류마티스 관절염
류마티스 관절염(RA)은 만성적인 진행성 관절파괴를 특징으로 하는 자가면역 질환으로 질병 발생 2년내에 관절 파괴가 나타날 수 있는 것으로 밝혀져 있으며 관절파괴에 동반된 기능의 상실로 인해 많은 사회적·경제적 손실이 초래되고 있다. 대부분의 환자는 치료에도 불구하고 만성적이며 증상의 변동이 심하며 결국 점점 관절 파괴가 진행되고 관절의 변형, 신체 장애와 심지어는 조기 사망에 이르게 된다.
1. 류마티스 관절염의 임상양상
류마티스 관절염의 발현양상은 매우 다양하게 나타나는데 대부분은 수 주 내지는 수개월에 걸친 완만하고 서서히 일어나는 발병 양상을 보이고 어떤 환자들은 피로나 불특정한 전신통을 한동안 겪고나서 관절증상이 발생하기도 한다. 일반적으로 대칭적으로 말초관절을 침범하는 지속적인 염증 활액막염(inflammatory synovitis)이 생기는 것이 특징으로 생각되고 있으나 질환의 초기에는 비대칭성으로 오는 경우도 흔히 있다. 그러나 여러 관절이 아픈 경우, 한군데 관절이 완전히 나은 후 다른 관절로 옮겨가는 이동성(migratory) 관절염의 양상을 보이는 경우는 대단히 드물기 때문에 류마티스 열에 의한 관절염과의 감별 근거가 된다.
처음 흔히 침범하는 관절은 중수지절 관절로 알려져 있고 근위지절 관절, 손목 관절도 잘 침범을 한다(Fig. 1).
일반적으로 작은 관절의 침범이 큰 관절의 침범에 앞서는 경우가 많다. 드물게 며칠간의 경과를 갖는 급속한 류마티스 관절염이 발생하기도 하는데 이런 경우의 환자에서는 완만한 발병을 보이는 경우에 비해 관절염이 비대칭으로 오는 경우가 더 많아 세균 감염에 의한 관절염과의 감별에 특히 주의해야 한다.
2. 류마티스 관절염의 경과
65~70%에 이르는 대다수의 환자에서 류마티스 관절염은 진행한다. 진행의 속도는 환자에 따라 빠른 경우도 있고 느린 경우도 있지만 결국 관절의 파괴와 함께 기능 손상을 일으키게 된다. 약 10~20%의 환자에서는 간헐성 관절염의 경과를 보이는데 이 때에는 질환의 경과 중 약물치료가 필요하지 않을 정도로 관절 염증이 호전되는 기간이 있다는 특징이 있다. 대개 초발 당시 소수의 관절만 침범하는 환자들이 많다. 약 10%의 환자는 장기간 관해를 보이는 소위 완치군에 속한다. 이런 경우 10년에서 30년 이상 류마티스 관절염 증상이 재발하지 않으며 일반적으로 초발 당시 발열이나 심한 관절의 염증을 보이는 급성 경과를 보이는 환자들에서 많다.
류마티스 관절염의 진단
현재까지 류마티스 관절염을 확진할 수 있는 단일한 임상적, 혈액학적, 방사선학적인 검사법은 없다. 다른 전신성 류마티스 질환과 마찬가지로 여러 임상증상과 징후, 검사실 소견과 방사선학적 소견을 종합하여 진단을 하는데 1987년에 미국 류마티스 협회에서 개정한 진단기준이 현재 일반적으로 사용되고 있다(Table 1).
진단기준 1~4는 최소 6주 이상 지속되어야 하고 , 류마티스 관절염이라고 진단하려면 7가지 중 4가지 이상을 만족해야 한다.
류마티스 관절염 치료의 목표
류마티스 관절염 치료의 궁극적인 목표는 완전관해를 얻는 것이지만 이런 경우는 드물기 때문에 관해가 불가능한 경우 관절손상의 예방과 조절, 관절기능 손상의 방지, 통증의 경감을 통한 일상활동 및 직장에서의 활동을 유지시키며, 삶의 질을 최대화해 주는 것이다.
류마티스 관절염은 호전과 악화를 반복하며 만성적인 경과를 밟기 때문에 장기적인 치료계획을 수립하는 것이 필요하며 이 과정에 반드시 환자가 참여하여야 한다. 이런 과정을 통해 예후와 치료방법, 비용, 부작용, 반응이 올 때까지 예상 소요시간, 환자의 위험인자와 동반 질환, 약물농도의 감시 필요성, 그리고 환자의 선호도 등을 확인해야 한다.
류마티스 관절염의 약물치료
현재까지 어떤 약제도 류마티스 관절염을 완치시킬 수는 없지만 여러가지 약물을 병합치료하여 대부분의 환자에서 만족할 만한 치료효과를 얻고 있으며 이러한 약제들은 크게 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflmmatory drugs, NSAIDs), 당질 코르티코이드(glucocorticoids), 항류마티스 약제(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), 생물학적 제제(biologic agents)등으로 나누어 진다.
1. 비스테로이드성 항염증 약물
항염증 치료는 매우 중요한 기본치료중 하나이다. 하지만 이런 진통제나 항염증제제는 류마티스 관절염의 진행을 늦추거나 관절파괴를 막지는 못하므로 절대 단독요법으로만 사용해서는 안된다. 어떤 약제를 선택할지는 효과, 안정성, 복용의 편리함, 비용 등을 고려해서 결정해야 한다.
일부의 salicylates와 모든 nonsalicylate NSAIDs는 2가지 동종효소(isoenzyme)인 콕스-1(COX-1)과 콕스-2(COX-2)를 억제하여 프로스타글란딘의 합성을 억제한다. 콕스-1은 염증상태가 아닌 정상적인 상태에서 분비되어 생리적인 기능을 수행하는 효소로 혈소판, 위와 장 점막세포, 혈관 내피세포 등에 존재한다. 콕스-2는 염증성 자극에 의해 염증부위의 세포에서 합성이 증가된다. NSAIDs는 종종 무증상의 위장관 출혈을 유발하기도 하는데 보통은 극미하고 별 문제를 일으키지는 않는다. 명백한 위장관 출혈이나 궤양을 일으키는 경우는 드물지만 일단 발생하게 되면 그 약제를 중단해야 한다. 프로톤펌프 억제제(proton pump inhibitor)나 misoprostol을 병용투여하면 NSAIDs에 의한 위장관 독성이 의미있게 줄어든다는 것이 알려져 있다. 더욱이 최근에 도입된 콕스-2 억제제는 선택적으로 콕스-2를 억제하여 다른 NSAIDs가 가지고 있는 위장관 부작용이나 혈소판 기능장애 등을 최소화 하였다. 하지만 신독성은 줄이지 못했다. 그러므로 이 역시 신기능이 불량한 경우에는 사용하지 않거나 대단히 주의를 해서 사용해야 한다. 또한 비선택적 NSAIDs와 비교하여 항염효과 면에서 더 우수하지는 않으며 가격이 기존의 NSAIDs에 비해 비싼 편이다.
현재까지 여러 NSAIDs를 병합 사용하는 것은 부작용만 증가시킬 뿐, 한 가지 약제를 적정량으로 사용하는 방법보다 효과가 더 우수하다는 증거는 없다. 그러나 심혈관계 질환의 발생 위험률을 감소시키기 위해 항혈소판제의 투여가 필요하다면, 비선택적 NSAIDs와 달리 선택적 콕스-2 억제제는 염증부위의 프로스타글란딘만 억제하고 기타부위에서는 억제 작용이 없어서 혈소판의 흡착이나 응집에 대한 작용이 없으므로, 저용량의 아스피린 등의 약제를 반드시 사용하도록 권장하고 있다. 저용량의 아스피린을 추가하게 되면 선택적 콕스-2 억제제를 사용함으로써 얻는 위장관 부작용 감소 효과가 일부 상쇄될 수 있으며, 선택적 콕스-2 억제제가 일반 NSAIDs에 비해 혈전발생률이 높다고 알려져 있다.
2. 스테로이드(Glucocorticoid)
스테로이드는 강한 항염증작용을 가지고 있어 활동성의 환자에게 통증완화와 관절기능의 개선을 위해 사용되고 있다. 또한 최근에 보고된 바로는 저용량의 스테로이드가 관절 손상을 지연시켜서 질병조정(disease-modifying) 작용을 할 가능성이 있다는 것이다. 따라서 스테로이드를 중단하면 관절손상이 증가할 수 있다.
저용량이라도 장기간 스테로이드를 사용했을 경우의 부작용은 다양하여 골다공증, 고혈압, 체중증가, 체액저류, 고혈당, 백내장 등이 발생하고 피부가 얇아지고 멍이 잘들게 되며 또한 조기에 동맥경화증이 발생할 수 있다.
그러므로 스테로이드를 투여하기 전에 반드시 환자에게 이런 부작용들에 대해 충분히 설명해야 하고 가능하면 다음의 목적이외에는 사용을 피하는 것이 좋다. 첫째 DMARDs치료의 효과가 나타나기 전까지(대개 2~4개월) 질병의 활성을 조절하기 위한 경우, 둘째 치료중 악화가 되거나 중요한 행사 등으로 인해 빠른 증상조절이 필요한 경우 짧은 기간동안 사용한다. 셋째 다른 항염증제와 DMARDs를 적절하게 사용했는데도 관절염 조절이 잘 안되는 경우 등에서 선택적으로 사용하는 것이 좋다.
질병을 조절하기 위해 장기간 스테로이드를 사용하고자 한다면 반드시 최소용량으로 줄여야 하며, 최소용량이란 대개의 류마티스 관절염의 경우 1일 10mg 이하의 prednisone을 투여하는 것을 의미한다. 이보다 더 고용량은 신경병증, 혈관염, 흉막염, 심낭염, 공막염 및 이와 연관된 다른 상태가 있을 때 사용한다. 관절강내와 관절주변 구조물에 스테로이드를 주사하는 것은 안전하고 효과적인 치료법이 될 수 있다. 그러나 과도한 관절강내 주사는 오히려 연골손상을 유발할 가능성이 있으므로 최소 3개월 이상의 간격을 두고 1년에 4번 이하로 시행하는 것이 권장되고 있다.
3. 항류마티스 약제(DMARDs)
RA 치료의 2차약제로 분류되는 약제를 DMARDs, 혹은 SAARD(slow acting anti-rheumatic drug)라고 부른다. DMARDs에 속하는 약제들은 대부분 질병의 진행을 늦추거나 일부에서는 RA의 질병 완해를 유도한다는 것이 알려지면서 RA치료의 중심으로 자리를 잡고 있다. 과거에는 DMARDs의 독성을 우려하여 질병 초기에 약제의 선택이 꺼려졌으나 장기복용시의 부작용이 소염 진통제에 비해 많지 않고 적절한 검사 방법 및 진찰로 대부분의 부작용이 예방 혹은 조기에 치료될 수 있다는 사실, 또한 류마티스 관절염 발병 첫 2~3년 이내에 골파괴가 비교적 조기에 발생한다는 연구결과가 발표되면서 최근에는 DMARDs의 조기도입 개념이 정착되고 있다. 현재 RA 치료에 사용되고 있는 DMARDs의 종류는 <Table 2>와 같다.
DMARDs는 관절 손상을 감소시키거나 예방하고 관절을 보전하고 기능을 유지하게 하여 궁극적으로 의료 비용의 감소와 경제적 생산성을 유지할 수 있게 한다. RA로 확진된 환자가 NSAIDs로 적절한 치료를 받고 있더라도 관절통이 지속되거나, 뚜렷한 조조강직이나 피로감, 활동성의 활막염, ESR 이나 CPR의 지속적인 상승, 방사선학적인 관절 손상이 있는 경우에는 DMARD의 투여는 절대 3개월 이상 지체되어서는 안되며, 지속적인 활막염과 관절손상이 있는데 치료를 받지 않고 있었다면, 즉시 DMARD를 투여해야만 더 이상의 손상을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
DMARD의 사용은 표준 프로토콜이 있는 것은 아니고 환자마다 약제에 따른 반응의 차이가 있고, 의사마다 경험을 바탕으로 약제의 선호성이 다르다. DMARDs는 공통된 특성이 있다. 먼저 이들 약제는 대체적으로 임상적 효과가 나타나는데 NSAIDs에 비해 오랜 시간을 요구하고, 따라서 약제의 적절성 여부를 평가하는 데도 상당한 기간이 요구된다. 다음으로 각각의 DMARD는 약제마다 특이한 독성 및 부작용이 있어 세심한 감독이 요구된다. 흔히 사용되는 것<Table 3>으로는 hydroxychloroquine(HCQ), sulfasalazine(SSZ), methotrexate(MTX), leflunomide등이 있고 이보다는 덜 사용이 되는 것으로 azathioprine(AZA), D-penicillamine(D-pen), gold salt, minocycline, cyclosporine(CsA) 등이 있다.
가임기 여성인 경우 DMARDs를 처방하고자 할 때는 대개의 경우 적절한 피임이 요구되며 임신을 원하거나 수유를 할 경우에는 약물을 변경할 필요가 있다. 항류마티스 약제 중 임신시 사용해도 완전히 안전한 약제는 없다. 미국 FDA 분류상 SSZ은 B(임신 3기시는 D)이고 HCQ, gold salt, CsA은 C, D-pen, AZA은 D, MTX는 X이다. 따라서 임신이 예상될 때는 비교적 안전한 약제인 SSZ으로 교체하는 것이 추천된다.
출산 후 수유시는 HCQ, MTX, CsA은 금기이고 금제제, SSZ, D-pen, AZA의 경우에도 대부분 모유로 나오거나 안정성이 확립되어 있지 않아 약제 복용시는 수유하지 않도록 해야 한다. 최근에 국내에 선보인 leflunomide(ARAVA)는 선택적으로 활성형 T 림프구를 억제하는 피리미딘 길항제로서 최근에 도입되어 장기 치료에 사용되고 있는데 MTX와 비슷한 정도의 임상효과를 보인다. MTX에 반응이 없을 경우 부가적으로 사용해서 효과가 우월하다는 보고가 있으나 이런 경우 간독성의 가능성이 높아지므로 주의해야 한다. 안정성, 편리성과 비용을 고려하여 많은 류마티스 전문의들은 HCQ와 SSZ를 가장 먼저 처방하나, 아주 활동성이거나, 예후가 불량한 인자를 갖고 있는 경우에는 MTX나 몇가지 DMARD의 병합요법을 선호한다.
병합요법은 서로 다른 원인 부위를 차단하여 질병 완해를 보다 빨리 유도하는데 도움을 주고, 병합투여를 함으로써 개개 약물의 용량을 줄일 수 있어 부작용을 줄일 수 있다는 견해로 시도되어 왔다. 병합요법은 MTX를 근간으로 HCQ, SSZ, bucillamine, CsA, auranofin들을 사용한다. 예를 들면 MTX + HCQ는 류마티스 결절 및 간기능 이상의 빈도를 줄여준다는 보고가 있고, MTX + SSZ도 부작용 발생면에서 단독 제제보다 위험성이 높지 않으면서도 임상적 호전을 나타냈다고 한다. 이밖에 치료 불응성 RA에서 MTX + CsA등의 병합요법도 많이 연구되고 있고 처음부터 MTX + HCQ + SSZ 등 3제 병합요법을 사용하는 것이 MTX 단독이나 HCQ 및 SSZ 병합보다 효능이 좋았고 독성이 더 증가하지도 않았다는 연구 결과들이 발표되면서 이러한 3제 요법도 많이 사용되고 있다.
병합치료의 방식중에 단일제제를 사용 중에도 지속적으로 활동성인 질병을 보이는 경우에서 순차적인 ‘step-up’ 방식으로 치료를 시작해야 하는지 아니면 처음부터 적극적인 병합치료를 시행한 후 일단 질병이 조절되면 ‘step-down’ 방식으로 치료를 해야 하는지는 아직 논란이 되고 있다.
생물학적 제제 및 실험적인 치료
최근 면역학과 분자생물학의 발전에 힘입어 RA의 발병기전에 proinflammatory cytokine을 생산하는 antigen-driven T cell과 autoreactive B cell이 관여함이 밝혀지고 임상실험에서 활막염과 관절조직의 파괴에 관여하는 중요한 cytokine이 종양괴사인자(TNF-α)와 인터루킨-1(IL-1)이라는 것이 밝혀지게 되면서 TNF-α 차단제로 항TNF-α 단일클론 항체(anti-TNF-α monoclonal antibody:infliximab)와 수용성 TNF-α 수용체(soluble TNF receptor:Fc fusion protein: etanercetp)가 시판되고 있으며 IL-1 차단제인 Anakinra등의 생물학적 제제들이 개발되었다.
현재 국내에서도 infliximab이 사용되어 기존의 DMARDs에 반응하지 않는 중증의 류마티스 관절염 환자에서 좋은 치료 효과를 보인다고 보고되고 있다. 그러나 이러한 생물학적 제제들은 매우 가격이 비싸고 지속적으로 투여해야 하는 관계로 소수의 환자들에서만 사용되어지고 있는 실정이다.
1. Infliximab (Remicade)
TNF-α에 대한 chimeric monoclonal antibody이다. 사용전 잠복결핵을 판단하기 위해 결핵피부 반응검사(Mantoux test)를 시행해야 하며 일반적으로 3mg/kg를 4~8주에 한번씩 정맥주사 하고 10mg/kg까지 증량하기도 한다.
MTX와 같이 사용해야 이 약제에 대한 항체 발생을 줄여 효과를 지속시킬 수 있다.
2. Etanercept (Enbrel)
TNF-α의 가용성 수용체를 IgG의 Fc 부위와 붙여 만든 약제로 human p75 TNF receptor의 dimeric 형태로 TNF trimer에서 두개의 TNF receptor부위에 강한 친화력으로 결합하여 TNF-α의 작용을 경쟁적으로 억제한다. 사용법은 25mg을 주 2회 피하 주사한다.
3. Adalimumab (Humira)
온전히 사람 단백질로 재조합된 IgG1 anti-TNF-α 단클론항체로 이에 대한 항체가 생기지 않는다. 주사방법은 40mg을 2주에 한번씩 피하 주사한다.
4. Anakinra(Kineret)
IL-1 receptor antagonist로 성인에서 매일 100mg을 피하 주사하며 항 TNF-α 치료제와 마찬가지로 감염이 의심되는 상황에서는 사용을 조심하여야 한다.
이외에도 Matrix metalloproteinase inhibitor, MAP kinase inghibitor 등도 연구중이며 생물학적 치료의 연장선에서 몸안에 항염증 cytokine을 생산하는 유전자를 주입하는 gene therapy의 연구도 활발히 되고 있으며 B cell 억제제인 anti CD20 chimeric monoclonal antibody(rituximab)를 이용한 치료 및 조혈모세포이식(stem cell transplantaiton)등이 현재 임상연구가 활발히 진행되고 있다.
류마티스 관절염의 수술적 치료
수술적 치료는 류마티스 관절염의 일반적인 치료법은 아니다. 비수술적인 치료방법에도 견디기 힘든 통증, 구조적인 관절 손상으로 인한 관절의 운동성의 상실이나 관절 기능의 감소 등이 있는 경우에 수술적 치료방법을 고려할 수 있다. 수술의 종류로는 활액막 제거술, 관절 전치환 성형술, 관절 고정술 등이 있다.
결 론
류마티스 관절염은 만성적으로 진행하는 다발성 관절염으로 심각한 장애와 경제적 손실을 야기한다. 많은 연구를 통해 류마티스 관절염이 지속적으로 진행하고 발병 2~3년 내에 관절파괴가 대부분에서 발생하며, 건강인에 비해 약 2배이상의 사망률을 보여 조기에 적극적인 치료의 중요성이 새삼 강조되고 있다. 지금까지 TNF-α 억제제 등의 생물학적 제제등 많은 약제가 개발되어 치료에 많은 발전을 가져왔지만 최적의 치료가 이루어지기 위해서는 광범위한 협진과 여러 의료인의 전문적인 지식이 필요하다. 현재로서는 임상의사가 할 수 있는 최선의 길은 각각의 약제에 대한 효과 판정을 적절히 하여 개개인 환자에 맞는 약제를 선택함과 동시에 약제에 대한 부작용을 숙지하여 이를 조기에 발견하고 예방하는 것이다.
첫댓글 좋은 자료 감사합니다.