Re: 구제항암에대해 여쭙니다..(DLBCL)

[steller]

https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGJ/830

https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGZ/11597

https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGZ/11666

https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGJ/856 (김일철교수님 답변링크 중 미만성거대 자료참고) 우선 카페에서 김일철교수님께서 답변 주신 위 내용 참고하십시오. 

https://www.targetedonc.com/view/new-approaches-to-the-treatment-of-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma (2021.1)  이 논문은 최근 기고된 글이고 간단히 요약 번역했습니다. 

2007 년 International Harmonization Project에서 발표한 악성 림프종 재발/불응에 대한 가이드 라인에 따르면 림프종의 재발과 불응은 다음 기준에 따라 판단함. 

재발: 치료 중 또는 치료 완료 후 1) 새 종양이 종양의 중심축으로부터 어느 방향으로든지 1.5cm 이상 되거나  2) 이전 침윤된 림프절 혹은 다른 종양의 전체 부피가 50% 혹은 그 이상 커졌을 때 재발로 판정. 

불응(병변진행):  림프절 크기가 50% 혹은 그 이상 커진 것인데 진단 시 단축직경(림프절에서 가장 긴 직경을 90도 가로 지르는 가장 짧은 직경)이 1.0cm 보다 작았던 것이 1.5cm x 1.5cm 이상 (혹은 장축크기가 1.5cm 이상일 때) 

• 불응과 재발의 기준이 모호한 경우가 많습니다. 다른 자료에선 치료 중 혹은 완료 후 45일 이내 재발하면 불응으로 봅니다. 

불응/재발 dlbcl 그룹에 고용량 항암 + 이식은 완치치료법일 수 있으나 일부 요인들은 이 치료법을 가능치 않게 함. 예를 들어 더블히트 그룹에 이식의 결과가 상대적으로 불량하기 때문에 MYC 양성의 불응/재발 dlbcl 환우들의 그룹에도 이식의 효과는 논란의 여지가 있음. 그리고 고령이거나 동반질환이 있는 환우들은 이식에 적합하지 않을 수 있음. 구제항암에 반응하지 않은 환우들의 예후가 상대적으로 만족스럽지 못하기 때문에 불응/재발 dlbcl에 있어, 특히 이식이 불가능한 그룹과 이식 후 재발 그룹에는 임상시험이 우선되어 옴. 

이외 불응/재발 dlbcl에 카티셀 치료는 중요한 역할을 함. dlbcl 40%의 환우와 25%의 더블히트/트리플히트 그룹에게서 완전관해 & 2년 무진행 생존을 달성함. 

tafasitamab-cxix의 FDA 승인은 2 상, 단일 군, 다기관, 공개 라벨 L-MIND 시험 (NCT02399085)의 데이터를 기반으로함. L-MIND 시험에는 이전에 1~3번의 치료(CD20 표적 요법을 포함한 치료 1 번 이상)를 받은 18 세 이상의 불응/재발 dlbcl 환자가 포함됨.  임상에는 ECOG 점수가 0 ~ 2이고 ASCT 부적격 환우들이었음. 

환자들은 28일 사이클로 tafasitamab-cxix와 레날리도마이드를 투여 받고 12사이클 후 2 주마다 질병이 진행될 때까지 타파시타맙 -cxix를 계속 투여함.  객관적인 반응률 (즉, PR 및 CR)은 1차 endpoint(평가변수)였으며 PET 영상촬영 시행. 2차 endpoint는 객관적반응율(ORR), 반응지속기간(DOR), 전체생존율(OR), 무진행생존율(PFS), 바이오마커 분석 그리고 안전성이었음. 이 전체 평가에 80명의 환우들이 포함됨. 객관적 반응율 60%, 완전관해율 42.5%(34/80)였음. 12개월 반응 지속을 달성한 환우들은 하부그룹별로 비교가 가능했음. 이전에 1번의 치료를 받은 그룹의12개월 반응지속율은 70.5%, 이 전에 2 번 혹은 그 이상의 치료를 받은 환우그룹에서 12개월 반응지속율은 72.7%였음. 

GCB 타임의DLBCL (n = 37) 환자의 결과는 객관적인 반응률 48.6 %, 12 개월 반응지속율 53.5 %, 12 개월 OS(전체생존율) 비율 65.4 % (Hans 알고리즘 기반). NON-GCB DLBCL (n = 21) 환자의 결과는 GCB 아형 환자에 비해 나았으며 객관적인 반응률은 71.4 %, 12 개월 반응지속율 83.1 %, 12 개월 OS 비율은 84.2 %. 

위 L-MIND 임상시험의 2 년 추적 조사에서 IRC 평가 데이터는 객관적인 반응률 58.8 % (47/80), CR 률 41.3 % (33/80)를 보여줌. 2년 팔로우업 추적 데이터는 또한 34.6 개월의 중위 반응지속기간 31.6 개월, 중위 OS 31.6개월, 중위 PFS은 16.2개월. 

예비 L-MIND 시험 결과의 안전성 데이터에 따르면 가장 빈번한 부작용 (모든 등급)는 호중구 감소증 (48 %), 혈소판 감소증 (32 %), 빈혈 (31 %), 설사 (30 %), 발열 (22 %), 무력증 (20 %)이었음.  환자의 42 %에서 레날리도마이드 용량 감소가 필요했음.  72 %의 환자가 매일 20mg 혹은 그 이상의 레날리도마이드를 계속 복용 할 수 있었음. 연구자들은 tafasitamab-cxix와 레날리도마이드의 조합이 잘 견디며 복합 이상 반응을 일으키지 않는다고 결론 지음. 

안녕하세요, 김일철교수님 답변 내용에서 불응/재발에 투여할 수 있는 FDA 승인약과 임상약들을 살펴보십시오. 가장 최근에 FDA 승인된 신약 3 개는 상단 도표에 있습니다. 이 중 폴라이비는 국내 병원들에서도 투여를 시작했고요 아직 비급여로 알고 있습니다. 카페에도 투여 받고 계신 환우분들이 계십니다. 타파시타맙이 국내에서 큐로셀(카티셀) 임상을 하려면 하면 안 되는 걸로 들었습니다. 북미에서는 타파시타맙 치료 환자들도 카티셀은 할 수 있습니다. 타파시타맙이 폴라이비처럼 식약청 승인이 좀 빠르게 되면 좋겠습니다. 모두가 폴리비에 반응하는 것이 아니거든요. 오히려 타파가 반응지속기간이 매우 길어 작년 겨울 림프종환우들을 위한 북미 웨비나에서는 타파시타맙과  글로피타맙 효과에 대한 언급이 더 많았습니다. 

https://nedrug.mfds.go.kr/searchClinic  여기 식약청 링크 보시면 현재 모집 중인 임상시험들이 나오는데 불응/재발 dlbcl에 아직 모집 중인 임상들이 있습니다. 

이 중 한 임상을 소개하면 glofitamab( 글로피타맙 )+ GemOx(젬시타빈 + 옥살리플라틴)의 조합이 불응/재발 DLBCL에서의 유효성/안전성을  알기 위해 대조군인 R-GemOx을 이용하여  둘 중  하나를 랜덤으로 투여 (하지만 어떤 약을 투여 받는 지는 공개 됨)하는 임상입니다. 

보통 DLBCL에 알찹 항암 후 불응/재발 환자들은 구제항암을 받는데 구제항암에는 R-ICE, R-DHAP, R-GDP, R-GemOx, O-DHAP, O-ICE, DR-ICE 가 있으며 통계적으론 반응율과 관해율은 비슷하다고 합니다. DLBCL의 30~40%가 첫 치료로 완치되지 못하는데 현재로는  이 그룹의 완치율을 높히는 건 구제항암 + 자가이식인데 여기서 보통 임상에 따라 30~50% 완치됩니다. 대조군으로 쓰이는 R-GemOx의 반응은 다음 논문 요약을 참고하십시오. 

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10428194.2021.1901090 (2020.10월) 

강한 구제 항암을 받기 어려운 환자의 재발/불응 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 대한 확립된 표준 치료법은 없음.  리툭시맙 + 젬시타빈 + 옥살리플라틴 (R-GemOx)의 조합은 이 집단에서 널리 사용되지만 데이터는 부족함. 우리는 15 년 동안 두 개의 프랑스 센터에서 R-GemOx로 치료받은 재발 / 불응 DLBCL 환자 196 명의 데이터를 후향적으로 수집.  중위 연령72 세 (범위, 24–89)였으며, IPI 지수는 환자의 63 %가  3 이상, 57 %는 마지막 치료에 불응.  R-GemOx 치료 종결 후 환자의 33 %가 완전관해 얻음. 연구군의  중위 무진행 생존 (PFS)은 5 개월, 중위 전체생존 10개월. 완전 반응을 얻은 환자의 중위 무진행생존과 전체생존을 각각 22 개월과 40개월. 가장 심각한 독성은 3-4 등급 혈액학적 독성 (환자의 31 %). 효능과 내약성을 고려할 때 R-GemOx는 강한 항암을 받기 어려운 환자에게 투여될 수 있으며 새로운 항암조합의 기본으로 사용될 수 있음.

하지만 위 언급된 일반적인 구제항암은 DLBCL Non-GCB 타입이나 더블익스프레서, 더블히트/트리플히트에는 별 효과가 없다는 것입니다. https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGJ/830 김일철교수님 글 참고하십시오. 여기에서 이렇게 설명하십니다.  이러한 아형들에는 표적치료제가 더 잘 듣는다고 설명하셨고 여러가지 약제를 나열하셨습니다. 

“보통 재발시 다음 항암치료를 많이 하는데, GCB 아형에는 반응 할 지 모르나 ABC 아형, 더블표현, 더블히트 경우는 별로 효과 없습니다.

R-GDP (리툭시맵, 젬시타빈, 덱사메타존, 시스플라틴)

R-ICE

R-DHAP

R-ESHAP” 

만약 식약청에 모집 중인 글로피타맙 임상에 참여하셔서 R-GemOx을 투여받게 되시면 구제항암으로 오랫동안 사용된 항암제를 투여받는 것이고 대략 완전관해율은 33%입니다. 하지만 김일철교수님의 글을 보면 NON-GCB(=ABC)와 더블익스프레서에는 잘 듣지 않는다고 했습니다. 위 임상에서는 ICE와 DHAP은 상대적으로 센 항암제여서 이중항체치료제인 글로피타맙을 GemOx와 병합한 것 아닌가 생각도 들고요. 글로티파맙 조합이 공격성 B호지킨 림프종에 대략 완전관해율이 30%인데 GemOX와 결합하며 더 높아지지 않을까 예상하는 것 같습니다. 물론 최종 임상결과가 나와야 아니까요.  예전에 제가 올린 글 중 림사랑 카페 이 링크를 보시면은요 https://cafe.daum.net/lovenhl/6hGJ/916  FDA 승인 된 DLBCL 불응/재발에 쓰는 약들이 나옵니다. 글로피타맙은 불응/재발 DLBCL에 아직 FDA 승인 전입니다. 최근 FDA 가속승인 된 두 치료제가  폴라이비(+BR )과 타파시타맙(+레날리도마이드) 두 치료제인데 특히 자가이식 부적합자나 수차례 불응이였던 환자들에게 매주 좋은 효과를 보였습니다. 글로피타맙은 작년 말 1상 결과 발표 후 제가 들었던 포럼에서 매우 화제가 되었던 약제였습니다. 현재 국내에서는 임상은 무료이고 폴라이비+BR는 비급여이고 타파시타맙 + 레날리도마이드는 식약청 승인 전이라 희귀약품 센터나 병원을 통해 특별 공수를 받으셔야 하지 않나 싶습니다. 이 절차에 대해선 저는 모릅니다. 

아버님 같은 경우  MYC발현율과 KI-67 발현율이 매우 높고 bcl2가 음성이라 일반적인 더블익스프레서(더블표현)는 아니지만 MYC와 bcl6가 양성인 또 다른 더블표현으로 볼 수도 있습니다. 그래서 일반적인 구제항암은 잘 듣지 않을 가능성이 높지 않을까 생각합니다. 그러면 1. 폴라이비 병용요법 2. 글로피타맙과 같은 임상참여 (임상에 참여해도 50%만 글로피타맙 투여)3. 혹은 타파시타맙과 같은 약을 구하거나 김일철교수님께서 언급하신 약제들을 구할 수 있는 지 혹은 임상이 있는 지 알아보는 것 아닐까 합니다. 모든 가능성을 가지고 교수님과 의논하십시오. 고령이시라 큐로셀(카티셀) 임상도 어려우실 겁니다. 가장 쉽게 빠르게 투여하실 수 있는 건 폴라이비 병용요법이겠지만 아버님께서 고령이시니 폴라이비의 부작용도 고려하셔야 합니다. 교수님께서 가장 최선의 치료법을 선택하실 거라 믿습니다. 좋은 선택과 치료 결과 기원합니다. 

[밀크맘]

정말 자세한 답변 감사드립니다
정말 큰도움 받고 있어요

[바라보기]

정성글에 감사합니다

[꼭나을거에요 (변연부 b세포)]

스텔라님 항상 회원님들을 위해 이렇게 정성가득한 댓글 달아주셔서 너무나 감사드립니다~

[줌마]

항상 감사한 답글 입니다