제4편 분산제제 1.입자의 침강(B) 1)Stoke의 법칙 *Stoke's equation : ν=2(ρ1-ρ2)gr2/9η (ρ1은 입자의 밀도, ρ2는 분산매의 밀도, η는 점도) ρ1>ρ2(w/o)이면 분산입자는 침강 ρ1<ρ2(o/w)이면 입자는 부상한다. ρ1=ρ2이면 creaming이 생기지 않는다. *따라서 응집이 없는 계에서는 큰 입자는 빠르게, 작은 입자는 천천히 침강한다. 극히 작은 입자를 포함하면 브라운운동이 가해져서 상징액이 명료하지 않게된다. 2)현탁액중에서 응집입자와 비응집입자 ⅰ.응집입자 α.입자는 엉성한 덩어리를 형성한다 β.침강속도는 빠르고 floc으로서 침적한다 γ.침적체는 cake를 형성하지 않고 용이하게 재분산된다. δ.현탁액의 외관은 좋지않으며 상징액은 명료하다. ⅱ.비응집입자 α.입자는 독립하여 존재한다 β.침강속도는 느리고, 입자는 별개로 침적한다. γ.침적체는 cake를 형성하며 재분산되지 않는다. δ.현탁액의 상태는 양호하며 비교적 장기간 현탁상태에 있다 2.분산제제의 처방설계(B) 1)입자의 분산 입자를 분산매에 습윤하여야한다. 계면활성제(HLB 7-9)등의 습윤제를 써서 입자표면과 물과의 접촉각을 줄여야한다 습윤제는 되도록 적게 써야한다. 2)응집성의 조절 전해질을 첨가하면 입자간의 전기적 반발력을 감소시키고 응집성 현탁액 특유의 floc을 형성하게 된다. 3.콜로이드(B) 1)분산계(dispersed system) ⅰ.의의 : 어떤 물질이 다른 물질의 상(phase)중에 입상으로 산재하는 계 α.분산매(dispersion medium) : 분산계의 매질을 이루는 상 β.연속상 또는 분산상(disperse phase) : 분산매중에 산재하는 물질의 상 ⅱ.종류 α.진용액(true solution) : 입자직경<1nm, 입자는 투석하는 이온. β.콜로이드분산(colloidal dispersion) : 입자직경 1nm-0.1㎛ *브라운운동 : 불규칙하게 열운동하는 분산매의 분자가 입자에 충돌해서 지그재그 운동을 한다. γ.조분산(coarse dispersion) : 입자직경>0.1㎛ 광학현미경으로 보인다. *진용액과 콜로이드용액은 육안적으로 균일하게 맑은데 비해, 조분산(유탁액, 현탁액)은 불균일한 계이다. 2)제제에 있어서의 콜로이드 ⅰ.Hydrosol : 물에 푼 것 α.친수콜로이드의 분산상 : 졸은 표면장력은 작고 점성이 크다. ㄱ.수용성고분자(hydrophilic polymer) - 단백질(젤라틴, 카제인) 다당류(아라비아고무, 펙틴) *콜로이드입자의 바깥쪽에는 입자표면의 전하에 대해 반대이온(counter ion)이 같은 수로 생성되고, 계면에 전기이중층 형성. 전기영동을 할 경우, 계면전동현상에 기여하는 것은 입자표면의 Stern potential이 아니고, Shear plane의 바깥 가장자리전위인 Zeta potential(ζ)이다. ㄴ.미셀(Micelle) : 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지는 분자 ㄷ.친수성의 고형미립자 : 건조하여도 물을 가하면 다시 졸로 돌아가는 가역성 콜로이드 β.소수콜로이드 : 입자와 물과의 사이에 친화성이 작은 콜로이드 표면장력이나 점성은 물과 큰 차이가 없다. *응결(coagulation) : 소량의 전해질을 첨가, 졸의 콜로이드입자가 모여서 침전 ⅱ.오르가노졸 : 물에 불용성인 셀룰로오스유도체(HPMC,EC)는 유기용매중에 콜로이드상으로 분산된다. ⅲ.겔(Gel) : 분산계 전체가 젤리상태로 고체화된 것 3)콜로이드의 안정성 ⅰ.친수콜로이드의 안정성 친수성콜로이드의 분산상 입자는 수화층에 둘러싸여 있으므로 안정하다. 여기에 다량의 염류, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골이 첨가되면 응결하는데, 일종의 염석이다. *Coacervation : 친수콜로이드에 다른 물질(에탄올,프로필렌글리콜)을 첨가하 거나 온도를 변화시킬 때 콜로이드가 풍부한 액상이 콜로이드가 부족한 액상과 분리되는 현상. ⅱ.소수콜로이드의 안정성 소수콜로이드는 소량의 전해질첨가만으로도 응결하지만, 친수콜로이드를 가하 면 안정화된다. 이 친수콜로이드를 보호콜로이드(protective colloid)라 한다.
4.계면현상(interfacial phenomena) : B *액체는 일반적으로 그 표면을 가능한한 작게하려고하는 경향을 갖고 있다. 단위 표면적당 계면자유에너지가 최소로 되는 방향으로의 변화이다. 1)정의 ⅰ.계면장력 : 액체-액체, 고체-액체, 고체-고체간의 계면에 작용하는 장력 ⅱ.표면장력(surface tension) : 액체나 고체의 표면에 작용하는 장력. 한쪽은 기체. *측정법 : 단위는 dyne/cm α.모세관법(capillary rise method) β.적하법(drop method) γ.원환법(pendant ring method) - 백금선의 링을 이용 ⅲ.습윤에 있어서의 접촉각(contact angle : θ) α.θ=0이면 액체가 고체를 완전히 적신다. β.0<θ<90이면 다소 습윤된다. γ.θ>90이면 습윤되기 어렵다. 2)계면활성제(surfactant) : 액체에 용해해서 그 표면장력을 현저히 저하시키는 물질 한 개의 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지고 있다. ⅰ.작용 : 비누분자는 친수성이 강한 COO기가 표면의 물분자에 끌어당겨지고, 소수성의 탄화수소쪽이 물의 표면으로부터 밀려나는 상태로 펼쳐져 응축막을 형성한다. *특성 : 유화성, 분산성, 습윤성, 가용화성, 기포성, 침투성 ⅱ.분류 *음이온성계면활성제 α.비누류 : 가용성비누, 금속비누, 유기아민비누(stearyl triethanolamine) medicated soap β.황산화물 : SLS γ.설폰화물(sulfonate) : *양이온성계면활성제 : 제4급암모늄화합물(염화벤잘코늄, 염화벤제토늄) invert soap *염화벤잘코늄은 살균작용까지 있다. *양성계면활성제 : 음이온기와 양이온기를 모두 보유 α.아미노산형양성계면활성제 β.베타인형양성계면활성제 : Lecithin *비이온성계면활성제 α.다가알코올고급지방산 : 모노스테아린산글리세린 β.소르비탄에스테르(sorbitan ester) : Span류(w/o) γ.폴리소르베이트(polysorbate) : Tween류(o/w) *계면활성제의 builder : CMC ⅲ.성질 *친수-친유발란스(hydrophilic-lipophilic balance ; HLB) : 물과 기름중 어느 것과 더 잘 섞이는 가? 친수성일수록 HLB값이 크다. α.15-18 : 가용화제 β.8-18 : o/w형 유화제 γ.3-6 : w/o형 유화제 *계면활성제 혼합물의 경우 HLB계산은 51페이지 참조!
*임계미셀농도(critical micelle concentration ; cmc) - 미셀이 형성되는 농도 - CMC는 carboxymethyl cellulose *온도에 대한 거동 α.Kraft point : 온도를 저온에서부터 올려가면서 비누 등 계면활성제를 물에 용해시키면 어느 온도 이상에서 용해도가 급격히 증가β.Cloud point(담점) : 비이온성계면활성제 용액의 온도를 올리면 어느 온도에서는 용해도가 급격히 감소하여 용액이 백탁이 된다. 5.분산제제의 종류와 특징(C) 1)유제(emulsion) ⅰ.의약품을 액중에 미세균등하게 유화하여 만든 액상 제제 액상의 의약품을 유화제와 정제수를 넣어 적당한 방법으로 유화한다. 수중유형(o/w)의 경우 미생물이 증식하기 쉬우므로 보존제를 첨가해야한다 ⅱ.종자유제(seed emulsion) : 종자속에 지질, 고무질, 단백질을 함유하여 유화제가 따로 필요없는 경우 ⅲ.초유제(primary emulsion) : 기름, 유화수 및 유화제를 4:2:1로 가하여 유화음(cracking sound)이 날 때까지 신속하게 교반해 만든 농조한 균등분산체 *필요한 양의 물만 섞으면 곧 균질한 유제를 얻을 수있다. 2)현탁제(suspension) ⅰ.의약품을 액중에 미세균등하게 현탁하여 만든 액상제제 고형의 의약품을 현탁화제 또는 적당한 첨가제와 정제수, 기름을 넣고 현탁 ⅱ.방치하면 입자가 침강하므로 사용할 때 진탕하여 분산시켜야한다. 3)리니멘트제(liniments) ⅰ.액상 또는 니상으로 만든, 피부에 문질러 발라쓰는 외용제 ⅱ.유탁형, 현탁형, 용액형이 있다. ⅲ.대한약전수재 : 디펜히드라민, 페놀, 아연화리니멘트, 아연화페놀 4)로오숀제(lotions) ⅰ.의약품을 수성의 액중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 만든 피부에 바르는 외용제. 현탁성 및 유탁성이 있다. ⅱ.유동성은 리니멘트에 비해 크고 사용할 때 진탕하여 쓴다 5)에어로솔제(aerosol) ⅰ.의약품의 용액, 현탁액 등을 동일 용기 또는 다른 용기에 충전한 액화가스 또는 압축가스의 압력에 의하여 쓸 때 분출하여 쓰도록 만든 제제 ⅱ.피부, 구강, 인두점막, 폐 등에 적용하며, 품질이 장기적으로 유지된다. 6)스프레이제(spray) : 약액을 분무기에 넣어 사용할 때 안개상으로 분산시키는 제제
6.유화제제(B) 1)구성 :분산매를 외상(external phase), 분산상을 내상(internal phase)이라고 한다. ⅰ.수중유형(o/w) : 기름이 내상이고 물이 외상인 경우 ⅱ.유중수형(w/o) : 물이 내상이고 기름이 외상인 경우 *Bancroft법 “보통 유화제가 녹기쉬운 액상이 외상이 된다.” ⅲ.Coalescence(합일) : 기름을 물에 넣고 흔들어 섞으면 기름은 물속에 작은 구상으로 미세하게 분산되지만, 가만히 방치하면 기름방울이 합쳐져 하나의 상이되고 전체적으로 물과 기름의 두 층으로 분리된다. 유제의 액적이 하나의 상으로 합해지는 것을 합일 이라고 하며 자유에너지가 최소로 되는 방향의 변화이다. *생성된 액적의 합일을 막아서 분산계를 안정화시키는 보조제가 바로 유화제(emulsifying agent, emulsifier)이다. 2)유화 ⅰ.유화제 α.계면활성제 : 물-기름 계면에 흡착해서 분자 또는 이온의 단분자막, 즉 응축막을 만든다. 그 결과 계면의 자유에너지가 크게 감소하고 액적의 합일이 방해된다. β.수용성고분자(아라비아고무, 젤라틴) ; 수화하여 친수콜로이드가 되고, 분산된 유적의 계면에 다분자적인 막을 형성하여 유적의 합일을 강하게 방해한다. γ.고형미립자(실리카겔, 산화마그네슘) ; 물과 기름 양쪽에 습윤하는 성질 ⅱ.유화법 α.유발(mortar)과 유봉(pestle) : 소량의 유제를 만들 때 β.수중유화제법(emulsifier-in-water method) - 유화제를 수상에 용해시켜 교반하면서 유상을 수용액에 가한다. o/w형 유제가 생성되지만 기름의 양이 많아지면 w/o가 된다. γ.유중유화제법(emulsifier-in-oil method) - 유화제와 유상을 혼합한 후 수상에 가하면 o/w가 생성된다. 수상을 혼합물에 가하면 w/o형이 된다. δ.비누형성법(soap method) - 비누의 원료가 되는 지방산을 유상에 용해시키고, 비누의 알칼리 부분을 수상에 용해시킨 후, 두 상을 혼화하면 계면에 비누가 생성, o/w or w/o형 유제를 얻을 수 있다. ε.교호첨가법(alternate addition method) - 유화제를 두배 중량의 물과 연화하여 점성이 있는 액을 만든다. 여기에 소량의 기름을 가해서 점조액이 될 때까지 연화하여 초유제(primary emulsion)로 한다. 소량의 물을 가해서 교반하면서 나머지 기름, 유화제 및 물을 첨가한다. ⅲ.유화용 기기 : electric mixer, agitator, homogenizer, colloid mill, ultrasonic device 3)유제의 성질 ⅰ.외관 : 농도가 증가할수록 유제는 불투명도가 높아진다. α.o/w형 유제는 우유모양, w/o형 유제는 유백색 왁스모양 β.투명한 경우 투명유제(transparent emulsion) : 내상과 외상의 굴절률을 같게. Microemulsion : 입자가 내경 0.05㎛이하로 작아질 경우 ⅱ.점성 : 내상 입자가 작을수록 표면적이 커지고 내부마찰력이 증가하여 점성높다. ⅲ.제품에서의 o/w 및 w/o구별법 α.희석법(dilution test) : 물과 기름에 가하여 본다 β.색소법(dye solubility test) - 지용성색소(SudanⅢ) 수용성색소(methylene blue, methyl orange) γ.전기전도법(electrical conductivity test) δ.현미경에 의한 초점이동법 ⅳ.유제의 안정성 α.전상(phase inversion) : w/o형에서 o/w형으로(또는 반대)반전하는 현상 이때의 온도가 전상온도(phase inversion temperature ; PIT) *농도가 낮은 올레인산나트륨액중에 광유(mineral oil)가 분산된 o/w형유제에 Ca2+, Mg2+등의 금속이온을 가하면(1가→2가) 염류가 나트륨비누와 당량이 될 때까지는 점성이 저하하지만, 과잉이 되면 점성이 증가하는 동시에 유제는 w/o형으로 반전한다. → 친유성의 금속비누가 형성되었기 때문이다. (그림2-12참조) β.Creaming : 유제를 가만히 방치하여 두면 분산상이 액적상태를 유지하 면서 액면 가까이 부상하거나 액밑으로 침강하여 층을 이룬 다. 가역적이어서 흔들면 다시 처음의 유제로 된다. ☞안정한 유제의 입자크기 : 0.1-10㎛ ☞유제의 안정화에 영향을 주는 인자 a.계면장력을 저하시킨다 b.계면에 막을 형성시킨다 c.계면에 전하를 발생시켜 입자를 상호반발시킨다 d.농도(상용적비)를 조절한다 e.점도를 조절한다 : 외상의 점도를 높인다. f.분산입자(액적)를 미소화한다(0.1-10㎛) g.pH를 조절한다. h.양상의 비중차를 적게한다.
7.현탁제제(suspension) : B - 내복용현탁제, 현탁형로오숀제, 현탁형리니멘트제, 현탁주사제, 현탁점안제 1)장점 ⅰ.최근에 개발된 의약품중에는 소수성으로 용해도가 낮은 것이 많은데, 현탁제로 하면 액상제제로 만들 수있다. ⅱ.주약의 자동산화나 가수분해가 적다. ⅲ.약물의 나쁜 맛을 교정하기 쉽다. ⅳ.정제나 캅셀의 복용이 어려운 노인이나 소아에게도 투여가능하다. ⅴ.근육주사용의 수성현탁주사제의 경우 약효를 지속화할 수있다. 2)현탁입자의 거동 ⅰ.표면자유에너지 : 현탁제제에 처방되는 의약품은 소수성이고, 접촉각이 커서 습윤이 어려우며, 분말을 물에 가하면 수면상에 부유하는 경향이 크다. 계면활성제를 가하면 소수성기가 입자표면에 흡착하고, 친수성기는 수화하므로 습윤과 분산이 이루어진다. ⅱ.입자간의 인력과 척력 : DLVO이론(62쪽 그림 2-14) α.총에너지 VT = VR + VA VR은 입자간의 척력(repulsive force) VA는 입자간의 인력(attractive force) β.분산입자간의 상호작용은 정전기적 척력과 van der Waals인력의 대수의 합이다.
ⅲ.입자의 침강 : Stoke's equation α.입자경이 클수록, 입자와 매질간의 밀도차가 클수록 침강속도가 빠르다 β.NSD(nonsedimentation diameter; 비침강입자경) - 현탁계의 밀도(입자, 매질)와 점도가 적당하다면 어떤 직경 이하의 입자는 브라운 운동을 하기 때문에 침강하지 않는다. 70% 글리세린에서는 밀도 1.3 직경 7㎛이하이면 침강하지 않는다. 3)현탁제제의 안정화(A) ⅰ.입자의 분산 : 먼저 소수성입자를 물에 분산시켜야한다. HLB 6-9의 계면활성제(습윤제)를 사용한다. ⅱ.입자의 응집(flocculation) α.현탁제의 입자가 모여 해면상이 되는 것이 응집이다. β.침강용적(sedimentation volume) : F - 현탁제의 전체용적에 대한 평형후의 응집체가 차지하는 용적 침강용적을 크게해야 고화(caking)되지 않는다 γ.분산입자의 제타전위가 높으면 입자는 서로 반발, 응집하기 어렵다. 제타전위의 저하를 조절하고 입자를 적당한 응집상태로 두는 것을 조절응집(controlled flocculation)이라고 한다.
ⅲ.부형제의 역할 매질(부형제)로서 고분자물질의 점성용액을 사용함으로써 매질의 점성을 높이면 입자의 침강이 억제된다. 현탁제 입자의 분산을 돕거나 침강을 방지할 목적으로 사용되는 부형제를 현탁화제(suspending agent)라 한다. - CMC(carboxymethylcellulose) MC, 아라비아고무, 벤토나이트 4)현탁제제의 조제 ⅰ.침전법 : 매질 중에서 입자의 침전을 생성시켜 현탁제로 하는 방법 ⅱ.분산법 : 분말 입자를 분산시켜 현탁제로 하는 방법 8.로오숀제(B) 1)정의 : 의약품을 수성의 액중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 피부에 도포하도록 만든 액상제제. 필요에 따라 방향제를 넣을 수있다. 2)종류 ⅰ.현탁형 로오숀제 : 칼라민로오숀(Zinc oxide, 현탁화제는 벤토나이트), 황캄파로오숀 ⅱ.유제형 로오숀제 : 유백색, 분산입자 0.2-25㎛ 안식향산벤질로오숀 (트리에탄올아민과 올레인산이 반응, 비누형성) 3)피부에 자극을 주지 않는 로오숀제의 pH범위 : 4-8 9.에어로솔제 1)서론(C) ⅰ.정의 : 대한약전 “의약품의 용액, 현탁액 등을 동일용기 또는 다른 용기에 충전한 액화가스 또는 압축가스의 압력에 의하여 쓸 때 분출시켜 쓰도록 만든 제제“ α.압축충전제제(pressurized packaging) β.기체중에 액체 또는 고체의 미립자가 분산되어있는 연무질 또는 기교질 ⅱ.분류 α.액화가스시스템 ㄱ.2상계시스템 : 분사제, 공간용(살충제나 공기정화제) 표면용 ㄴ.3상계시스템 : 유층과 수층, 기체로 나뉘어져있음 분무제, 외용제나 화장품, 피임제 ㄷ.현탁시스템(프레온) : 분무제, 흡입제나 외용제 β.압축가스시스템 ㄱ.가용성가스시스템(탄산가스) : 분무제, 화장품 ㄴ.불용성가스시스템(질소가스) : 파스타제, 치약, 식품 2)포장재료(A) ⅰ.밸브(valve) ; stem에 장착된 단추가 눌러지면 가스켓고무로 닫혀있던 구멍이 내부와 통하도록 된다. α.공기구멍밸브(vapor tap valve) β.정량밸브(metering valve) : 한번 누르는 압력으로 일정량만 분사 ⅱ.누름단추(button)
ⅲ.용기(container) : 밀봉용기 α.내압성(13kg/㎠이상에 견디는) 및 내약품성이 요구된다. β.재질은 함석 또는 알루미늄 내용적이 100ml이하이면 표면을 수지피복한 유리나 플라스틱이 허용됨 3)제조방법과 제제시험법(C) ⅰ.제조방법 *액화가스계 에어로솔제 제조법 α.용기의 세정 : 청정한 압축공기로 먼지를 제거 (먼지는 밸브 및 노즐의 폐색 원인) β.원액의 충전 : 개방상태에서 일정량씩 충전 γ.밸브의 장착(crimping) 내부공기가 분사제압입시 과잉압이 되므로 크림핑 직전 감압한다 δ.분사제의 충전 : 통상 Line식 충전장치 ㄱ.under cup식 충전에서는 탈기, 충전, 밸브장착이 한 단계로 ㄴ.냉각충전방식도 있으나 별로 이용안함 ε.온수조테스트 : 내용물의 누출여부 검사 ζ.마무리 : 온풍건조, 충전량검사, 분사테스트, 캡장치 및 포장 ⅱ.제제시험법 α.내압 : 시료를 항온수조중에 30분 이상 완전히 침적한 후 폴돈관압력계를 기밀하게 꽂아 넣어 측정 β.내용액의 용량 : 내용액중량을 비중으로 나누어 구한다 γ.분사량(g/sec) : 항온수조중에 30분 이상 침적한 후 10초간 분사 δ.용기내압 : 용기내를 물로 치환한 후 압력을 가하여 압력저하나 변형이 없는 것을 적합으로 한다. ε.제제분석 : 분사제분석, 주약의 분석 4)분사제(B) ⅰ.액화가스분사제 α.불화탄화수소류(fluorohydrocarbon) : 프레온(freon) 비중>1 - 의약품등의 필요한 제제는 사용이 허용되어있다. 오존층을 파괴하는 단점이 있다. β.액화석유가스류(liquefied petroleum gas) : 프로판, 부탄, 이소부탄 - 가연성이지만, 싸고, 저독성, 저비중이 장점 γ.디메칠에텔(DME) ⅱ.압축가스분사제 5)분사특성(B) ⅰ.입자경(particle size) α.외용제 : 표면분사제의 입자경은 50㎛ (10㎛이하의 입자는 분무기류와 더불어 비산하고 흡입부작용 3-6㎛인 경우 폐까지 도달하며 0.5-3㎛이면 폐포에 침착된다!) β.공간용제 : 10-20㎛ ⅱ.부착률과 분무형상(Pick-up efficiency and spray pattern) : 표면분무제의 부착률은 크게 하는 것이 효과상 바람직하지만, 이것은 적당한 범위로 균등하게 부착되는 양호한 분무형상을 토대로 해야 하며, 상호간에 상반되는 조건을 가지고 있다. α.부착률 : 농도를 알고 있는 색소함유시료를 유리판에 분사하고 적당한 용매로 회수, 비색정량 β.분무형상 : 색소함유시료를 사용해서 분사거리에서 반영된 분무형상 6)연소성(C) ⅰ.폭발성시험 : 폭발농도(g/l) α.구분 : 불연성(3이상) 난연성(1이상) 미연성(0.25이상) 약연성(0.13이상) 강연성(0.13미만) β.강연성과 약연성은 인체에 사용해서는 안된다! ⅱ.인화성시험 : 화염길이(cm) α.구분 : 불연성(0) 난연성(5미만) 미연성(25미만) 약연성(45미만) 강연성(45이상) β.가연성원액의 조성이 커질수록 화염길이가 길어진다. 7)특수제형(C) ⅰ.포말제 ⅱ.흡입제 : 휴대용, 응급성, 완전밀폐용기와 정량밸브 사용. *정량밸브의 1회분출용량은 0.05-0.2ml
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