≪부인과종양의 진단에서 종양표지물질 (Tumor markers)은 의의가 있는 것인가 ?≫

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지난 수 십년간 종양학 분야에서 종양표지물질을 찾아내려는 노력이 집중되어 왔으며 부인과 종양학에서도 많은 성과가 이루어져 여러가지 종양표지물질이 밝혀지고 있으나 그 유용성에 대해서 많은 논란이 있다. 종양표지물질의 의의는 악성종양의 조기 진단과 예후 판정 및 치료후 추적검사에 도움을 얻고자 하는 것이나 악성종양의 생물학적 다양성등으로 인하여 아직까지는 종양에 특이한 완전한 종양표지물질은 없는 실정이다. 그러나 종양표지물질로서의 hCG는 융모성 질환의 진단과 처치에 획기적인 공헌을 하였으며 단세포군항체(monoclonal antibody)를 이용하는 방법의 도입으로 민감도와 특이도가 높은 종양표지물질의 개발과 민감도를 높이기 위해 다중 종양표지물질을 이용하는 방법에 많은 연구가 이루어지고 있다.

최근에는 종양표지물질을 이용한 영상진단과 치료에 많은 관심이 기울여지는 등 많은 진보가 이루어지고 있어 이에 대한 소개와 임상에서 흔히 이용되는 대표적인 종양표지물질을 중심으로 그 유용성에 대해 요약하겠다.


II. 종양표지물질의 일반론


1. 부인과 종양학에서의 종양표지물질의 역할은 무엇인가 ?


종양표지물질의 역할로는 잠복성 악성종양의 screening, 잠복성 전이의 수술전 평가, 치료후 추적검사, 치료후 재발의 진단, 골반 내 종양의 악성여부 평가 등을 들 수 있으며 향후 난소암의 screening이나 영상진단 및 면역학적 치료에도 기여하리라고 예측되고 있다.


2. 부인과 종양에 쓰이고 있는 종양표지물질의 분류는 ?


종양표지물질은 oncofetal antigen, 호르몬, 효소 및 세포표면 당단백(cell-surface protein) 등으로 분류되며 부인과 종양에서 연구되고 있는 종양표지물질은 표 1과 같다.




3. 양성의 기준치(reference value)를 어떻게 결정할 것인가 ?


대부분의 종양표지물질은 재발현된 태아 단백질(derepressed fetal proteins)이거나 분화항원(differentiation antigen)이므로 종양에 100% 민감하거나 특이하지 않고 정상에서도 미분화된 세포에서 분비되어 낮은 농도로 존재할 수 있다. 또한 월경이나 임신과 같은 특수한 생리적인 현상이나 다양한 양성질환에서도 검출될 수 있다.

그러므로 종양표지물질 양성의 기준치의 결정은 매우 신중해야 하는데 대상군에서의 종양의 유병률이나 이용 목적에 의해 영향을 받는다. 즉 screening 목적으로는 높은 기준치를 적용하고 추적검사시에는 낮은 기준치를 적용하는 것이 바람직하다. 기준치를 높이면 특이도와 양성예상률이 향상되며 기준치를 낮추면 민감도가 증가하므로 임상적 경험에 따라 신중하게 결정되어야 할 것이다.


III. 종양별 종양표지물질


융모성질환 (Gestational trophoblastic disease)


1. 융모성 성선자극호르몬 (Human chorionic gonadotropin, hCG)


1) 생화학적 특성은 ?


태반의 syncytiotrophoblast에서 생성되는 36,700 Kd의 당단백이다. 혈청 반감기는 약 36시간이며 α-subunit와 β-subunit로 구성된다. LH, FSH, TSH 등과 α-subunit가 같고 β-subunit는 생화학적인 작용과 면역학적인 특성을 나타낸다. 1972년부터 β-subunit에 대한 radioimmunoassay가 가능해졌고 1986년부터 free β-subunit에 대한 단세포군항체의 이용이 가능해졌다.


2) 진단에 있어서의 유용성은 ?


정상인이나 유방의 fibrocystic hyperplasia 혹은 다른 악성종양의 경우에도 극소량의 혈청 β-hCG( < 5 mIU/ml)가 존재할 수 있지만 융모성 질환시의 혈청 β-hCG 역가는 매우 높아 이러한 현상과 감별이 쉽다. 난소암의 5% 정도에서 양성을 보일 수 있으며 융모성분을 가진 태생암(embryonal tumor)에서는 17-50%의 민감도와 97-98%의 특이도를 보인다.


3) 연속검사의 의의는 ?

혈청 β-hCG 의 연속적인 측정은 질환의 상태를 잘 반영하며 처음 진단시의 역가는 중요한 예후인자이다. 비교적 반감기가 길어 포상기태의 흡입술후 8-12주에 정상화 되므로 감소되는 양상을 관찰하면 질환의 잔류여부를 판별할 수 있다. 연속적인 측정으로 항암요법의 실시를 결정할 수도 있고 항암요법의 성공여부를 판별할 수도 있다. 18일 이내에 1log 이상 감소하지 않는다면 추가적인 항암요법이나 항암제의 교체가 필요하다. 현재 민감도가 매우 높아 1-5 mIU/ml 정도까지 검출 가능해 약 1,000개 정도의 종양세포까지도 검출할 수도 있다. 그러나 1 mIU/ml 의 역가는 104-105 개의 종양세포의 잔류를 의미할 수도 있으므로 항암요법후 음성으로 전환되어도 추가적인 항암요법의 근거가 된다. 추적검사 중이나 임신후의 재발여부 판별에도 민감하다.


4) 뇌척수액에서의 β-hCG 측정의 의의는 ?


혈청과 뇌척수액에서의 β-hCG 역가의 비를 측정하는 것은 뇌전산단층촬영으로 감지하지 못하는 뇌 전이를 발견해내는 경우도 있다. 뇌척수액/혈청의 비가 1:60 이상이면 뇌 전이를 시사하나 혈청치의 급속한 감소 등으로 비가 증가하는 경우도 있으므로 해석에 신중을 기해야 한다.


5) 예외적인 경우는 ?


Placental site trophoblastic tumor 의 경우 혈청 β-hCG 역가가 다른 융모성 질환과 달리 증가량이 적으며 오히려 human placental lactogen(hPL)이 유용한 종양표지물질이 되기도 한다. 드물게는 분화가 안된 경우 종양의 크기가 크더라도 혈청 β-hCG 가 낮은 예도 있다.




상피성 난소암(Epithelial ovarian carcinoma)


1. CA-125


1) 생화학적인 특성은 ?

장액성난소암 환자로부터 얻은 OVCA-433 세포주로 면역된 생쥐에서 교잡기법을 이용하여 추출한 OC-125 라는 단세포군항체에 반응하는 고분자량의 당단백 항원으로 반감기는 20여일 정도이다.


2) 조직에서의 분포는 ?

M&uuml;llerian duct와 coelomic epithelium 에서 기원하므로 자궁경관내구, 자궁내막, 난관 등과 복막, 흉막, 심막 등의 조직에서 검출되나 정상적인 난소조직에서는 검출되지 않는다.


3) 양성판독의 기준치에 따른 차이는 ?

기준치를 35 U/ml로 하였을 경우 정상인의 1%, 양성질환의 6% 정도에서 양성으로 나타나며 65 U/ml로 하였을 경우 정상인의 0.2%, 양성질환의 2% 정도에서 양성으로 검출된다. 대부분 mean + 3 S.D.인 35 U/ml 을 양성기준으로 한다. 194 U/ml을 기준치로 하였을 경우 80% 정도의 상피성난소암에서 양성이지만 양성질환의 95%를 배제시킬 수 있다.


4) 종양의 조직학적 종류에 따른 차이는 ?

상피성난소암, 특히 장액성난소암의 80% 정도에서 양성으로 검출되며 점액성난소암에서는 잘 검출되지 않는다. 생식세포종양이나 Sertoli-Leydig 세포종양에서도 80%까지 양성이나 장액성난소암시의 역가보다 훨씬 낮다.


5) Screening 검사로서의 유용성은 ?

민감도가 낮으며 자궁내막증과 같은 양성질환에서도 종종 양성으로 검출될 수 있으므로 임상증상이 없는 악성종양의 대중적인 screening 방법으로는 아직 부족하다.


6) 초기 진단시의 의의는 ?

종양의 정도를 잘 반영하나 나이, 병기 등에 의해 변화한다. 예를 들어 폐경전

후의 민감도와 특이도를 다른 검사방법과 비교하면 아래 표와 같다.



MP: menopausal

7) 다른 질환에서의 유용성은 ?


자궁경부암에서는 26-52%, 자궁내막암에서는 67% 정도의 양성을 보이며 자궁내막증에서는 78%까지 양성을 보인다. 비부인과적 종양으로는 췌장암(59%), 폐암(32%), 유방암(12%), 대장암(22%) 등에서도 검출되지만 역시 역가가 낮다. 그 외에도 자궁근종 등 여러가지 양성질환에서도 양성을 보일 수 있다 (표 2). 자궁내막증의 경우 초기의 병변에서는 잘 검출되지 않고 상당히 진행된 경우 증가하며 그 역가는 대부분 높지 않아 100-200 U/ml 정도이다.




8) 수술 전 역가가 낮았던 경우 추적검사로서의 유용성은 ?

양성 기준치를 65 U/ml 로 하였을 때 수술전 음성이었던 환자의 69%에서 임상진단전에 진행을 예측할 수 있어서 비록 역가가 낮았더라도 치료후 암의 진행이나 재발을 조기에 진단하는 데 도움을 줄 수도 있다는 보고가 있으나 좀 더 연구가 필요하다.



9) 치료시작후의 추적검사로서의 유용성은 ?

항암요법이나 수술 결과를 80-90% 정도로 잘 반영하지만 감소하는 추세가 반드시 좋은 반응을 의미하는 것은 아니다. 혈중 반감기가 독립적인 예후인자로서 역할을 하여 20일 이상의 반감기를 보이는 경우 진행성일 위험도가 3배 정도 높으며 빨리 재발되고, 20일 이하인 경우에는 76%에서 완전관해된다. 첫 항암요법 후 역가가 30% 이상 감소하거나 3개월 이내에 정상화된다면 좋은 예후를 예측할 수 있다. 본 교실의 연구에서도 항암요법 3회 시행 이내에 정상화된 군에서 2년 생존률이 95%로 그렇지 않은 군에서의 47%보다 의미있는 차이를 보여, 추적검사시 하강양상 특히 항암요법 3회 시행시의 하강양상은 항암요법에 대한 임상적 반응도를 가장 잘 반영하며 암의 진행도 예측할 수 있는 독립적인 예후인자로 생각된다. 임상적으로 병변의 증거가 없는 경우에도 재발의 예측이 가능하여 90%의 환자에서 임상적 재발전에 역가가 증가하며 평균 3개월내에 임상적 증상이 나타난다.


10) 일차치료가 끝난 후 검사의 의의는 ?

이차 추시개복술시 역가의 증가는 대부분 복강내 종양의 잔류를 의미하지만 음성이라고 종양이 없다고 예측할 수는 없어 50% 정도의 환자에서 개복술시 종양의 잔류를 보일 수 있다(표 3). 그러나 음성인 경우 잔류종양의 크기가 작아 1-2 cm 을 넘지 않는다. 재발의 위험성에 대한 예측도 어느 정도 가능하여 일차치료가 끝난 후 양성인 환자에서 4개월내에 60%의 재발 위험성이 있으나 음성인 환자에서는 단 5%에서 재발의 위험성이 있다.





11) 예후인자로서의 유용성은 ?

생존률과도 연관성이 있어 반감기가 20일, 20-40일, 40일 이상인 경우 생존기간이 각각 76개월, 48개월, 7개월이다. 첫 항암요법후 1개월내에 역가가 7배 이상 감소한 경우 58%에서 질환의 증거가 없는 상태로 남아 있었으나 그 이하로 감소한 경우에는 9%만이 질환의 증거가 없었다. 이차 추시개복술시의 역가도 예후를 잘 반영한다. 그러나 1회의 역가는 예후인자로서의 의미가 없다.


2. 기타의 종양표지물질

CA-125가 상피성난소암의 대표적인 종양표지물질이지만 전체 난소종양의 20% 정도에서만이 검출되며 적은 양의 종양은 판별할 수 없는 한계가 있어 다른 종양표지물질에 대한 연구가 시도되어 왔다. 그러나 현재까지의 종양표지물질들은 CA-125에 대해 보완적인 역할을 하는 정도이며 아직 실제 임상에서 응용하기 어려운 경우도 많다.


1) CA 54/61


난소암의 60% 정도에서 양성이나 점액성난소암의 78%에서 양성이다. 점액성종양을 특이하게 반영하므로 CA-125와 병용하면 서로 보완할 수 있으나 I기의 난소암에서는 잘 검출되지 않아 screening 으로 사용하기에는 부적합하다.


2) CA 19-9


17-48%의 난소암에서 양성이다. 비교적 종양의 정도와 임상적 경과를 잘 반영하며 점액성의 76%, 장액성의 27% 정도에서 양성이어서 점액성종양을 잘 반영한다. CA-125가 음성이지만 CA 19-9는 양성이었던 환자에서 추적검사에 유용하다.


3) CEA(Carcinoembryonic antigen)


난소암의 약 1/3에서 양성이며 특히 자궁내막양, 점액성, Brenner 종양에서 흔히 증가하고 장액성, 투명세포, 미분화암에서는 잘 증가하지 않는다. CA-125나 CA 19-9와는 달리 정상 혹은 염증이 있는 부속기에서는 검출되지 않는다. 특정한 종양에 특이하지 않으며 질병의 상태와 어느 정도 연관성은 있으나 만족할 만하지 못하다. 간, 대장, 유방, 폐 등의 양성질환에서도 양성으로 검출될 수 있다.


4) LSA(Lipid-associated sialic acid)


임상적으로 발현된 난소암의 71%에서 양성이지만 CA-125와 병용해도 CA-125 단독으로 사용한 것보다 결과가 향상되지는 않는다.


5) NB/70K


CA-125 역가와 연관성이 없고 난소암에서 87%까지 양성률을 보인다. 특히 점액성 난소암에서 잘 증가하며 암초기에 증가하므로 CA-125와 상호보완적이다. Screening 검사로서 유용성이 연구되고 있다.


6) PLAP (Placental alkaline phosphatase)


Oncofetal antigen 으로 정상적으로 syncytiotrophoblast 에서 생산된다. 건강인에서는 검출되지 않으며 난소암의 27-45%에서 양성이다. 진행된 암에서 주로 증가하며 CA-125와 병용하면 민감도를 높일 수 있지만 특이도가 낮아 추적검사로는 적합하지 못하다.


7) TATI (Tumor-associated trypsin inhibitor)


점액성난소암에서 83%의 양성률을 보여 CA-125보다 점액성을 잘 반영하므로CA-125와의 병용이 연구 중이다.


8) OSA (Ovarian serum antigen)과 CASA (Cancer-associated serum antigen)


민감도는 CA-125와 비교할 만한 정도이나 추적검사나 예후인자로서는 CA-125보다 우수하지 못하다. 적은 양의 종양에 민감하다는 보고가 있어 연구 중이다.


9) Sialosyl-Tn antigen (S-Tn)


장액성난소암에 비해 점액성난소암 환자의 조직과 혈청에서 특이하게 높은 양성률을 보여 CA-125와 병용하면 진단과 추적검사에 도움이 된다고 한다.


3. 다중 종양표지물질 (multiple markers)의 유용성은 ?


종양의 이질성(heterogenous)으로 한 종양표지물질보다는 몇 가지 종양표지물질을 복합하여 사용하는 것이 진단률이나 예후를 반영하는 데 도움이 될 수도 있어 많은 연구가 이루어지고 있다. CA-125, CA 15-3와 90K를 병용하여 2차 추시개복술상 양성을 79% 예견하였다는 보고와 CA-125, CEA, ferritin과 TPA를 병용하여 92%까지 질병상태를 반영하였다는 보고가 있다. CA-125에 CA 15-3, TAG-72 등을 병용하여 특이도가 향상되었지만 민감도는 저하되었다는 보고도 있다.


4. Pelvic mass의 악성여부 진단에 있어서 종양표지물질의 유용성은 ?


Pelvic mass가 양성인지 악성인지를 감별하는 데 있어서 종양표지물질이 어느 정도 기여를 하는데 양성기준치에 따라 민감도와 특이도가 변화한다. Yale 그룹의 보고를 보면 CA-125의 양성률이 기준치를 각각 35, 65, 194 U/ml로 하였을 경우 악성 골반내 종양에서는 83%, 78%, 65%였고 악성 상피성난소암에서는 100%, 93%, 80%였다.


반면에 양성종양에서는 40%, 20%, 5%의 양성률을 보였다. UGF(urinary gonadotropin fragment)와 CA-125의 기준치를 각각 8 fmol/ml, 200 U/ml 로 하였을 경우 난소암에서 각각의 양성률은 68%, 64%였지만 병용하면 양성률이 86%로 향상되었고 민감도도 저하되지 않아 CA-125에 추가적 종양표지물질로 적합하다는 주장도 있다. SLX(serum sialyl SSEA-1 antigen)을 CA-125와 병용하면 자궁내막증과 난소암을 감별하는데 도움을 얻을 수도 있다고 한다.

결국 골반내 종양의 진단에 CA-125는 유용한 정보를 제공하지만 항상 임상양상과 복합적으로 사용하여야 한다. 폐경후의 여성에서의 양성은 악성종양을 강하게 시사하므로 철저한 검사 및 개복술을 염두에 두어야 하며 음성이라고 개복술을 금지해서는 안된다. 젊은 여성에서의 양성은 자궁내막증인 경우가 대부분이다.


5. 난소암의 screening 검사로서의 가능성은 ?


Einhorn 등의 연구에 의하면 증상이 없는 5,500명의 40세 이상 여성에서 CA-125 양성은 12명이었고 그 중 난소암은 6명이었으나 4,290명의 50세 이상에서는 9명의 양성 중 6명에서 난소암으로 밝혀졌다. 1회의 CA-125 검사로는 특이도가 낮아 아직까지는 집단적인 screening 검사로는 유용성이 적지만 고위험군, 특히 가족력이 있는 환자등에서 질식초음파등과 병용하면 screening검사로서의 역할을 할 수도 있다.


생식세포종양


1. Alpha-fetoprotein (AFP)

정상적으로 태아의 yolk sac, 간, 위장관에서 생성된다. Yolk sac 계통으로 분화한 내배엽동 종양과 태생암에서 유용한 종양표지물질이다. 내배엽동 종양에서는 57% 정도의 민감도와 78% 정도의 특이도를 나타낸다. 치료의 결과나 재발의 진단에도 유용하다.


2. 기타의 종양표지물질은 ?

Dysgerminoma의 경우 AFP은 검출되지 않고 CA-125가 흔히 양성으로 검출되며 종양의 정도를 반영한다. LDH는 dysgerminoma에서 양성으로 검출되며 종양의 정도를 반영할 수 있다.


3. 다중 종양표지물질의 중요성은 ?

복합생식세포 종양이 흔하므로 생식세포종양이 의심되면 AFP, hCG, CA-125를 함께 검사하는 것이 바람직하다