스크랩 갑상선암에서 림프절 전이의 의미

[건강송]

♣ 갑상선암에서 림프절(임파선) 전이의 의미

갑상선 분화암(유두암, 여포암)은 림프절 전이의 빈도가 매우 높다고 할 수 있는데, 문헌에 따르면 일반적인 갑상선 분화암에서는 약 80%, 미세암의 경우 약 65%에 이르기까지 림프절 전이가 보고되고 있습니다. 반면 전체적인 생존율에 있어 그 예후 인자로서의 의미는 매우 축소되어, 현재 림프절 전이는 생존율의 예측인자라기 보다는 국소 재발의 독립적인 위험인자로 간주되고 있습니다. 그러나 갑상선 분화암의 국소재발은 기관, 대혈관, 되돌이 후두신경 등 주요 구조물이 위치한 경부에서 빈번히 일어나므로 이는 전체적인 생존율과 환자의 삶의 질에 실제적인 영향을 미친다고 할 수 있으며, 따라서 국소재발률은 갑상선 분화암의 치료의 효과를 검증할 수 있는 훌륭한 지표 중 하나입니다. 이러한 의미에서 갑상선 분화암의 림프절 전이 및 그 병기 결정은 여전히 중요한 예후인자라고 할 수 있습니다.

 

이러한 림프절 전이 병기(N 병기) 정확한 의미를 반영할 수 인자들을 고찰해서 저위험군의 환자를 고위험군에 포함시켜 불필요한 치료를 받게 하여 발생하는 비용과 치료의 부작용을 감소시키고자 하는 목적에서 고찰을 시작하려 합니다.

(1) 미세전이(micrometastsis)의 임상적 의미

 

 미세전이는 림프절 내 전이 병소의 최대 직경이 2mm보다 작은 크기인 경우로 정의됩니다.

 갑상선 분화암의 미세전이는 매우 흔하게 관찰되는 전이 병소이나 여러 제한점으로 인해 객관적인 비교 분석적 보고가 거의 없다고 할 수 있습니다. 가장 큰 제한점은 일단 병소의 크기를 측정할 수 있는 기준이 없다는 것입니다. 갑상선 분화암은 낭성변화를 종종 동반하며 유두상 혹은 여포성 성장을 흔히 보이므로 최대 직경이 2mm 미만임을 증명하기 위한 기술적인 측면의 기준이 필요합니다. 또한 매우 작은 미세 병소를 모두 발견하기 위한 면역조직학적 검사의 시행 여부와, 외측 경부림프절 절제 시 1~1.5%의 빈도로 발견되는 갑상선조직의 양성봉입(benign inclusion)과의 감별기준 등 미세전이의 발견을 위한 일관화된 프로토콜이 필요합니다. 최근 보고에 따르면 미세전이를 보이는 환자군에서 2mm 이상의 전이 병소를 가진 환자군과 비교하였을 때 유의하게 낮은 국소재발률을 보였다는 결과가 있으나(5% vs 32%) 미세전이를 보이는 환자군이 추가적인 방사성요오드 치료를 받을 필요가 없는지에 대해서는 결론을 내리지 못하고 있으며, 그 이유는 이 연구에서 미세전이를 보이는 환자군과 나머지 전이 환자군에서 모두 수술 후 방사성요오드 치료를 시행하였기 때문입니다. 이 논점에 대한 전향적인 연구의 부재에도 불구하고, 최근 문헌들은 미세전이가 있는 증례들은 크기가 2mm 이상인 증례들에 비해 아마도 추가적인 수술적 치료는 필요하지 않으며, 오랜 추적 기간 후에도 임상적으로 문제가 되는 경우는 매우 드물다고 기술하고 있습니다.

  미세전이를 가진 환자군에서 과연 추가적인 방사성요오드 치료를 받을 필요가 없는지, 미세전이가 시간이 흐르면 2mm 이상으로 자라나게 되는지, 갑상선유두암의 매우 높은 림프절전이 빈도에 비해 국소 재발의 빈도가 60% 미만으로 보고되는 이유를 미세전이 현상이 설명해 줄 수 있는지 여부 등은 향후 연구결과의 축적이 필요한 부분이라고 할 수 있습니다.

 

(2) 림프절전이 병소의 크기(Large node metastasis)

 

 림프절전이 병소의 크기가 환자의 무병생존율 및 요인 특이적 생존율에 영향을 미친다는 결과는 주로 최근 일본 연구팀이 보고한 바 있으며, 이 결과에 따라 일본 Kuma병원의 갑상선암 위험등급 권고안은 림프절전이의 유무보다는 림프절전이의 크기(3cm 기준)에 따라 고위험군과 저위험군으로 나누고 있습니다. Ito 등에 의하면 크기가 3cm를 초과하는 전이성 병소가 있는 환자군은 전체 환자군의 약 3%였으며 이들은 통계적으로 유의하게 높은 국소재발률과 낮은 생존율을 보였고, Sugitani 등도 전체 환자군의 약 10%에서 3cm 이상의 큰 전이성 병소를 발견하였고 역시 유의하게 낮은 생존율을 보고하였습니다. 이 외에 1cm 이상의 전이 병소가 유의하게 낮은 전체 생존율을 보인다는 보고가 있었습니다.

 이러한 크기 인자는 앞서 기술한 미세전이와 마찬가지로 크기 측정의 객관적인 기준점의 확립이 가장 어려운 부분입니다. 일본 연구팀들의 보고들은 대부분 수술 전 초음파로 측정한 병소의 크기를 기준으로 하였으며 낭성 병소나 고형성 성장을 보이는 병소를 통합하여 분석하였습니다. 따라서 수술 시야에서의 전이 병소의 육안적 크기와 이후의 병리적 측정 수치는 미세하나 차이가 발생하며, 낭성 병변이나 고형성 병변은 병리적으로 종양세포의 밀도에 큰 차이를 보이므로 나누어 분석할 필요가 있습니다.

 

(3) 림프절전이 병소의 림프절 주변조직 침습(extranodal extension)

 

 갑상선 분화암의 림프절전이 병소는 때때로 림프절의 피막을 넘어 주변 연부조직으로 침습합니다. 실제 전이병소의 육안적 현미경적인 림프절 주변 연부 조직으로의 침습여부는 두경부암의 수술 후 방사선 치료 여부를 결정하는 주요 인자 중의 하나이고 국소재발률의 예측인자이기도 합니다.

 림프절전이 병소의 림프절 주변조직 침습은 크게 세 가지 경우로 나누어집니다.

 첫 번째는 현미경 수준에서 확인 가능한 미세한 크기의 림프절 주변조직 침습, 두 번째는 육안으로 확인 가능한 비교적 크기가 큰 림프절 주변조직 침습, 그리고 세 번째는 연부조직 병변으로서 전이 병소가 림프절을 완전히 대치하여 림프절 구조가 남아있지 않거나 실제로 림프절과는 관계 없는 연부조직으로의 전이성 병변인 경우입니다. 이 중 세 번째를 제외한 첫 번째와 두 번째의 경우, 특히 두 번째에 해당하는 육안적으로 확인 가능한 림프절 주변조직 침습의 경우 통계적으로 유의한 높은 국소재발률과 낮은 생존율을 보이는 것으로 보고된 바 있습니다.

 최근 일본연구팀은 수술 시야에서 림프절전이 병소의 주변조직 침습 여부가 확인 가능하였던 증례를 분석하였습니다. 단, 이 연구들에서의 림프절 주위조직 침습의 기준은 매우 엄격하여서, 주변조직 침습의 결과로 주변 구조물과 유착되어 발리가 가능한 경우를 Ex1, 박리가 불가능하여 림프절과 함께 절제해야 했던 경우를 Ex2로 분류하고, 이 중 Ex2로 제한했을 경우 높은 국소재발률과 낮은 생존율을 보이는 결과를 반복적으로 얻을 수 있었습니다. 수술적으로 박리가 가능 혹은 불가능한 경우로 한정할 경우, 육안적인 림프절 주변조직 침습이라는 인자에 수술적 절제 가능성이라는 부가적인 임상적 의미가 더해진 것으로 해석할 수 있으며, 이와 같은 증례라도 기관에 따라 다른 결과를 얻을 수 있는 다소 주관적인 측면이 있을 수 있습니다.

 

  또 다른 보고에서는 육안적인 림프절 주변조직 침습뿐 아니라 현미경적인 림프절 주변조직 침습의 경우에도 전체 생존율이 낮았으며, 이러한 림프절의 개수가 3개 이상일 때 수술 후에도 환부의 요오드 섭취가 지속적으로 관찰되는 persistent disease 현상이 유의하게 증가한다는 결과를 얻었습니다.

(4) 전이 림프절의 수(number of metastatic node)

 

 위암, 대장암 등 다른 고형암의 경우 전이된 림프절의 개수에 따라 림프절 병기가 결정되나, 갑상선 분화암은 전이된 림프절의 개수가 병기에 도입되지 않고 있습니다. 최근 보고에 의하면 분화갑상선암에서 3개 이상 혹은 5개 이상 다발성으로 림프절 전이를 보이는 경우 유의하게 낮은 무병생존율을 보였습니다. 또한 Levoullex 등은 전이 림프절의 개수가 5개 이하, 6-10개, 10개 초과의 삼등급 체계가 persistent disease를 예측하는데 통계적으로 유의하며 특히 전이 개수가 10개 초과 시 높은 재발률과 연관되어 있음을 보고하였습니다. 즉, 기존이 연구 결과에서는 다발성 림프절 전이가 있는 경우 높은 국소 재발과 연관되어 있음을 시사하나, 기준점이 되는 전이 림프절의 개수 및 개수에 따른 등급 체계는 향후 정립이 필요합니다.

 

(5) 림프절전이의 해부학적 위치

 

현재 N병기는 전이된 림프절의 해부학적 위치에 따라 N1a와 N1b로 나누고 있으며, 최근 11,000예 이상을 분석한 미국 갑상선암 등록 데이터 연구결과는 이를 지지하고 있습니다.

 즉, 중심부 림프절로의 전이에 비해 외측 림프절로의 전이를 보이는 경우가 유의하게 낮은 질병 특이 생존율을 보인다는 결과는 여전히 유효하다는 것입니다. 이에 비해 임상적 기준점을 중시하는 일본 연구자들의 견해는, 위에서 기술한 바 있는 3cm 이상의 림프절 전이 병소 크기와 육안적으로 확인되는 림프절 외 주변조직으로의 전이병소 침습 등 위험인자들의 예후예측 능력이 N1a와 N1b의 해부학적 위치에서 기인하는 예후예측 능력을 상회한다는 것입니다.

 

 

 결론적으로 현 TNM 병기 및 그 림프절 병기는 조직병리학적 관찰을 근거로 정립되었으나 현재 제시되고 있는 N병기의 세분화를 위한 인자들은 임상적 지표들이 많이 포함되어 있어 다소 혼란스럽습니다. 그럼에도 불구하고, 최근 미국 갑상선학회에서는 미세전이 등의 이유로 N1의 고위험 환자군으로 분류되나 실제 저위험군일 가능성이 높은 환자군의 경우, 재발률 및 무병생존율의 위험도가 과대평가되고 있다는 점을 상기시키면서 향후 개정될 N병기에 임상적 지표들이 다소 포함될 가능성이 있다고 기술하고 있습니다. 여기에 포함되는 지표들로는 임상적으로 분명한 전이소견, 전이 림프절 5개 이상의 다발성 전이, 3cm 이상 크기가 큰 림프절 병소를 들 수 있습니다. 기존의 N1a, N1b의 분류를 유지하면서 추가될 것인지, 기존의 분류와 관계없는 새로운 병기가 될 것인지는 정립되지 않았습니다. 그러나 상기 기술한 네 가지 지표, 즉 미세전이, 크기가 큰 림프절 전이(>3cm), 림프절 주변조직 침습(육안적 혹은 현미경적), 림프절 전이의 개수 등은 향후 N 병기에 바로 반영되지 못하더라도 통계적으로 유의한 예후인자로서 검증된 바 있으므로 임상적 적용에 주의를 요한다고 할 것이다.

 

출처 : 대한갑상선학회지 2012 :5 ;2 :109-113

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박원종 원장 칼럼

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