제5편 반고형제제 1.반고형제제총론(C) 1)종류와 특징 ⅰ.연고제(ointment) : 적당한 조도의 전질이 고른 반고형상으로 만든 피부에 바르는 외용제(국소적용 외용제중 가장 많이 사용) ⅱ.안연고제(ophthalmic ointment) : 결막낭에 적용하는 무균으로 만든 연고제로서 멸균된 기밀용기에 보존 ⅲ.경고제(plaster) : 보통 상온에서는 고형으로 헝겊, 종이 또는 플라스틱으로 만든 필름등에 펴서 피부에 점착시켜 쓰는 외용제 ⅳ.파스타제(pastes) : 보통 의약품의 분말을 비교적 다량 함유하게 만든 연고제와 같은 외용제로서 피부에 잘 부착하여 환부의 분비물 흡수, 건조, 보호 등의 역할을 한다. ⅴ.카타플라스마제(cataplasma) : 보통 의약품의 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 니상으로 만들거나 포상에 전연성형하여 만든 습포에 쓰는 외용제 ⅵ.크림제(cream) : 쉽게 피부에 도포할 수 있는 의약품을 함유한 유중수형 또는 수중유형의 농조한 액상 또는 반고형 유제인 외용제로서 피부의 분비물과 잘 혼합된다. ⅶ.유제(油劑 : oleates) : 찐크유(미세한 분말의 산화아연과 식물유를 연화한 것) 또는 찐크유에 다른 약물을 배합시킨 유성니상의 외용제 ⅷ.좌제(Suppositories) : 구강 이외의 체강에 삽입하여 환부에 적용하는 성형된 외용제. 항문좌제, 질좌제, 요도좌제. 2)연고제의 조제 ⅰ.연합(kneading, incorporation) :대량의 고체와 소량의 액체혼합물, 또는 높은 점성의 혼합물을 균일한 상태로 혼화하는 조작 α.연고판과 연고칼(spatula)에 의한 방법 : 소량 제조 β.유발과 유봉을 사용하는 방법 γ.연합기를 사용하는 방법 : 롤러혼합기, 포니연합기 ⅱ.용융(fusion) : 기제를 조제할 때 또는 기제중에 주약과 첨가물을 혼화할 때 멸균을 겸할 수있다는 점이 장점이다! α.소량조제 : casserole을 사용, 수욕상에서 용융 β.다량조제 : 가열식 연합기 ⅲ.분산(dispersion) α.유화 : homomixer, colloid mill, 초음파유화기 β.현탁화 경고제의 조제법 : 일반적으로 지방, 지방유, 지방산염, 납, 수지, 플라스틱, 정제라놀린, 고무 또는 이들의 혼합물을 원료로 하든가 이들을 기제로 하여 의약품을 고르게 섞어서 조제한다 (1)지방산염경고제 (2)점착테이프제 : 용제법, 전연법 3)반고형제제의 구성(A) ⅰ.연고기제(ointment base) : 물리화학적 성상에 따라(USP와 비교할 것) *Water number : 연고기제 100g이 20℃에서 보유할 수 있는 물의 최대g수 라놀린이 가장 크다! 가수라놀린(정제라놀린에 물을 가한 것) α.유지성(油脂性)기제 : 소수성 기제, 요즘은 잘 안씀 ㄱ.장점 : occlusiveness(밀봉성)이 우수하다. 피부연화작용(emolient)이 있어 건조성 질환에도 적용된다. ㄴ.단점 : 산패하기 쉬우며, 수세가 곤란, 약물침투에 한계(피상성) ㄷ.종류 단미연고(simple ointment : 밀납 + 식물유 유화제나 정제라놀린을 함유안하므로 수용액의 배합이 잘 안된다) 백색연고(white ointment, 단순히 황강홍연고기제로만 사용) = 백납 + 백색바셀린 + Sorbitan Sesquioleate(Aracel80) 백색바셀린(황색을 정제한 것 : 피상성) 파라핀(점도↑) 유동파라핀(점도↓전연성↑) 정제라놀린(흡수성이 좋은 Wool fat) 식물유, 경화유(식물유가 포화된 것, 반고형, 고형) Wax(벌집→yellow밀납→백납) 경납(고래기름) β.수용성기제 : 액상 폴리에틸렌글리콜400+고체 폴리에틸렌글리콜4000의 동량혼합물(Carbowax) ㄱ.장점 : 물에 가용성이므로 수세가 용이하다. 환부로부터 분비물을 흡수하기 쉽다. ㄴ.단점 : 보존중에 흡습하기 쉽다. 밀봉성이 약하고 약물방출도 약하다. 페놀류, 요오드화합물등과 복합체를 형성한다. γ.유제성기제 ㄱ.장점 : 피부와의 친화성이 좋아 사용감이 우수하다. 외관이 좋고 청결감이 있다. 수세가 용이하다. 약품과의 배합성이 좋다. ㄴ.단점 : 가수분해로 인해 약물의 안정성이 나빠질 수있다. ㄷ.종류 o/w형 : 친수연고, vanishing cream(전상이 일어난다) 친수연고(백색바셀린 + 프로필렌글리콜 + Steary Alcohol + Polyoxyl60hydrogenated Castor oil + Paraben) w/o형 : 흡수연고, cold cream 흡수연고(백색바셀린+ 백납 + cetyl alcohol + Paraben + Sorbitan Sesquioleate + Lauromacrogel + Water) Cold cream(백납 + Mineral oil + Cetyl ester wax + Sodium borate + Water) δ.현탁성기제(요즘은 잘 안쓴다) ㄱ.장점 : 수세가 용이하며 취급이 쉽다. ㄴ.종류 : 벤토나이트연고 ⅱ.보조제 : 계면활성제, 현탁화제 친수연고의 유화제(sodium lauryl sulfate) ⅲ.첨가제(B) : 용해보조제, 보존제, 보습제, 방향제, 반창고용 첨가제 α.안식향산 돈지의 항산화제 : benzoin β.식물유를 연고기제로 만들때의 경화제 : beeswax γ.연화제 : glycerin Chloramphenicol연고에서는 liquid paraffin 2.유동학(Rheology) : - Bingham(1922년) (B) 1)이상적인 고체와 액체 ⅰ.탄성(elasticity) : 고체에 외부의 힘이 가해지면 그것과 동일하게 내부의 힘이 대항하여 처음의 상태를 유지하려고 하는 성질이 있다. α.응력(stress) : 단위면적당 내부의 힘 β.변형(strain) : 응력에 의해 변화된 형태의 비율 *이상적인 경우 응력과 변형 사이에는 Hooke의 법칙! γ.탄성 : 응력을 제거하면 본래의 상태로 회복하려는 성질 ⅱ.점성(viscosity :η) α.전단응력(shearing stress) : 단위면적에 걸린 응력 β.점도 : 일정한 전단응력을 가했을 때 액체가 어느정도 흐르기 쉬운가? *단위는 poise, millipoise 대한약전에서는 운동점도(kinetic viscosity)를 이용하며 단위는 stokes, centistokes *이상적인 액체에서는 전단응력과 전단속도간에 뉴우튼의 점성법칙 성립! ⅲ.점탄성(viscoelasticity) : 반고형제제가 고체로서의 탄성적 성질과 액체로서의 점성적 성질을 모두 갖고 있는 것. *Maxwell model & Voigt model 2)비뉴우튼운동(Non-Newtonian flow) 77쪽 그림의 유동곡선 참조! : 반고형제제와 고분자용액의 대부분은 뉴우튼의 직선적 점성법칙에 따르지 않는다. ⅰ.소성유동(plastic flow) : 원점을 통과하지 않고 횡축과 교차하는 유동곡선 α.항복치(yield value) : 횡축과의 교차점 β.빙햄체(Bingham body) : 항복치 이하의 전단응력에서는 유동이 보이지 않고 항복치 이상에서 유동하는 것 *항복치 이상의 큰 전단응력이 가해지면 구조가 파괴되어 직선적인 뉴우튼유동이 나타난다. γ.종류 : 치약, 케찹같은 농후한 현탁계 ⅱ.유사소성유동(pseudoplastic flow) : 전단응력이 증대함에 따라 점도가 감소 α.항복치는 없으며 전단응력이 커지면서 분자의 긴 축이 유동방향으로 정렬, 흐름에 대한 마찰저항이 감소한다 β.종류 :연쇄상고분자용액(Methylcellulose, Sodium alginate, Tragacanth) ⅲ.Dilatant flow : 전단응력을 증가시키면 점도가 증가하는 현상 (Sheer Thickning현상) α.항복치는 없으며 응력이 가해질수록 드문드문한 입자배열로부터 밀집된 배열로 변하는 결과 유동에 대한 저항이 증가한다. β.종류 : 페인트, 연고제, 파스타제처럼 고체성분을 다량 함유하는 제제와 입자간의 결합이 약한 입자로 이루어진 분산계 *요변성(Thixotropy) - Sol과 Gel의 가역적 현상 : 휘저어 섞거나 흔들어 섞으면 점도가 저하되고, 방치하면 점성이 회복되는 현상 요변성의 유동곡선은 하강곡선이 상승곡선과 겹치지 않는 폐곡선으로 Hysteresis loop를 형성한다. (페니실린의 현탁제제나 연고기제) *Rheopexy : 요변성과 반대로 전단응력을 가하면 겔화하고 그 힘을 제거해도 겔화된 상태가 유지되는 것 (석고분말, 오산화바나듐현탁액, 벤토나이트액, Veegum액) 3.연고제(ointment) : 국소 적용의 외용제중에서 가장 많이 사용되고 있다. 1)조건ⅰ.물리적, 화학적, 세균학적 안정성 ⅱ.도포성 ⅲ.사용성(가소성, 점성, 수세용이성) ⅳ.제제중에 약품의 균일한 분포 ⅴ.적당한 기제의 선택 2)약효의 분류 ⅰ.상피성(epidermic) : 백색바세린, 황납 ⅱ.내피성(endodermic) : 식물유, 돈지 ⅲ.투피성(diadermic) : 정제라놀린, 유제성 기제 3)연고제의 기제원료(C) 종류는 위에서 언급했음 ⅰ.피부에 대한 자극, 생리변화가 없으며 피부의 생리작용에도 영향이 없어야한다 ⅱ.이물, 불순물의 혼입이 없어야 한다 ⅲ.미생물의 오염이 없으며, 미생물의 발육을 촉진하는 요인이 없어야 한다 ⅳ.안정하며, 외관, 취기 등의 경시변화가 없어야 한다 4)연고제의 균질화(C) ⅰ.용융 ⅱ.연화 ⅲ.분산 : 연합기, 고속stonemill, 가압노즐식homogenizer, 초음파분산기 ⅳ.유화 : 비누생성법, 수중유화법, 유중유화법, 상호첨가법, 전상유화법 5)연고제의 품질설계(C) - ?
4.안연고제 1)주약 ⅰ.종류 : 항생물질, 항바이러스약, 항염증약, 축동제, 산동제, 각막치료약(C) ⅱ.고형입자의 크기 : 75㎛(200mesh)이하로 규정(A) 2)기제(B) ⅰ.안연고기제의 조건 α.속히 균등히 각막면에 분포하되, 흡수되지 않을 것(소수성) β.무균이며 자극성 없을 것. ⅱ.바셀린(Vaselinum album) : 안연고제의 주기제이며, 연화목적의 보조제로 유동파라핀, 정제라놀린을 사용한다 *온도에 따른 조도의 변화가 비교적 큰 것이 단점! ⅲ.유지성 겔기제 : 온도의 변화에 대해 안정한 조도를 나타내는 것이 장점! Jelen, Plastibase 3)조제법(C) ⅰ.사용기기 α.소량제조 : 연고판, 연고칼, 유리유발, 유봉 β.다량제조 : 살균등이 부착된 혼합기 ⅱ.기제의 멸균 : 150-160℃에서 1-2시간 건열멸균 ⅲ.조제 : 무균 조작법 α.주약이 수용성이거나 그 수용액이 안정한 경우 (황산아트로핀, 염산필로카르핀) - 주약을 가능한 한 소량의 멸균정제수에 용해하여 여과멸균한 후 정제라놀린에 흡수포함시켜 바셀린과 연합하여 조제 - 황산아트로핀안연고 처방 Atropine sulfate + anhydrous Lanolin + white Vaseline β.주약이 난용성이거나 그 수용액이 불안정한 경우 (항생물질, 부신피질호르몬) - 미분말화한 주약을 유동파라핀과 연화하여 죽상으로 한 다음 바셀린과 연합하여 조제한다 - 초산코르티손안연고 처방 Cortisone acetate + Liquid paraffin + white Vaseline (liquid paraffin은 윤활제역할) 4)금속성 이물시험법 : 10개의 접시중에 50㎛이상 금속성 이물이 50개 이하이고 개개의 페트리접시당 8개를 초과하는 것은 1매 이하여야 한다.
5.좌제(A) 1)전신용좌제의 특징 ⅰ.위장장애를 유발할 가능성이 적으며, 경구투여를 거부하는 환자에게 적용가능 ⅱ.맛과 냄새가 나쁜 의약품의 투여에 적당하다 ⅲ.경구투여후 위장관내에서 약효를 상실하거나 또는 주사로 투여했을 때 위험한 의약품의 투여에 적합하다 ⅳ.직장하부의 혈관계는 간장을 통과하지 않으므로 흡수된 약물의 대사율이 경구투여에 비하여 현저히 낮다 2)기제 ⅰ.이상적인 좌제의 기제가 갖추어야할 조건 α.물리화학적으로 안정하며 약물과 반응해서는 안된다 β.실온에서 충분히 경도를 가지는 반고형물질이어야 한다 γ.체내에 적용한 후 약물을 체내에 방출하여야 한다. δ.체내에 적용했을 때 체온에 의해 연화, 용융, 액화하거나(유성기제) 또는 체액에 의하여 연화, 분산, 용해(유제성, 수용성기제)돼야 한다. ε.기제 자체의 국소자극성이 없어야하고 흡수되어서는 안된다 ⅱ.기제의 종류 α.유성기제 ㄱ.카카오지(cacao butter) + 콜레스테롤(w/o) 또는 Lecithin(o/w) *동질이상(polymorphism) : α,β,β',γ의 각각 융점이 다른 4종류의 결정형이 존재한다 *고온에서 급냉하면 과냉각되어 저융점결정형이 되고 융점이 높은 안정형으로 전환되려면 장시간 방치해야 하는 점이 결점이다!(대량생산에 적당하지 않다) *카카오지의 융점을 상승시키는 것 : 스코폴리아, 질산은 *카카오지의 융점을 저하시키는 것 : 멘톨, 치몰 *정유등의 배합으로 융점저하할 때 사용되는 경화제 : 경납, 백납, 목납 ㄴ.경화유(hard fat) β.수용성기제 ㄱ.폴리에칠렌글리콜기제(Carbowax) *흡수성이 크므로 체액을 흡수하여 투여부위를 자극하거나 페놀류와 반응하여 난용성 복합체를 형성하는게 단점! ㄴ.글리세로젤라틴기제 : 체액에 의해 용해되나 자극성 있고, 환자의 취급이 어렵다! *배합금기 : Tannic acid, Alum, Mercurochrome, Formalin ㄷ.글리세린비누기제 : 직접 직장점막을 자극하여 배변을 유도하는 관장용 좌제!(글리세린+스테아린산Na) ⅲ.제조법 : 수공법(약국) 냉압법(압착법) 용융법 ⅳ.젤라틴캅셀(C)
ⅴ.좌제로부터 약물의 방출(C) in vitro에서 37℃ 시험액(물)에 방출되는 양을 측정 ⅵ.항문좌제로부터 약물의 흡수특성(A) α.직장점막은 수동수송(약물은 지용성)이며 대정맥으로(초회통과 없음) β.약물은 매우 적은 분비액을 거쳐 혈류로 들어간다 γ.계면활성제는 방출을 촉진하지만, 흡수는 지연시킨다 ⅶ.국소용 좌제 : 항문변비에 글리세린 좌제 6.겔제, 크림제(C) 1)겔제ⅰ.정의 : USP23 "무기의 미세입자로 된 현탁액 또는 액체를 침투시킨 분자량이 큰 유기분자로 이루어진 반고형계“ α.Single-phase system : 분산매와 분산상의 경계가 뚜렷하지 않다 *점장제(mucilage) - 합성고분자(carbomer) 천연고무(트라가칸타) β.Two-phase system ⅱ.처방 α.Sodium alginate gel base - Sodium alginate, Glycerin, Methyl-p-hydroxybenzoate, Soluble calcium salt, Purified water β.Carbomer jelly - Carbopol, Triethanolamine, Paraben, Purified water 2)크림제 : 쉽게 도포할 수 있는 w/o 또는 o/w형의 반고형 유제인 외용제 7.경고제(Plaster) : 상온에서 고형이나, 환부에 적용하면 용융 또는 연화하여 점착성이 됨. 1)지방산염경고(C) ⅰ.정의 : 일산화납과 지방류의 혼합에 의하여 만들어진 납비누를 기제로 한 것으로 피부장해부위의 보호제로 이용된다. ⅱ.처방예 α.단연경고 : 일산화납(세말) 식물유, 돈지, 상수 β.살리실산비누경고(픽크경고) - 티눈, 사마귀등 각질 용해작용 : 단연경고, 밀납, 살리실산, d-캄파, 식물유, 약용비누 *반창고의 기제는 고무성으로서 고무, 수지류, 산화아연 및 기타물질을 연합해 점착성물질로 하고 무명에 고르게 입혀 사용한다. 2)경고기제의 점착성 ⅰ.감압점착성 : 손으로 누르면 피부에 점착. 반창고(rubber plaster) 살리실산 반창고(고무기제) ⅱ.미온점착성 : 체온에서는 연화하여 점착. 단연경고, 픽크경고 ⅲ.감용점착성 : 실온에서는 고형이나 물, 용제에 접하면 점착. 견반창고 3)점착테이프(B) ⅰ.구성(377쪽 그림 5-1) α.두루마리테이프 : 점착제, 접착매체, 지지체(포), 박리처리제 β.sheet type : 박리지지체, 박리제, 접착매체, 지지체, 표면가공제
ⅱ.원료 α.점착제 : 탄성체(천연고무, 합성고무), 충전제, 연화제, 점착부여제, 산화방지제(BHT), 항히스타민제, 항균제 β.접착매체(adhesive) : 지지체와 점착제를 단단하게 연결시키기 위해 양쪽에 친화성이 있는 재료를 선택한다 γ.지지체(backing) : 포, 종이 또는 플라스틱필름 δ.박리처리제(releasing liner) ⅲ.점착테이프의 제조방법 : 열압전연법, 용제전포법, 용융전포법 ⅳ.점착테이프의 물리적 성질과 측정법 α.물리적 성질 : 피부면에 대한 점착제의 부착성, 피부면과의 결합성, 점착제 내부의 친화력(응집력), 점착제와 지지체간의 결합력(투묘력) β.시험법 : 점착력시험, 응집력시험, 안정성시험 ⅴ.점착테이프의 생체이용률 측정법 α.외용코르티코스테로이드 : 혈관수축을 이용한 patch-test β.고추capsaicin : 피부온도상승에 대한 적외선 측정법 8.파스타제(C) 1)정의 : 의약품분말을 비교적 다량 함유하게 만든 연고제와 같은 외용제 2)제법 : 보통 지방, 지방유, 바셀린, 파라핀, 납, 글리세린, 물 도는 이들의 혼합물을 기제로 하여 이것에 의약품의 가루를 고르게 섞어 만든다 3)특징 : 연고제보다 완화하고 자극성이 적다. 분비물을 흡수하고 환부건조 초기피부질환 또는 만성습진에 사용. 4)처방예 ⅰ.아연화살리실산파스타(Lasser's paste) - 아연화세말(ZnO), 살리실산세말, 전분, 백색바셀린 ⅱ.치과용 트리오찐크파스타 - ZnO, 황산아연, 치몰, 파라포름알데히드 9.카타플라스마제(파프제) C 1)정의(B) : 의약품의 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 니상으로 만들거나 또는 포상에 전연성형하여 만든 습포에 쓰는 외용제(파프제) 2)구성 ⅰ.기제 : 피부표면으로부터 수분, 분비물 등을 흡착제거 α.분말성분 : 카올린, 벤토나이트, 산화아연, 무수규산 β.다가알코올류 : 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜 γ.고분자점착제 : 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산염, 아크릴산수지, 라텍스 *유지성기제는 함유하지 않음. ⅱ.피부자극제 : 겨자가루, 박하유, 캄파, 치몰, 용뇌, 살리실산메칠 ⅲ.항히스타민제 ⅳ.발열체 : 50℃의 온도를 2시간 정도 지속시킬 수 있는 물질
3)처방예 ⅰ.카올린카타플라스마(습포제) - Kaolin, Glycerin, Boric acid, Thymol, Methyl salicylate, Peppermint oil (Kaolin은 분비물을 흡수, Salicylate와 Peppermint oil이 thymol을 용해) ⅱ.겨자카타플라스마 - 겨자조말, 미온탕 10.리니멘트제(C) 1)정의 : 보통 액상 또는 니상으로 만든 피부에 문질러 발라쓰는 외용제 2)분류 ⅰ.유성용액제 : 캄파, 멘톨, 살리실산메칠 등 진통, 대사촉진의 목적 ⅱ.알코올용액제 : 비누리니멘트 ⅲ.유제 또는 현탁제 - 피부에 도포하면 흡수 페놀,아연화리니멘트는 트라가칸타가루 또는 아라비아고무, CMC-Na를 현탁화제로 사용(수렴목적) 3)용기 : 기밀용기 4)처방예 ⅰ.캄파리니멘트 - Camphor, Arachis oil ⅱ.진통리니멘트 - Menthol, Camphor oil, Olive oil, Methyl salicylate ⅲ.약용연성비누리니멘트 - Green soap, Suitable essential oil, Alcohol, 정제수 ⅳ.페놀,아연화리니멘트 - 액상페놀, 산화아연, 트라가칸타가루, CMC Na, 글리세린, 정제수 ⅴ.석회리니멘트(유제성) - 석회수+식물유
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