸엘, 2018, 2021; 왓슨 외, 2019; Garcia-Calero 및 Puelles, 2020) 고전적으로 받아들여지는 신경관의 세분화(마름모꼴, 중뇌, 간뇌 등)와 새로 제안된 신경형태학적 명명법 사이의 관계는 Puelles(2018), Watson et al. (2019) 및 Garcia-Calero and Puelles(2020)에서 설명됩니다.

배아 발달 동안 외배엽은 분화하여 상피 및 신경 조직을 형성합니다. 외부(등쪽 표면) 외배엽은 접혀 신경관(즉, CNS 전구체)과 신경볏(척추주위 및 추추전 신경절 사슬 및 크로마핀 조직을 형성하는 다능한 일시적 계통)을 생성하는 신경판을 형성합니다. 신경관은 인간 발달에서 GW4-GW5 동안 6개의 일차 뇌 소포를 생성합니다: 대뇌로 성숙하는 전뇌(전뇌: 전뇌: 피질 및 백질)와 간뇌(시상, 시상하부, 상피하부, 시상하 및 광학 소포); 중뇌 (중뇌 : 상부 및 하부 대장)와 중뇌 (뇌교 및 소뇌)와 골수뇌 (수질 oblongata)로 진행되는 마름모꼴. 중뇌와 능뇌(뇌교, 소뇌 및 수질 oblongata)는 뇌간을 형성하며, 뇌간은 GW7-GW2 주변에서 발달을 시작하고 꼬리에서 호로 성숙합니다(그림 <>A).

종뇌의 배측축은 더 분리되어 있으며, 등쪽(팔쪽)과 복부(쪽지근) 영역이 각각 대뇌 피질과 기저핵 및 편도체를 생성합니다. 또한, 형태학적 영역은 이러한 해부학적 세분화와 겹치는 유전자 발현(그림 2B, C)에 따라 보조 전구체 도메인(프로소머)으로 분류할 수 있습니다.

각성, 호흡, 심박수, 몸과 머리의 육안적인 움직임은 모두 수질에 의해 매개되며, 수질 활동은 중뇌보다 먼저 나타나는 뇌교의 활동보다 먼저 나타납니다. 그 결과, GW7-GW9에 의해 태아는 자발적으로 움직이고 "호흡"하기 시작하며 GW25에 의해 자극에 의한 심박수 가속을 보여줍니다. 각성, 신체 움직임, 전정 및 진동 음향 지각을 매개하는 뇌교가 성숙하는 데 시간이 더 오래 걸리기 때문에 태아는 GW20에서 GW27까지 각성 및 신체 움직임과 함께 외부 환경에서 오는 진동 음향 및 시끄러운 소음에만 반응하기 시작합니다.

하청각 구체는 임신 6주 동안 성숙 주기를 시작하고, 그 뒤를 이어 8주경에 성숙을 시작하는 상시각 구체가 뒤따릅니다. 그러나 열등구는 약 17주까지 완전히 형성되지 않고 상구가 형성되는 데 몇 주가 더 걸리기 때문에 발달 주기가 상당히 길다. 또한 중뇌 발달과 수초화는 출생 후까지 거의 완료되지 않습니다. GW36 주변에서 하청각 구는 하부 뇌간과 협력하여 청각 차별이 가능하며 태아 심박수(FHR)를 가속화하고 눈과 머리의 움직임을 통해 소리에 반응합니다. 이후 태아는 자극을 받으면 반사적 인 움직임에 반응하며 빠른 안구 운동 (REM)의 출현으로 잠들 수 있습니다. 따라서 청각 차별, FHR, 각성-수면 주기, 위치 지정 및 보호 행동은 학습 과정에 관여하는 것으로 보이는 뇌간에 의해 반사적으로 제어되는 것으로 보입니다. 이러한 과정은 다른 곳에서 철저히 설명되었습니다(Huang et al., 2009; Dubois 외, 2014; 세토와 에이라쿠, 2019).

신경 발생과 신경 이동

신경계의 다양한 구성 요소는 (1) 신경 발생에서 (2) 적절한 위치로의 신경 이동, (3) 연결 성숙과 함께 분화, (4) 연결 가지 치기에 이르는 독특한 단계로 발달합니다. 이러한 발달 단계는 호르몬, 특정 단백질 및 성장 인자에 의해 지배되며, 이는 세포 또는 관련 과정에 대한 교통 신호로 기능합니다. 이러한 복잡한 과정은 광범위하게 검토되었습니다(Huang et al., 2009; 루이 외, 2011; Dubois 외, 2014; Kostoviæ et al., 2015; Adnani 외, 2018; 해더스-알그라, 2018a; 레녹스 외, 2018; 캐드웰 외, 2019; 세토와 에이라쿠, 2019) ASD 발병 기전과 관련이있을 수있는 측면 만 여기에서 탐구 할 것입니다. 명확성을 위해 그림 3은 인간의 두뇌 발달 타임라인을 보여줍니다.

위에서 강조한 바와 같이, 성인 포유류의 대뇌 피질은 서로 다른 층으로 구성된 층화 된 구조를 가지고 있으며, 각 층은 글루타메이트 성 피라미드 뉴런, 중간 뉴런 및 투영 뉴런, 비 피라미드 성 GABA 성 뉴런의 조합을 포함합니다. 피질 GABAergic 세포의 대다수는 국소 연결만을 형성하는 매우 다양한 중간 뉴런인 반면, 피라미드 뉴런은 모든 성인 피질 뉴런의 약 80%를 차지합니다(Wang Y. et al., 2018).

팔륨 및 팔륨하 신경상피 줄기 세포(NESC)는 인간에서 GW5-6에 의해 광범위하게 증식하여 대뇌 소포를 생성합니다(Bystron et al., 2008). NESC는 발달 중인 신경계의 핵심 전구 세포인 방사상 신경교 세포로 성숙합니다. 뇌외 소교세포는 GW5부터 종뇌를 침범하여 신경유전학적 과정을 조절합니다(Nie et al., 2010). GW5-7 동안 팔 및 팔 아래 기원의 이종 및 일시적 세포 집단에서 생성되는 첫 번째 뉴런은 CR 세포와 서브 플레이트 세포 (SP)입니다 (Barber and Pierani, 2016). CR 세포는 뇌 발달에 중요한 일시적인 세포 집단입니다.이 뉴런은 GW6-7 동안 프리 플레이트 (PP)를 형성하고 시냅스가 없으며 비 시냅스 접합부를 통해 통신합니다 (Kostoviæ et al., 2015). 발달 중인 피질 뉴런 및 구심성에 대한 위치 지정 신호 및 지침은 CR 및 SP 세포를 분비하는 릴린에 의해 제공됩니다(Lakatosova and Ostatnikova, 2012; 이발사와 피에라니, 2016). 후자는 시상 피질 연결을 형성 할 발달중인 뉴런의 이동을 조절합니다 (Ghosh et al., 1990; Csillik et al., 2002). NMDA 수용체 제어 과정을 통해 CR 세포에서 분비되는 릴린은 뉴런의 이동 및 위치 지정 방향을 안내합니다(Schaefer et al., 2008; Wang S. et al., 2018). CR 세포는 또한 방사상 신경교의 정체성과 기능 및 방사상 신경교세포에서 성상세포로의 전환을 조절함으로써 부신피질 형성에 필수적인 역할을 합니다(Super et al., 2000).

유사분열 후 흥분성 피라미드 뉴런은 방사형 신경교(RG) 섬유를 따라 발달의 안쪽에서 바깥쪽 구배(가장 깊은 세포층이 먼저 만들어지고 그 다음에 표면에 가장 가까운 세포층이 뒤따름)로 이동하여 GW7-20에 의해 피질판을 생성합니다(그림 4). 피라미드 세포는 피질판 발달 초기(GW7-8)에 방사상 신경교세포(RGC)에서 유래하지만 나중에는 대부분 중간 전구 세포(IPC) 또는 RGC 세포에서 파생된 기저 전구체에서 유래합니다(Kriegstein and Noctor, 2004; Corbin et al., 2008). 첫 번째 피라미드 뉴런은 피질의 심실 구역 (VZ)에서 연속적으로 나타나며, 여기에서 방사상으로 이동하여 PP 내의 층, 즉 피질 판 (CP)을 형성하여 PP를 두 개의 구역으로 나눕니다 : 표면 변연 영역 (MZ, CR 세포를 포함하는 추정 층 I)과 깊은 SP로 나뉩니다.

심실하 영역(SVZ)은 GW7 동안 형성되는 증식 영역이며, 피질판은 GW8 동안 나타나며, 방사형 신경교 가이드를 따라 VZ에서 이동하고 결국 CP에 남아 있는 이동 후 뉴런이 있는 세포 밀도 영역으로 구성되며, 수직 존재 유전 기둥으로 배열됩니다. 이 기둥은 ASD 피질에서 특징적으로 무질서합니다.

따라서 신피질 항문은 2015개의 일시적인 태아 영역, 즉 세포가 부족한 표면 MZ, 세포 밀도가 높은 CP 및 플렉시형 전하판으로 구성됩니다. 초기 이층상 시냅스 형성은 이 신피질 항문에서도 발견되며, 시냅스는 MZ와 전두판에 존재하지만 CP에는 없습니다. 중간 영역(IZ)은 신피질 항문과 뇌실주위 증식 영역(VZ-SVZ) 사이에서 발생하며 뇌간(모노아민성 축삭), 시상(글루타메이트성 축삭) 및 기저 전뇌(콜린성 축삭)에서 나오는 초기 발달 구심성 섬유로 구성됩니다(Kostoviæ et al., 4; 그림 2002). 보다 자세한 내용은 독자가 참조할 수 있다(Smart et al., 2009; 황 외, 2011; 루이 외, 2011; Reillo 외, 2012; Martínez-Cerdeño 외, 2014; Dubois 외, 2015; Kostoviæ et al., 2018; Adnani 외, 2018; 해더스-알그라, 2018a; 레녹스 외, 2019; 캐드웰 외, 2019; 세토와 에이라쿠, <>).

신경 조직 및 기능

뇌는 임신 후반기부터 출생 후 첫 2015개월까지, 특히 피질 하판과 소뇌에서 가장 큰 변화를 겪습니다. 태아 초기부터 산후 첫 삼 분기까지 일시적인 SP는 명확한 기능적 활동과 함께 지속적인 발달 변화와 상호 작용을 겪습니다. 그때부터 두 번째 발달 단계가 뚜렷해지며, 여기서 영구 회로가 현재 형성된 피질 SP를 지배합니다(Kostoviæ et al., 2018). 첫 번째 단계는 비적응적이고 탐색적인 운동 행동에 해당하고 두 번째 단계는 환경적 제약을 통합하는 운동 행동에 해당하는 것으로 보입니다(Hadders-Algra, 2018b). SP 발달의 중단은 정신 분열증, 뇌성 마비, ASD 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)와 같은 발달 장애에 큰 영향을 미치는 것으로 간주됩니다 (Hadders-Algra, <>a).

SP 발달의 첫 번째 단계에서 SP 뉴런(SPN; 그림 5) 피질에서 생성되고 (Kostovic and Rakic, 1980) 시상 축삭으로부터 시냅스 입력을받는 최초의 집단 중 하나입니다. 이들은 시상 축삭과 IV층의 최종 표적 사이의 일시적인 연결 고리로 기능합니다(Friauf et al., 1990; Ghosh and Shatz, 1992), 개발 후반에만 침범되고 신경이 지배될 것입니다(Ghosh and Shatz, 1992; Kanold et al., 2003). 신경 회로 형성에 중요한 조절자 인 모노 아민 세로토닌 (5-HT)은 5HT1B 수용체를 통해 시냅스 전 -SP 구 심성을 억제하지만 본질적인 SPN 특성에 영향을 미치지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다 (Liao and Lee, 2012).

서브플레이트 뉴런(SPN)은 올바른 배선을 찾는 데 중요한 기능을 합니다(Casal and Romano, 1978; McConnell et al., 1989) 및 대뇌 피질의 기능적 성숙 (Kanold et al., 2003); 그런 다음 출생 후 발달 중에 사라집니다. SPN은 인간의 경우 운동 및 인지 결함과 관련된 부상(예: 저산소증)에 선택적으로 민감한 것으로 보입니다(McQuillen and Ferriero, 2005).세로토닌이 태아의 뇌 발달에 미치는 영향

고차원인지 기능은 피질 회로에 의해 제어되며, 그 작동은 발달 중에 진화하는 구조에 크게 의존합니다. 뉴런과 신경교 세포의 증식, 이동 및 분화는 주로 배아 및 출생 후 초기 발달 중에 발생하고 포유류 피질 회로의 확립으로 절정에 달하는 순차적 사건 중 하나입니다. 이러한 시스템은 대부분 유전 프로그래밍에 의해 제어되지만 광범위한 외부 신호(예: 호르몬, 성장 인자, 유도 신호, 세포 접착 분자 등)와 환경적 영향의 영향도 받습니다. 앞서 암시했듯이 세로토닌(5-HT)은 신경 회로의 발달을 위한 중요한 조절자입니다(Gaspar et al., 2003; Bonnin 및 Levitt, 2011). 5-HT는 세로토닌성 뉴런이 나타나기 전에도 매우 일찍 배아 발달에 영향을 미칩니다(Lauder and Krebs, 1978; Shuey 외, 1992; Yavarone 외, 1993; Moiseiwitsch와 Lauder, 1995; Whitaker-Azmitia 외, 1996; Buznikov et al., 2001). 발달중인 배아 피질에서, 많은 세로토닌 수용체가 세포 유형 및 지역 특이 적 방식으로 동적으로 발현된다. 이온성 수용체 5-HT3A 및 대사성 수용체 5-HT6은 신경 이동 및 수지상 분화와 같은 피질 구조의 다양한 요소를 제어합니다. 이러한 초기 발달 단계에서 배아에 도달하는 대부분의 5-HT는 산모 또는 태반 공급원에서 비롯된 반면(아래 그림 6은 이러한 연구를 요약함), 임신 중 산모 염증의 결과로 5-HT로의 태반 L-트립토판 전환이 증가하면 태아 신경 발달 중 5-HT 의존성 신경인성 과정이 중단됩니다(Goeden et al., 2016; 윌리엄스 외, 2017; 샬리와 네이커, 2019).

세로토닌과 신경 이동

포유류 피질에서 5-HT는 피질 뉴런의 이동을 조절할 뿐만 아니라 중추신경계(CNS)를 향한 미세아교세포의 운동성을 유발합니다(Krabbe et al., 2012). 분비 또는 외인성 5-HT는 발달 중 신경 회로 형성을 형성하기 위한 축삭 유도 신호로 분자 수준에서 작용합니다(Vicenzi et al., 2021). 5-HT는 농도 반대 효과를 일으킨다: 뉴런 이동의 후기 단계 동안, 꼬리 신경절 돌출부(CGE)에서 파생된 5-HT3A 수용체를 발현하는 중간 뉴런은 방사상으로 이동하여 피질판으로 통합하기 위해 낮은 수용체 활성화에 점점 더 반응합니다. 이러한 유형의 반응은 5-HT3A 양성 뉴런 운동성을 증가시키고 방사형 이동 및 성장 원뿔 활동을 향상시키면서 하위 집단의 위치를 정의합니다(Murthy et al., 2014). 중요하게도, 그것은 릴린 양성 피질 중간 뉴런의 위치에 오래 지속되는 변화로 이어진다 (Murthy et al., 2014). 마찬가지로, 피질 절편에 높은 5-HT 농도의 생체 외 적용은 GABA와 비 GABA 성 뉴런의 이동 속도를 감소시켰다 (Riccio et al., 2011). 높은 5-HT는 또한 중간 영역과 피질 판으로의 GABA 성 뉴런 이동의 후퇴를 초래했습니다. 이 효과는 5-HT6 수용체를 통한 cAMP 신호 전달 경로의 활성화에 의해 크게 매개되었으며(Riccio et al., 2009) 글루타메이트성 뉴런에서도 동일한 거동이 보고되었습니다(Dayer et al., 2015). 일반적으로, 증가된 5-HT 수준은 뇌 발달 동안 활동 의존적 분리 메커니즘을 수정합니다: 세로토닌 수송체(SERT) 또는 모노아민 산화효소 A(MAOA)를 암호화하는 유전자가 결핍된 KO 마우스는 증가된 5-HT 수준을 나타내고 등쪽 외측 슬상 핵(dLGN)에서 동측 및 반대쪽 영역의 분리가 제대로 발생하지 않습니다(Upton et al., 1999, 2002년; Gaspar 외, 2003; García-Frigola 및 Herrera, 2010).

세로토닌은 또한 CR 세포의 기능에 영향을 미치며, 이는 피질 발달, 특히 수지상 수목화의 중심 조절자입니다. Arborization은 당단백질릴린의 분비에 의해 조절된다(Super et al., 2000; Lakatosova and Ostatnikova, 2012), 분비는 해당 지역에 존재하는 5-HT의 양에 의해 부분적으로 조절됩니다 (Vitalis et al., 2013). 배아 발달 동안 CR 세포는 세로토닌성 및 노르아드레날린성 시냅스 입력을 받는 반면(Janusonis et al., 2004), 카테콜아민 시스템은 5-HT 시스템(생쥐의 경우 E11.5, 인간의 경우 약 GW9)과 거의 동시에 전뇌에 투영됩니다(Kalsbeek et al., 1988, 1990). E15 부근(인간의 경우 약 GW14), 티로신 하이드록실라제(TH) 양성 축삭의 두 흐름(즉, TH는 도파민, 노르에피네프린 및 카테콜아민 양성 뉴런에 대한 마커이며, 도파민 합성을 위한 속도 제한 효소임)은 복부 피질 영역(VTA)의 부분에서 PFC로 들어가며, 하나는 서브플레이트(SP)에, 다른 하나는 변연 영역(MZ)에 있습니다. CR 세포가 상주하는 곳 (Bodea and Blaess, 2015).

내측 PFC(mPFC) 내에서 TH 및 5-HT 섬유는 릴린 분비 CR 세포 근처에서 발견됩니다. 변경된 5-HT 신호 전달은 전두엽 세포 특성, 카테콜아민성 신경 분포 및 피질 무결성을 수정하며(Garcia et al., 2019) 발달 중에 PFC의 세포 구조를 조절하는 5-HT와 카테콜아민 시스템 사이에 기능적 상호 작용이 있음을 시사합니다. 이 두 시스템은 성인 뇌에서 상당한 구조적 중복을 가지며 서로로부터 입력을 받는 것으로 보입니다(Pollak Dorocic et al., 2014). 또한, 고차원인지 기능에서 그들의 적극적인 역할을 감안할 때, PFC에 대한 5-HT와 카테콜아민 성 투영 사이에는 명확한 상호 작용이 있습니다 (Bortolozzi et al., 2005; Di Giovanni 외, 2008; Niederkofler et al., 2015).

마우스에서 피질 중간 뉴런과 피라미드 뉴런이 이동하여 상부 피질층을 형성하는 기간인 배아 E5.17(인간의 경우 약 GW5-17)에 18-HT를 초과하면 가역적인 방식으로 이동이 변경되는 것으로 밝혀졌습니다(Vitalis et al., 2013). 또한, 비선택적 5-HT 수용체 작용제인 5-메톡시트립타민에 의한 5-HT 시스템의 약리학적 교란은 출생 시 혈류에서 순환하는 릴린 수치를 낮추고(Janusonis et al., 2004) 출생 후 7일까지 생쥐의 전하 피질에 비정상적인 미세 기둥 형성을 초래합니다. 이것은 낮은 수준의 릴린과 함께 ASD 환자의 뇌에서 흔히 볼 수 있는 특성으로, CR 세포가 장애에 관여함을 시사합니다(Fatemi et al., 2005; 라카토소바와 오스타트니코바, 2012; Folsom 및 Fatemi, 2013). 초기 세로토닌 조절 장애는 피질 미세 회로 형성에 돌이킬 수 없는 영향을 미치고 정신과적 표현형의 발생에 크게 기여하는 것으로 보입니다.

임신 전반기 동안 태아에게 공급되는 세로토닌은 대부분 외인성 공급원, 즉 장에서 5-HT를 전달하는 태반 및 모체 혈소판에 의존합니다. 부신피질형성 및 회로 성숙과 같은 세로토닌 의존성 신경발달 활동은 이 기간과 일치합니다. 결과적으로 외부에서 파생된 5-HT 함량과 raphe에서 생성된 2020-HT 함량 모두에 영향을 미치는 태아기 변수는 자손의 초기 뇌 발달에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다(Hanswijk et al., 7; 그림 40). ASD에 영향을 받은 개인에서 보고된 가장 일관된 신경화학적 소견은 혈소판 고혈청혈증이며, 자폐증 환자의 70%에서 혈소판 5-HT가 30-2002% 증가한다는 점은 흥미롭습니다(Veenstra-VanderWeele et al., 2005; 야누소니스, 2005; 휘태커-아즈미티아, 2011; Azmitia et al., <>).

산모 염증 및 자폐 스펙트럼 장애

임신 중 산모의 염증은 태반 기능에 영향을 미치며 어린이의 신경 발달 문제 위험 증가와 관련이 있습니다. 역학 연구에서 임신 중에 인플루엔자와 같은 바이러스를 포함한 다양한 병원체에 의한 산모 감염이 있다는 징후가 있습니다(Shi et al., 2003; 브라운 외, 2004) 및 풍진(Shi et al., 2003; Brown et al., 2004), 박테리아(기관지 폐렴; Sørensen et al., 2009), 및 원생동물(Toxoplasma gondii; Brown et al., 2005) 정신 분열증이나 ASD의 위험을 증가시킵니다 (Grønborg et al., 2013; Zerbo 외, 2015; Meltzer 및 Van de Water, 2017) 자손에게. 이것은 겨울철에 잉태 된 어린이의 위험이 6 % 증가하는 것과 관련된 ASD 계절성에 반영 될 수 있습니다 (Zerbo et al., 2011).

임신 중 중간 정도의 면역 활성화는 순환 중인 트립토판(TRP)과 TRP 하이드록실라제(TPH)에 의한 5-HT로의 태반 전환을 상향 조절합니다. 이것은 태아에 대한 외인성 5-HT 전달을 증가시키고 태아 전뇌 발달 동안 5-HT 축삭 성장의 제한으로 이어집니다(Goeden et al., 2016). 면역자극제 폴리리보이노신-폴리리보시티딜산[Poly(I:C)](Goeden et al., 2016)에 의한 산모의 온대 전신 면역 도전은 마우스에서 태반 TRP를 5-HT로 빠르게 상향 조절하여 태아 전뇌 내에 외인성 5-HT가 축적되어 내인성 5-HT 축삭 성장을 특히 둔화시킵니다(Goeden et al., 2016; Kliman et al., 2018).

반대로, 자궁 내 염증 동안 태반 인돌 아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 상향 조절은 트립토판 대사를 5-HT에서 키누레닌 경로로 전환하고 신경 활성 대사 산물은 태아 순환에서 방출됩니다(Dharane Neé Ligam et al., 2010). 태아의 뇌에서 키누레닌은 키누렌산(KA)으로 전환됩니다(Notarangelo et al., 2019), SP 뉴런에 의해 발현되는 NMDA 수용체(NMDAR)와 CR 세포에 의해 발현되는 α7-니코틴 수용체의 내인성 길항제(Csillik et al., 2002). NMDAR은 발달 중인 피질의 접선 이동을 조절합니다(Ghosh et al., 1990; Csillik et al., 2002) α7-니코틴 수용체는 뉴런 이동 및 위치 지정의 방향을 안내합니다(Schaefer et al., 2008; Wang S. et al., 2018). 토끼에서 자궁 내 염증은 강렬한 소교 세포 활성화와 키누 레닌 산 및 퀴놀린산의 증가로 태반에서 IDO의 현저한 상향 조절을 유도 한 후 태아 뇌의 뇌실 주위 영역에서 5- 하이드 록시 인돌 아세트산 (세로토닌의 전구체) G29 (치료 후 24 시간) (Williams et al., 2017).

낮은 등급의 전신 염증은 미국 여성의 경우 25%로 높은 것으로 보고되었으며(Ford et al., 2004), 임신 기간은 태아 유전자형 및 산모의 웰빙에 영향을 미치는 환경적 요인과 관련된 수많은 현상으로 인해 산모의 염증에 더 취약합니다. 임신 중 산모 감염 및/또는 발달 중인 태아에 대한 5-HT 공급 증가는 ASD 발병기전을 분명히 촉진하지만 명백한 ASD 발병기전이 아닌 자폐증의 더 높은 위험과만 관련이 있습니다(Zerbo et al., 2015; 브루카토 외, 2017; Guisso et al., 2018). 그러나 발달 중인 태아에 대한 증가된 5-HT 공급이 그 자체로 ASD 발병에 연루될 수 있는 주요 염증 관련 요인이 될 수 없다는 것도 분명합니다. 실제로 인터페론, 다양한 인터루킨, TGF-β, TNF-α 및 β 등과 같은 다른 많은 염증 매개체는 태반에서 태아 순환에 도달할 수 있으며 임신 중 뇌 발달에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(Wei et al., 2013; Theoharides et al., 2016년; Tsivion-Visbord et al., 2020). 또한, 다양한 연구에 따르면 산모 염증의 신경 발달 결과는 진행중인 감염의 유형, 염증 반응이 시작되는 임신 시간, 강도 및 지속 기간에 따라 달라집니다 (예 : Boksa, 2010 참조). 태반은 태아 발달에 대한 성적 이형성 결과와 함께 산모의 염증에 반응할 수 있습니다(Clifton, 2005; 뮬러와 베일, 2008) 신생아 남성의 테스토스테론 급증은 장기적인 CNS 기능을 변화시킬 수 있습니다 (Forgie and Stewart, 1993; 윌슨과 데이비스, 2007).

신피질의 원주 구조: 전형적인 발달 대 자폐 스펙트럼 장애

위에서 설명한 바와 같이, 신경 발생 동안, 새로 생성 된 투영 뉴런은 방사형 신경교 섬유를 따라 심실 층에서 바깥 쪽 pial 표면으로 이동하여 신피질의 세포체가 서로 '쌓여'소위 미니 컬럼을 구성하는 모듈 식 조직을 생성합니다. 그들은 피질층 II-VI 사이에 약 80-100개의 뉴런으로 구성된 수직 사슬로 구성되며, 관련 수상돌기와 수초화된 축삭 다발이 있습니다. 그것들은 시상 입력이 피질 피질 처리와 결합되도록 함으로써 피질 정보 처리의 기초 역할을 하며, 따라서 행동 맥락을 감각 처리에 통합하기 위한 변조 입력을 제공합니다(Opris and Casanova, 2014; McKavanagh et al., 2015). 이러한 미니컬럼의 최종 간격은 발달 중 신경교 스캐폴드의 밀도에 의해 결정됩니다(그림 8).

ASD에 영향을 받은 개인에서는 피질의 특정 영역에서 더 낮은 세포 밀도로 미니컬럼이 더 멀리 떨어져 있는 명백한 국소 무질서가 있습니다(Donovan and Basson, 2017)(그림 9). 이 효과는 고차원 연관 영역에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보이지만 모든 피질 영역에서 미니컬럼 너비의 6-10% 차이가 관찰됩니다(Casanova et al., 2006; McKavanagh 외, 2015; 도노반과 배슨, 2017).

이 현상은 발달 중인 피질 뉴런과 구심성에 위치 신호를 제공하는 릴린 분비 CR 세포의 해부학적 잘못된 배치를 시사합니다. 따라서 릴린의 정상 위치 위치는 적절한 신경 이동 및 위치 지정에 중요하여 특징적인 적층으로 이어지지만 방사형 신경교 신장에는 영향을 미치지 않습니다(Schaefer et al., 2008; Wang S. et al., 2018). 위에서 노출된 바와 같이, 5-HT는 세로토닌성 돌출부와의 일시적인 시냅스 접촉을 통해 CR 세포의 생리학을 조절하는 반면, 릴린 분비는 뇌 5-HT의 양에 의해 부분적으로 조절됩니다(Janusonis et al., 2004). 따라서 ASD 피질 구조를 특징 짓는 신경 해부학 적 현상 중 하나, 즉 무질서하고 변경된 피질 미니 컬럼 분포는 태아의 뇌 발달 초기에 뿌리를 찾는 것으로 보이며, 아마도 발달중인 태아에게 과도한 5-HT 및 / 또는 키누 레닌 공급의 결과 일 수 있습니다. 이것은 GW9-10 주변에서 시작하여 아마도 GW20까지 확장되는 중요한 발달 기간 동안 지속적인 낮은 수준의 산모 염증 반응으로 이어질 수 있습니다(그림 9 참조).수지상 및 시냅스 발달

수상돌기 발달은 수지상 수목화와 척추 성장을 통해 진행됩니다. 수상 돌기는 개별 과정으로 세포체에서 돌출됩니다. 그들의 발달은 인간에서 태아기에 시작되어 출생 후 약 2 년 동안 계속되며 영장류의 대뇌 피질에서 시냅스 밀도의 여러 단계가 감지됩니다. 초기 배아 발달 중에 발생하는 첫 번째 단계는 저밀도 시냅스를 생성합니다. 그런 다음 시냅스 수는 거의 2 세가 될 때까지 빠르게 진행됩니다. 앞으로 시냅스의 수는 고원에 도달하고 청소년기까지 계속되는 빠른 시냅스 제거 단계가 이어집니다. 마지막 단계는 성인기에 시냅스 수가 새로운 고원에 도달하고 노화를 통해 감소하는 것이 특징입니다. 초기 시냅스 감소 기간은 급성으로 시냅스 가지치기를 통해 50세에 존재하는 수의 2%로 떨어집니다(그림 10).

세로토닌과 출생 후 시냅스 가지치기: 자폐 스펙트럼 장애의 시냅스 가지치기 결함

출생 후 발달 중 적절한 시냅스 가지치기는 기능적 신경 회로의 발달에 필수적입니다. 시냅스 가지치기 과정이 손상되면 시냅스의 흥분성 대 억제성 균형(E/I 균형)이 깨져 ASD와 같은 신경 발달 장애가 발생할 수 있습니다. 시냅스 가지치기 과정은 일반적으로 신경 세포 사멸을 촉진하고 세포자멸사를 제거하는 데 능숙한 소교세포에 의해 대부분 처리됩니다(Mallat et al., 2005). 뇌 발달 과정에서 그들은 중복되고 약한 시냅스를 제거하여 신경 네트워크의 적절한 배선을 보장하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 그들은 소교세포 자가포식을 통해 부적절하고 덜 활동적인 시냅스를 삼키고, 축삭 및 수지상 수목화의 선택적 재형성을 통해 시냅스 정제 및 신경 행동 조절을 달성합니다(Paolicelli et al., 2011; 파올리첼리와 그로스, 2011; 코야마와 이케가야, 2015). 이 과정은 미세아교세포 모집 및 활성화를 위한 신경 케모카인 프락토킨과 CX3CR1 소교세포 수용체를 포함하는 것으로 보입니다(Sheridan and Murphy, 2013). 세로토닌은 또한 이 발달 과정에 직간접적으로 관여합니다(Okado et al., 2001; Serfaty 외, 2008; Penedo 외, 2009; Lesch와 Waider, 2012). 5-HT 수용체의 활성화는 소교세포 손상으로 인한 운동성을 촉진하지만 식세포 활성을 약화시킵니다(Krabbe et al., 2012). 실제로, 5-HT2B 수용체(Htr2B–/–)는 야생형 마우스의 미세아교세포와 달리 세로토닌성 시냅스 부톤에 도달할 수 없습니다(Krabbe et al., 2012). 이는 Htr2B 시냅스 정련 여기서 dLGN의 생체 내 발달 모델에서 산전을 확인하였다–/– 생쥐는 시상으로의 망막 돌출부의 해부학적 변화를 가지고 있었습니다(Kolodziejczak et al., 2015).

세로토닌은 또한 간접적으로 시냅스 가지 치기 과정에 영향을 미칩니다. 자궁 내 발달 중 5-HT 과잉 자극은 출생 후 릴린 공급원(CR 세포)과 관련하여 정점 수상돌기의 잘못된 배치 및 비정상적인 피질 마이크로컬럼 형성을 초래합니다. 이것은 초기 신경 이동 패턴 조절 장애의 국소 형태에 따라 정점 수상돌기의 충만(릴린 공급원과의 거리두기로 인한 보존)과 릴린 공급원과의 긴밀한 접촉의 결과로 과도한 가지치기로 절정에 이릅니다(그림 11).

시냅스 가지치기가 활발한 생애의 처음 2년 동안 피질 두께(CT)는 수지상 수목화를 나타낼 가능성이 높습니다. 결과적으로 CT 성숙 변화는 대부분 수지상 가지치기와 관련이 있습니다. 그러나 자폐증이 있는 개인의 경우 생후 첫해 동안 수지상 성장이 급격히 증가하는 반면 시냅스 가지치기 과정은 훨씬 낮은 정도로 발생하며 많은 수의 "중복" 연결이 손상되지 않은 상태로 유지됩니다. 50세가 되면 미니컬럼은 피질의 세포 밀도가 낮아지면서 더 멀리 떨어져 있습니다. 미니 컬럼 사이의 공간은 수지상 다발과 피질의 여러 층으로 확장되는 축삭 다발에 의해 채워집니다. 어린 시절 후반까지 뉴런의 척추 밀도는 TD 뇌에서 16% 감소하는 반면 ASD 뇌에서는 약 2014%만 감소하여 신호 대 잡음 식별에 부정적인 영향을 미칩니다(Tang et al., 2019; Lieberman et al., 2020). 이는 TD에 비해 ASD에서 유아기와 청소년기 사이의 피질 얇아지는 속도가 느리고 청소년기 후반에 얇아지는 속도가 증가하는 반면, TD에서는 사춘기와 초기 성인기에 얇아지는 현상이 발생합니다(Nunes et al., <>).

비정상적인 가지치기는 대조군에 비해 전두엽 및 소뇌의 감소된 수준과 정수리 영역의 mRNA 수준, 그리고 자폐증 뇌의 영역에서의 감소된 수준(Reln) 및 Dab 1(reelin 신호 변환기) 단백질과 mRNA 수준에 의해 더욱 확증됩니다. 따라서, 릴린 수용체(VLDLR)에 대한 mRNA는 대조군에 비해 자폐증 뇌의 상부 전두엽 및 소뇌 영역에서 유의하게 상승한 것으로 나타났다(Fatemi et al., 2005; Kelemenova와 Ostatnikova, 2009).

피질은 자폐증 행동과 크게 관련되어 있기 때문에 이 영역에서 시냅스 가지치기가 부족하면 자폐증 행동의 심각성과 능력 상실에 영향을 미칩니다. 따라서 대뇌 피질 초기 발달의 주요 단계(출생 후 WP8주와 WP20 사이) 동안 신경 이동 패턴 변화의 결과로 인한 출생 후 시냅스 가지치기의 조절 장애는 매우 다양한 형태와 정도의 신호 초과 잡음(S/N) 식별 손실을 초래하여 다양한 신경 발달 인지 장애에서 발생하는 엄청난 임상적 이질성을 설명합니다. 그 중 눈에 띄는 것은 ASD입니다.

RNA 편집 메커니즘 및 후성유전학적 특성

ASD의 신경 해부학 적 특성은 외인성 5-HT / 키누레닌 공급의 변화에 의해 유도 될 수 있지만, 개별 감수성은 후성 유전 학적 마킹 변경 또는 조절 장애 RNA 편집 메커니즘을 통해 가장 잘 설명 될 수 있음을 강조하는 것이 중요합니다. 후성유전학적 표시는 개별 유전자 또는 유전자 그룹의 상대적 발현 수준에 직접적인 영향을 미칠 수 있지만, 실제 생리학적 효과를 가질 수 있을 만큼 충분히 오랫동안 안정적으로 유지되기 위해서는 환경 조건이 필요합니다. 따라서 뇌 발달 중 RNA 편집 메커니즘과 비교한 상대적 비중은 부차적일 것으로 예상됩니다. RNA 편집은 유전자형 및 환경 조건과 관련하여 조직 특이적 및 상황 의존적 방식으로 양적 및 질적 수준 모두에서 시공간 단백질 발현 패턴을 변경할 수 있습니다.

5-HT 신호전달은 수많은 수용체, 수송체, 효소, 기타 신경전달물질 및 관련 유전자에 의존하기 때문에 단일 유전자 또는 유전자 클러스터는 5-HT 변동과 관련된 결과를 설명할 수 없습니다. 5-HT 시스템에는 여러 종류의 수용체(5-HT1-5-HT7) 및 관련 아형이 포함되어 있으며, 그 중 일부는 수용체 기능 및 가용성에 영향을 미치는 대립유전자 변이(예: 5-HT1A; Parsey et al., 2006), 다른 것들은 수용체 및 이온 채널 기능 및 가용성뿐만 아니라 발현 패턴(예: 5-HT2C; Eran et al., 2013). 부위 의존적, 선택적 스플라이싱 변경, 폴리A-테일 데데닐화 및 아데노신-이노신(A-to-I) RNA 편집으로 구성된 광범위한 RNA 편집(Richter, 2007; Raj와 Blencowe, 2015; Behm et al., 2017)은 뇌에서 발생하며 태아에서 성인 샘플로 발달적으로 증가하는 편집 패턴이 보고되었습니다. 이러한 A-to-I 편집 패턴의 증가는 시간적으로 피질층의 성장 및 신경 성숙과 관련이 있습니다(Hwang et al., 2016). 또한, SERT(SLC6A4; 시냅스 공간에서 시냅스전 뉴런으로 세로토닌을 운반하고 세로토닌 활성을 종결합니다. S-대립유전자는 ASD에 특히 중요합니다. Brummelte et al., 2017) 및 CPEB4(mRNA polyA-tails 역학을 제어함)와 ADAR1 및 2의 대립유전자 변이체(A-to-I RNA 편집을 제어함)는 긍정적인 방식과 부정적인 방식 모두에서 뇌 발달에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다1. 실제로 CPEB4는 가장 신뢰도가 높은 ASD 위험 유전자의 전사체에 결합하는 반면(Parras et al., 2018), A-to-I RNA 편집은 신경 수용체 및 채널 조직을 다룹니다(Streit and Decher, 2011). 후자는 주로 글루타메이트 및 전압 개폐 이온 채널, GABAA 및 세로토닌 2C 수용체, 필라민 및 액틴 조직에 영향을 미치는 반면, 결합 파트너와의 상호 작용 프로필을 변경하여 수지상 척추 밀도, 신경 조직 및 시냅스 전달에 영향을 미치는 miRNA 프로파일링의 변화를 유도합니다(Scadden and Smith, 2001 ). ASD의 발병기전에서 RNA 편집 메커니즘의 영향에 대한 우리 연구의 자세한 결과는 특정 출판물의 주제가 될 것입니다.

출생 후 시냅스 가지치기 결함으로 인해 발생할 수 있는 결과: 자율신경계에 집중

시냅스 가지치기의 결함은 ASD 환자에서 관찰되는 장거리 비연결성 및 국소 과연결성으로 대표되는 S/N의 변동성의 기초가 될 수 있습니다(Courchesne and Pierce, 2005; 앤더슨 외, 2011; Keown et al., 2013), 개인과 연령대 간의 큰 이질성을 설명합니다.

전두엽 변연계 영역 밑에 있는 영역에서 관찰되는 바와 같이 자폐증에서 단거리에서 중간 거리로 이동하는 얇은 축삭의 풍부함은 S/N 임계값을 변경하고 장거리 통신 신호를 '스크램블'할 수 있습니다. 이러한 연결성 편향은 감정 신호의 방해된 전달에 대한 해부학적 기초를 제공하고 자폐증이 있는 사람들이 주의를 돌리는 데 어려움을 겪고 융통성 없고 반복적인 행동에 참여하는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다(Luna et al., 2002; Thakkar 외, 2008; Zikopoulos 및 Barbas, 2010). 기능적 연결성 감소의 영향을 가장 많이받는 것으로 보이는 영역 중에는 ASD에서 종종 영향을받는 기능 인 안면 인식과 관련된 우측 후방 하측두회, 방추형 이랑 및 양측 하후두 피질이 있습니다 (Long et al., 2016).

S/N 차별의 손실은 또한 ASD의 청각 처리의 변화를 설명할 수 있습니다. 사후 연구에 따르면 측두엽의 수지상 가시 밀도는 TD보다 ASD에서 더 높으며 ASD 그룹 내에서 큰 연령 변동성을 보여줍니다(Hutsler and Zhang, 2010). 개인 내부와 개인 간의 내부 소음 수준에 따라 달라지는 이러한 변동성은 이전의 신경 이동 패턴에 의존하는 시냅스 가지 치기 과정을 나타낼 수 있습니다.

또한 ASD를 가진 개인은 종종 소리, 빛 및 질감에 대해 과민하거나 과민 반응을 보이는 경향이 있으며, 둘 다 출생부터 청소년기까지 변동합니다(Park et al., 2017). 이것은 ASD를 가진 사람들의 언어 대 소음 차별의 차이에 반영 될 가능성이 높으며, 피치 기억 및 식별 작업과 같은 간단한 심리 음향 작업에서는 종종 우수한 성능을 보여줄 수 있지만 복잡한 청각 처리가 필요한 작업에서는 열악합니다. Dunlop et al., 2012).

또한, ASD에 영향을 받은 개인은 ASD의 기저에 있는 일반적인 신경-해부학적 변화인 자율신경계(ANS) 기능 이상을 나타냅니다. ASD 특이적 부교감 신경 활동 결핍으로 인한 ANS의 교감 신경 가지의 과도한 활성화는 차례로 장-뇌 축의 조절 완화를 유도하여 장 면역 및 삼투압 항상성을 약화시킬 수 있습니다(Beopoulos et al., 2021). 그 이유는 ANS의 두 지점이 CNS에 서로 다른 연결성을 가지고 있다는 점에서 이해할 수 있습니다.

ASD에서 활동 결핍을 나타내는 부교감 신경계에 대한 주요 입력은 주로 변연계 전뇌 및 피질 구조(안와 전두엽, 대상 피질, 시상, 시상하부, 편도체, 해마)에서 비롯됩니다. 이 시스템에서 신경 X(미주신경)의 입력은 심장 및 평활근, 위장관, 폐 및 내장의 분비선에 연결됩니다. 대조적으로, ASD에서 활동 결핍을 나타내지 않는 교감 신경계에 대한 주요 입력은 흉추(척추 T1-L2) 및 천골(척추 T1-L2) 척수에서 비롯됩니다. 이 시스템에서 천골 구성 요소의 입력은 골반 신경을 통해 평활근, 하부 위장관의 분비선 및 골반 내장에 연결됩니다.

따라서 출생 후 시냅스 가지치기의 조절 장애와 그에 따른 신호 초과 소음 차별의 손실은 교감 신경 가지보다 부교감 신경 가지에 더 직접적이고 심오하게 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 이것은 급성 관상 동맥 질환과 같은 병리학 적 환경에서 예시되며, 일상 생활 과정에서 심리적 및 생물학적 행동 요인이 관상 동맥 질환에 대한 전통적인 고위험 프로파일에 맞지 않는 개인에게 급성 관상 동맥 사건을 유발할 수 있습니다 (Ruberman et al., 1984). 정신적 스트레스를받는 동안 기억, 감정 및 신경 호르몬 교감 신경 조절과 관련된 피질 하부 영역이 활성화됩니다. 대신, 부교감 신경과 관련된 등쪽 외측 전두엽 피질과 같은 전두엽 평가 영역은 대부분 비활성화됩니다.

여기에서 CNS에서 내장 이펙터의 정신적 스트레스 매개 활성화는 부교감신경 금단(HRV)과 교감신경 톤(노르에피네프린)의 강조를 촉진하고(Soufer et al., 2009) 이후 β-아드레날린 활성화는 자율신경 불균형을 유지합니다(Brindle et al., 2014).

자율 신경계와 장 항상성

ANS와 면역 체계 사이의 연결성은 장의 항상성과 면역 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 교감신경 분포는 미주 신경 자극에 따라 면역 세포와 염증 반응에 영향을 미치는 신경 전달 물질을 분비합니다. ENS와 점막 면역 세포 사이의 상호 작용을 미세 조정함으로써 장내 미생물군이 반응에 중요한 역할을 합니다(Bernardazzi et al., 2016; Beopoulos et al., 2021). ASD와 관련하여 관찰되는 ANS 기능 이상(부교감 신경 활동 결핍의 배경에서 교감신경 과잉 활성화)은 신경 면역 상호 작용에 영향을 미쳐 Paneth 세포, 잔 세포 및 장 점막 표면에서 살균 펩타이드 및 대사 산물의 분비를 감소시킬 가능성이 매우 높습니다 미생물 군집과 공존하는 대식세포와 같은 식세포(Peck et al., 2017), 결장 점막에서 엑소좀 분비(Fleshner and Crane, 2016)의 자율 매개(Furness, 2017) 자극의 감쇠를 통해(Xu et al., 2016; Willemze et al., 2019), 아마도 렉틴 분비 감소와 함께 (Pang et al., 2016). 이것은 공생 미생물 개체군의 손실에 유리하게 작용하면서 동시에 내강 이온 및 물 항상성을 조절하지 못하여 ASD와 관련하여 관찰되는 위장 기능 장애의 비정상적으로 높은 발생률과 동시에 매우 이질적이고 다형성 dysbiosis를 초래합니다(Sgritta et al., 2019). 이러한 ANS 기능 이상은 위에서 설명한 초기 뇌 발달 및 신경아교세포 이동 패턴의 조절 장애의 직접적인 결과로 발생하는 것으로 보입니다. 그런 다음 자폐증과 가장 빈번하게 관련된 일반적인 정신적 스트레스 관련 동반 질환(불안 및 우울 장애, 수면 문제 등)에 의해 강력하게 제안되는 바와 같이 신호 초과 소음 차별 및 그에 따른 만성 정신 스트레스의 후속 손실에 의해 유지될 수 있습니다. 또한, 이러한 ANS 기능 이상은 또한 ASD 관련 dysbiosis의 기원과 dysbiosis가 조절 장애를 유지하는 자립적 악순환을 통해 지속되는 이유를 적절하게 설명하고, 이는 다시 ANS 기능 이상을 유지하여 dysbiosis를 유지합니다(Beopoulos et al., 2021).

결함이 있는 시냅스 가지치기는 결과는 다르지만 다른 신경 발달 장애의 특징이기도 하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 모든 뇌 영역의 과도한 가지치기는 회백질 부피의 손실과 관련이 있으며 주로 정신분열증과 관련이 있는 반면, 특정 뇌 영역의 광범위한 가지치기는 양극성 장애와 관련이 있습니다. 대조적으로, ASD는 적어도 청소년기까지 결함있는 가지 치기 및 백질 및 회백질 부피 증가와 관련이 있습니다. 이것은 임신 기간 동안 다양한 발달 창에서 발생하는 신경 이동의 차등 패턴을 나타낼 수 있으며, 이는 환경 조건, 염증 및 RNA 편집의 갑작스러운 변화에 따라 달라질 수도 있습니다. 정신분열증과 양극성 장애는 낮은 등급의 전신 염증과 관련이 있지만 ASD의 전신 염증에 대한 결정적인 증거는 없다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(Dipasquale et al., 2017; 로젠블랫과 매킨타이어, 2017; Osimo et al., 2018).

토론/결론

여기에 제시된 모델은 매우 초기의 신경 발생과 신경 이동에 뿌리를두고 있으며, ASD의 모든 가능한 원인을 통합하는 척하지는 않지만 신경 발달의 변화가 광범위한 증상에 큰 영향을 미칠 수있는 조건과 발달 기간을 강조합니다.

대뇌 피질 형성 동안의 신경 이동 패턴은 주로 ASD에서 관찰되는 피질 층류 구조의 국소 파괴를 잘 설명할 수 있는 유전적, 후성유전학적 및 초기 환경 조건의 조합에 의해 좌우됩니다. 뇌에서 5-HT의 초기 존재와 중요한 발달 기간 동안의 이종 흡수는 뇌 발달 및 배선의 초기 단계에서 중요성을 시사합니다. 특히 임신 초기 및 중반에 산모의 저등급 전신 염증은 ASD 발병 위험을 유의하게 증가시키는 주요 결정 요인인 것으로 보입니다. 발달 중인 태아에게 세로토닌 및/또는 키누레닌의 과잉 공급과 같은 환경 조건의 급격한 변화, GW8과 GW9 사이에서 시작하여 아마도 GW20까지 확장되는 중요한 발달 기간 동안 지속적인 낮은 수준의 모체 염증 반응은 태아의 뇌 발달 동안 ASD 발병을 촉진할 가능성이 있습니다. 그러나 5-HT의 변동은 ASD의 유병률을 설명하기에 충분하지 않으며, 따라서 개별 감수성은 작용하기 위해 안정적인 환경 조건을 필요로 하는 후성유전학적 메커니즘보다 RNA 편집 메커니즘에 의해 더 잘 설명됩니다. 따라서 ASD 발병기전을 유발하는 피질 네트워크 해체를 유발하기 위해 발달적으로 민감한 뇌 발달 기간 동안 중앙 5-HT 수준의 변화는 아마도 태아 유전자형과 같은 조건에서 발생해야 할 것입니다.

출생 후, 대뇌 피질 초기 발달의 주요 단계(WP10과 WP30 사이) 동안 신경 이동 패턴 변화의 결과로 인한 시냅스 가지치기의 조절 장애는 매우 다양한 형태와 정도의 신호 초과 노이즈 식별 손실을 초래하여 ANS 관련 기능 이상을 포함하여 자폐증에서 발생하는 엄청난 임상적 이질성을 설명합니다. 이들은 부교감 신경 활동 결손의 배경에서 교감 신경 가지의 과도한 활성화를 특징으로하며, 이는 차례로 장 - 뇌 축의 조절 완화를 유도하여 지속적인 dysbiotic 상태를 유지하여 장 - 뇌 축 조정에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 현상은 ASD와 체계적으로 관련된 엄청난 유전 적 및 증상 적 이질성뿐만 아니라 병리학 (불안 및 우울 장애, 수면 장애, 위장 기능 장애 등)과 가장 빈번하게 관련된 동반 질환을 잘 설명 할 수 있습니다.

데이터 가용성 설명

이 연구에서 제시된 원본 기여는 기사/보충 자료에 포함되어 있으며 추가 문의는 교신 저자에게 문의할 수 있습니다.

저자 기여

FI : 개념화 및 방법론. MG : 소프트웨어 및 프로젝트 관리. FI, AB, MG 및 AF: 검증 및 리소스. FI 및 AB: 형식 분석, 조사, 데이터 큐레이션 및 작성 - 원본 초안 준비. FI, AB 및 AF: 쓰기 - 검토 및 편집. 모든 저자는 출판된 버전의 원고를 읽고 동의했습니다.

자금

이 연구는 보조금 계약 번호: 2020에 따라 유럽 연합의 Horizon 825033 연구 및 혁신 프로그램 GEMMA의 자금 지원을 받았습니다. 자세한 내용은 http://www.gemma-project.eu 참조하십시오.

이해관계의 상충

AB, MG 및 FI는 Bio-Modeling Systems에 고용되었습니다.

나머지 저자는 잠재적인 이해 상충으로 해석될 수 있는 상업적 또는 재정적 관계가 없는 상태에서 연구가 수행되었다고 선언합니다.

퍼블리셔 노트

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[여에]

시간 내어 읽어야겠지만 조금 읽은 내용 안에 '퇴행'이 두렵게 다가 옵니다. 자스 중에 퇴행율이 몇%인지 본문에서 찾아보고 싶은데 언급 되었을지 궁금하네요.🙏🍒

[김민정]

감사합니다.