즉위년인 632년에 을제로 하여금 국정을 총괄케 하고, 각지에 관리를 파견하여 홀아비, 홀어미, 고아, 독거노인 등 어려운 처지의 사람들을 돕게 하였다. 633년 정월에는 스스로 신궁에 제사를 올렸으며, 여러 주 · 군의 조세를 1년간 감해 주었다. 이듬해에는 연호를 인평(仁平)으로 고치고, 분황사를 완성하였다. 635년 겨울에는 이찬 수품(水品)과 용수(龍樹)를 보내어 각지의 민심을 위로하였다. 당나라와의 관계도 강화하였다. 즉위년 12월에 사신을 보낸 이래, 여러 차례 사신이 오갔으며, 재위 3년인 635년에는 당나라로부터 주국 낙랑군공 신라왕(柱國樂浪郡公新羅王)에 봉해졌다.
그러나 재위 초부터 심상치 않은 일들이 벌어지기 시작하였다. 633년 신궁에 제사를 드린 바로 다음 달 서라벌에 지진이 나고, 그 해 8월에는 백제가 서쪽 변경을 침략하였다. 분황사를 완성한 634년 3월에는 알밤만한 우박이 내렸다.
636년 정월에는 수품을 상대등으로 삼았다. 그 해 3월에는 여왕이 병이 들었는데, 이를 낫게 하기 위해 황룡사에서 큰 법회를 열었다. 같은 해, 자장법사가 불법을 배우기 위해 당나라로 들어갔다.
재위 5년인 636년부터는 백제와의 전쟁이 본격화되었다. 그 해 5월에 백제 장군 우소가 여근곡에 쳐들어오자 알천, 필탄을 보내 이를 무찔렀다. 637년에는 이찬 사진(思眞)을 서불한에 봉하고, 알천을 대장군으로 삼았다.
638년에는 이상한 일들이 이어졌다. 3월에는 서북부 변경 칠중성 남쪽의 큰 돌이 저절로 움직였으며, 9월에는 누런 꽃이 비처럼 내렸다. 다음 달 고구려가 칠중성에 쳐들어 오자 알천을 파견하여 이를 격퇴하고 불안한 민심을 달랬다.
639년에는 북부 국경을 방비하기 위해 하슬라를 북소경(北小京)으로 삼고 사찬 진주(眞珠)를 보내 지키게 하였다. 7월에도 이상한 일이 벌어졌는데, 동해가 붉게 되고 물고기와 자라가 죽었다.
640년에는 귀족 자제들을 당나라에 유학을 보냈으며, 642년 정월에는 당나라에 토산품을 바쳐 양국 관계를 돈독하게 하였다. 이 때부터 선덕여왕 재위 내내 당나라와의 조공 관계가 성립되었다.
같은 해 7월 백제 의자왕의 대군이 쳐들어와 서쪽 40여 개 성을 빼앗겼다. 또한 백제가 고구려와 모의하여 당항성을 공격하려 하자 당나라에 사신을 보내 구원을 청하였다. 한편 백제군의 공격은 계속되어 대야성이 함락당하고 이찬 김품석(品釋) 등 많은 장수들이 죽었다. 왕은 패배를 만회하고자 자신의 조카이자 김품석의 장인인 이찬 김춘추를 고구려에 파견하였다. 그러나 고구려 보장왕은 신라를 구원해주기는 커녕 김춘추를 감금하였다. 이를 안 여왕이 김유신을 보내어 한강 북부까지 진격하니 보장왕은 김춘추를 풀어주었다.
643년 정월에도 당에 토산품을 바쳤다. 9월에 당나라에 사신을 보내 구원을 청하였다. 이에 당 태종이 “그대들은 여인을 임금으로 삼고 있으니 백제, 고구려의 업신여김을 받고 임금의 도리를 잃고 있다. 이에 내 왕족을 보내 신라왕으로 삼으려 한다.”고 대답하여 사신은 빈 손으로 귀국하였다.
644년 정월에도 당에 조공을 바쳤다. 이에 당 태종이 고구려에 사신을 보내 공격을 멈추라고 종용하였다. 이에 연개소문은 “신라는 일전에 고구려와 수나라가 전쟁을 벌일 때 그 틈을 타 우리의 영토를 500리나 빼앗았다.”며 거절하였다. 9월에 왕은 김유신을 대장군으로 삼고 백제를 공격하여 일곱 성을 빼앗았다.
645년 정월에도 당에 조공을 바쳤다. 백제와의 전쟁은 계속되었다. 자장법사의 건의로 여왕은 3월에 황룡사탑을 세웠다. 5월 당 태종이 고구려를 침략하자 군사 3만을 파견하여 이를 도왔다. 그러나 그 사이에 백제에게 일곱 성을 빼앗겼다. 11월에는 비담을 상대등으로 삼았다.
선덕여왕은 재위 초반 민생의 안정에 주력하여 가난한 이들을 보살피도록 하는 구휼정책을 활발히 추진하였으며, 첨성대를 건립하여 농사에 도움이 되게 하였다. 그녀가 백성들을 얼마나 인자하게 아끼고 사랑했는지는 지귀(志鬼)의 설화에서도 알 수 있다. 당시 선덕여왕을 흠모하는 백성들이 많았는데 지귀는 그 중에서도 특히 흠모하는 사람이었다. 그는 선덕여왕이 영묘사를 행차할 때 그녀를 만나기 위해 기다리고 있다가 깜빡 잠이 들었는데, 선덕여왕이 이를 보고 그의 가슴 위에 자신의 팔찌를 놓고 떠났다. 지귀가 잠이 깨어 이를 알고는 마음에서 불이 나 영묘사(靈廟寺)를 건립하였다고 한다.
또한 불교 또한 널리 장려하여 분황사, 영묘사 등 절을 많이 건립하고 불경을 연구시켜 불교의 일대 부흥을 가져왔다. 특히 선덕여왕은 웅대한 호국의 의지가 담긴 거대한 황룡사 9층 목탑을 세웠다. 황룡사 9층 목탑은 높이 80m의 거대한 탑으로 이를 모두 9층으로 한 뜻은 이웃의 9적을 물리쳐서 복속시키기 위해 나라 이름을 새겨넣은 것이다.
그러나 김부식의 사론은 이와 사뭇 다르다. 그는 “신라는 여자를 세워 왕위에 있게 하였으니, 진실로 어지러운 세상의 일이다. 나라가 망하지 않은 것이 다행이라 하겠다.”라며 왕의 치세를 혹평하였다.
즉위년인 632년, 당 태종은 빨강, 자주, 하양색의 모란 그림과 그 씨앗을 선물로 보냈다. 왕은 이를 보고 "이 꽃은 향기가 없을 것이다"라고 하였는데, 씨앗을 심어보니 과연 그랬다. 훗날 신하들이 이 일을 물어보니 왕은 "꽃 그림에 나비가 없었다. 이는 남편이 없는 나를 희롱한 것이다."라고 답했다. 일연은 이 고사를 소개한 뒤, 당 태종이 신라에 세 여왕(선덕, 진덕, 진성)이 있을 것으로 짐작한 점도 함께 칭찬하고 있다.
왕은 즉위 4년인 635년, 영묘사(靈廟寺)를 세운 적이 있었다. 그런데 어느 겨울날, 영묘사 옥문지(玉門池)에 개구리가 사나흘 동안 운 일이 있었다. 이에 왕은 각간알천(閼川), 필탄(弼呑)에게 병사 2천을 주어 서라벌 서쪽 부산(富山) 아래 여근곡(女根谷)을 습격하게 하였다. 여근곡에는 백제 장수 우소(亏召)가 매복해 있었는데, 알천과 필탄은 이를 쳐서 모두 죽였다.
훗날 신하들이 이 일을 물어보니 왕은 "개구리가 심히 우는 모습은 병사의 모습이요, 옥문이란 여자의 음부를 가리킨다. 여자는 음이고, 그 빛은 백색인데, 이는 서쪽을 뜻한다. 또한 남근이 여근에 들어가면 죽는 법이니 그래서 쉽게 잡을 수 있었다."라고 답하였다.
어느날 왕이 신하들을 불러 "내가 죽으면 도리천(忉利天)에 장사지내도록 하라. 이는 낭산(狼山) 남쪽에 있다."고 하였다. 이후 왕이 죽은 뒤 신하들은 왕을 낭산 남쪽에 장사지냈다. 이후 문무왕 대에 이르러 선덕여왕의 무덤 아래 사천왕사(四天王寺)를 세웠다. 이는 불경에 '사천왕천(四天王天) 위에 도리천이 있다'는 내용이 실현된 것이었다.
삼국유사 탑상 편에 따르면, 자장법사가 왕에게 황룡사 9층탑 건설을 진언한 때는 643년이었다. 이에 왕은 김용춘을 시켜 백제에서 기술자 2백 명을 맞아들여 탑을 지었다. 탑의 기둥을 세울 때, 백제 장인 아비지는 백제 멸망의 꿈을 꾸어 일을 멈추었다. 그 때 노승 한 명, 장사 한 명이 나타나 기둥을 세우고 사라졌다. 이에 아비지는 마음을 고쳐먹고 탑을 완성했다.
삼국유사 신주 편에 따르면, 하루는 여왕이 병이 깊어 홍륜사의 법척법사를 불러 치료했으나 소용이 없었다. 이에 밀본법사를 불러 침실 밖에서 경을 읽게 하였다. 경을 다 읽고 밀본은 막대기를 들어 침실 안으로 던졌다. 이에 늙은 여우 한 마리와 법척이 찔려 뜰 아래로 쓰러졌다. 이에 왕의 병이 당장 나았다.
↑삼국유사에 따르면, 백제 무왕의 왕후로 백제 의자왕의 어머니가 된다. 그러나 삼국사기에서는 그녀의 존재가 전해지지 않기 때문에 공주의 실존 여부에 대해 학자들 사이에 이견이 있다. 게다가 2009년 3월 발견된 미륵사지 석탑의 사리봉안기에 무왕의 왕후가 '좌평 사택적덕의 딸'임을 의심케 하는 구절이 있어 논쟁이 다시금 격화되었다.