치매치료약물 개발의 현황과 미래
문 일 수
(동국대학교 의과대학)
치매치료제 개발이 좌초될 위기에 있다. 화이자는 존슨앤존슨과 공동개발 중이던 치매치료제 연
구를 2012년 포기했다가 다시 도전하여 3상 임상단계까지 갔지만 올해 초 알츠하이머병과 파킨슨
병 치료제를 개발하지 않겠다고 공식 발표했다. 일라이일리, 액소반트, 머크와 같은 세계 굴지의
회사들이 치매치료제 개발에 실패하고 있다. 현재까지 치매는 치료제는 없다. 현재 사용되는 치매
관련 약은 ‘치료제’가 아니라 ‘인지기능 개선제’이다. 치매의 근본 원인인 뇌세포 사망은 막지 못한
다. 아직 뇌세포의 사망을 막거나 역으로 뇌세포의 건강을 회복시키는 치료제는 없다.
❚ 치매유발 유전자 억제제의 문제점
현재 치매는 세포밖에 Aβ 아밀
로이드 응집과 세포속 Tau 엉킴이
주 원인으로 알려져 있으며, 이들
의 생성을 방지하기 위한 방향으
로 연구가 되어 왔다.
인지기능을 증가시키는 AChE
억제제와 마찬가지로 현재까지 개
발이 시도된 약제들은 거의 대부
분 효소활성 억제제이다. 아밀로이
드 응집의 생성을 억제하기 위한 α-
/β-/γ- secretase 억제제, Tau 단
백질의 응집을 방지하기 위한 억제제가 여기에 속한다. 하지만 하나의 단백질이 한 가지 기능만
하지 않는다. 예로서, Aβ 응집을 유발하는 BACE1 유전자(β-secretase 생성)는 근육방추의 기능
과 신경축삭의 말이집 형성에 중요한 역할을 한다. 결국 BACE1 억제제는 Aβ의 생성은 줄일 있지
만 다른 중요한 부작용을 유발한다.
Tau는 세포내 미세소관(microtubule: 고속도로 역할을 한다)을 안정화시키는 단백질인데 인산
화되면 미세소관에 결합하지 못하고 서로 엉켜 응집된다. 이러한 Tau 응집은 세포내 물질소송을
마비시켜 신경세포의 사망을 초래하고 이는 치매의 직접적인 원인이 된다. 따라서 Tau를 인산화
시키는 효소인 GSK-3β 억제제를 개발하고자 하는 연구가 많이 진행되었다. 하지만 GSK-3β는
Tau 인산화 뿐 아니라 다른 40가지 이상의 단백질들을 인산화한다. GSK-3β를 억제하였을 때 세
포내에서 일어나는 혼동을 짐작할 수 있다.
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❚ 뇌신경세포의 속성과 예방적 측면
뇌신경세포는 임신3개월째 거의 대부분 생성되고 그
이후는 죽어간다. 사실 얼마나 질서정연하게 잘 죽느냐
하는 것은 정상 뇌발달과 기능에 매우 중요하다. 정상적
인 뇌기능을 하기 위하여 살아남은 신경세포는 숙주(사
람 본인)와 평생을 함께한다. 오랜 세월을 살아가기 때
문에 신경세포는 손상을 받을 수밖에 없다. 그것은 정상
적인 노화과정인데, 다만 여러 가지 요인으로 손상이 더
심해지면 조기 신경세포사가 일어나고 이는 치매의 직
접적인 원인이 된다.
퇴행성뇌질환(예, 치매)을 비롯한 당뇨, 심장질환 등 다수 만성질환의 공통된 병인은 세포내 질병
유발성 변성단백질이 축적되어 응집이 생기는 것이다. 오랜 세월을 살아가면서 우리 몸 세포속 단백
질의 변성을 유발하는 환경을 피할 수 없고, 한편으로는 이것이 정상적인 노화과정이다. 다만 노화로
인하여 변성단백질들의 생성속도는 증가하는데 이를 제거하는 효율은 역으로 줄어드는 관계로 변성
단백질의 축적이 가속된다. 수많은 요인에 의하여 단백질이 변성되지만 다행이 이를 제거하는 세포
내 기전은 단 한 가지 단백질정찰계(protein surveillance system)이다. 변성된 단백질들은 초기단계
에는 chaperone system에 의하여 정상화되던가 proteasome system에 의하여 분해된다. 하지만 더
많은 변성단백질이 생겨 축적되면 응집되는데 이 응집물은 자가포식소체(autophagosome)을 형성하
고 용해소체(lysosome)에 융합되어 처리된다. 따라서 단백질 정찰계의 ‘활성화’는 특정 단백질의 ‘억
제제’ 개발의 취약점을 보완하는 치매예방 방안의 한 가지 예가 될 수 있다.